CDK4/6抑制剂的联合治疗模式

 细胞周期素依赖激酶（CDKs）抑制剂联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的治疗。除了内分泌治疗，CDK4/6抑制剂还可以联合表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、化学治疗、免疫治疗、分子靶向治疗和其他治疗。联合治疗模式克服了CDK4/6抑制剂的耐药并提高了临床疗效，开启了肿瘤精准治疗的一扇新窗口。     

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌

内分泌治疗因疗效显著并具有安全性,是激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌患者的主要治疗方法。近年来内分泌领域发展迅速,如何延迟或逆转内分泌耐药及内分泌治疗新药物成为临床研究关注的焦点。研究发现,内分泌治疗耐药可能与CDK-RB-E2F通路有关,针对该通路的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂可显著延缓HR+晚期乳腺癌患者内分泌耐药。CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合使用,可提高HR+晚期乳腺癌患者的治疗客观缓解率,并可显著改善无进展生存期(PFS)。现就CDK4/6抑制剂的作用机制、药物有效性和安全性及相关临床试验做一综述。     

激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段。内分泌耐药是这部分患者肿瘤复发或进展的主要原因。近期研究发现一系列导致激素受体阳性乳腺癌不依赖雌激素的抵抗机制,开发出相应的靶向治疗药物,其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、mTOR抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂,以及免疫检查点抑制剂等。这些药物被用于阻断耐药通路并提高内分泌治疗疗效,其中已经被批准上市的靶向药物有依维莫司和palbociclib。本文将对内分泌联合靶向治疗的药物研究进展进行综述。      

mTOR 抑制剂在乳腺癌内分泌及 HER-2靶向治疗耐药中的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）位于磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（Akt）细胞信号通路的下游,已有研究表明该通路的异常激活与乳腺癌的内分泌及抗人表皮生长因子受体-2（HER-2）的靶向治疗耐药相关。在既往传统药物的基础上通过联合 mTOR 抑制剂阻断该条通路的异常活化,在防止肿瘤细胞的耐药性发展及恢复初始敏感性方面均体现出了良好的应用前景,mTOR 抑制剂将有望成为乳腺癌治疗的新希望。     

CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌治疗中的研究进展

内分泌治疗因其兼具良好的疗效及安全性,是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的重要治疗手段。近年来内分泌领域进展迅速,很多新型药物相继出现,其中包括多种可以逆转或延迟内分泌耐药的周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可为激素受体阳性进展期乳腺癌患者带来生存获益、延迟至化疗时间,正逐渐改变国内外激素受体阳性进展期乳腺癌的治疗模式。本文将就CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌中的治疗进展进行综述。     

CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展

对于HR+/HER-2-乳腺癌患者来说,内分泌治疗扮演着非常重要的角色。长久以来,医学工作者对于此类患者的内分泌耐药机制以及相关治疗方法的讨论也层出不穷。近年来,CDK4/6抑制剂为HR+患者的带来了福音,CDK4/6抑制剂单药治疗与联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的治疗。除了内分泌治疗之外,CDK4/6抑制剂还可以与抗HER-2药物、PD-L1、PD-L1抑制剂或其他靶向药物联合,联合治疗在一定程度上克服了CDK4/6抑制剂的耐药情况,并提高了治疗疗效,为乳腺癌患者的精准治疗带来了福音。     

mTOR抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中的研究进展

靶向激素受体（hormone receptor,HR）和人类表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）对激素受体阳性乳腺癌的治疗至关重要,然而原发或继发内分泌治疗耐药及后续的疾病进展仍不可避免。人哺乳动物雷帕霉素位点（mammalian target of rapamycin,mTOR）是细胞生长和分化的关键调节因子,参与细胞不可控性生长。目前许多研究表明mTOR通路的激活可能与乳腺癌内分泌治疗耐药相关,阻断此通路有助于消除耐药,维持药物的敏感性。许多靶向mTOR通路的药物均表现出强大的抗肿瘤效应,在乳腺癌治疗中具有良好前景,且已有许多临床试验结果表明mTOR抑制剂联合内分泌治疗可显著提高患者的生存率。本文对mTOR信号通路及其抑制剂在内分泌治疗耐药的乳腺癌中的新进展进行综述。      

乳腺癌的辅助内分泌治疗

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段.他莫昔芬、阿那曲唑和卵巢功能抑制剂是乳腺癌内分泌治疗中的最常用药物,针对患者疾病分期和绝经状态的小同,内分泌治疗药物的选择不同.内分泌治疗被证实有很好的疗效的同时,也被证实会产生耐药,mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和纤维母细胞生长因子受体抑制剂将为内分泌治疗耐药患者带来新的希望.     

乳腺癌内分泌治疗的耐药与对策

乳腺癌对内分泌治疗耐药是影响乳腺癌治疗效果和预后的重要因素。近几年对乳腺癌内分泌治疗耐药机制研究有较大进展,并研究出了一系列新的抗雌激素药物和新的芳香化酶抑制剂,特别是非选择性雌激素受体抑制剂法洛德西（ｆａｓｌｏｄｅｘ）以及新的芳香化酶抑制剂瑞宁得（ａｒｉｍｉｄｅｘ,ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、来曲唑（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ,ｆｅｍａｒａ）和福美司坦（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）等对三苯氧胺或氨鲁米特耐药乳腺     

瑞博西林联合氟维司群用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究——MONALEESA3研究解读

【简评】 MONALEESA-3研究证实选择细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂瑞博西林（ribociclib）联合氟维司群内分泌治疗，可给患者带来优异的临床疗效，因此这项治疗方案将积极推动强强联合内分泌治疗时代的到来，但是其有效性在亚裔人群中，仍需开展更多的临床研究来证实。基于此项研究笔者有以下体会： ① 氟维司群是目前内分泌联合治疗的首选：MONALEESA-3研究的亚组分析显示，氟维司群单药治疗组达到了18.3个月的无进展生存期（progression-free survival，PFS），这一结果印证了此前的FIRST和FALCON等研究，提示氟维司群是晚期乳腺癌内分泌治疗的最强单药。CDK4/6抑制剂最初与AI联合治疗，后来因为氟维司群在晚期乳腺癌的一线治疗中的良好疗效，研究者开始关注CDK4/6抑制剂联合氟维司群的治疗，既往POLAMA-3和MONARCH-2两项Ⅲ期研究分别比较了palbociclib和abemaciclib联合氟维司群二线治疗的效果，证实CDK4/6抑制剂联合氟维司群均能显著延长PFS，整体疗效出色。此项MONALEESA-3研究结果也证明ribociclib联合氟维司群可成为对激素受体（hormone receptor，HR）（+）/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）晚期乳腺癌一线治疗的首选。因此更多CDK4/6抑制剂将选择氟维司群作为目前联合内分泌治疗的药物。 ② 靶向联合内分泌治疗成为晚期乳腺癌治疗的新模式：MONALEESA-3等系列研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合氟维司群将成为绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一线/二线治疗的新选择，虽然联合治疗方案的不良反应发生率较单药治疗组高，但安全性仍在可控范围内。目前随着靶向治疗的兴起，如磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等联合内分泌治疗，都将是临床研究积极探索的方向。因此选择疗效最好的内分泌药物联合靶向治疗，进行强强联合，才可能得到最佳的临床疗效。     

乳腺癌新辅助内分泌治疗与靶向治疗联合应用研究进展北大核心

新辅助内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者的一种潜在的治疗选择,但由于缺乏与新辅助化疗疗效的对比和治疗持续时间的可靠数据,且病理完全缓解率(pathological complete response,pCR)低,目前仅在年老体弱的患者中使用。然而,靶向药物如细胞周期蛋白依赖激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂等结合内分泌治疗,已经在晚期乳腺癌的治疗中取得了成功,为患者带来了显著的获益。在早期乳腺癌的新辅助治疗中,内分泌治疗联合靶向治疗仍处于研究阶段,最近的数据展现出了有希望的应用前景。本文旨在评估新辅助内分泌治疗联合靶向治疗在ER阳性乳腺癌治疗中的现状,希望为后续的临床研究及应用提供参考。     

乳腺癌内分泌耐药机制及治疗对策的研究进展

内分泌治疗在激素受体阳性乳腺癌患者的治疗中占重要地位,但耐药的产生为内分泌治疗增加了难度。近年来,内分泌耐药发生的机制是研究的热点问题,已有研究证实内分泌耐药的发生与生长因子受体、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、细胞周期蛋白依赖性激酶及组蛋白去乙酰化酶有关。目前,针对耐药相关信号通路中的各个分子靶点已经研发了众多的靶向药物。本文将针对内分泌耐药的不同机制以及逆转耐药的治疗进行综述。     

两种新辅助治疗方案治疗HR阳性、HER-2阳性乳腺癌的疗效及安全性比较

目的:比较激素受体（hormone receptor,HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阳性乳腺癌两种新辅助治疗方案的疗效及安全性。方法:采用随机对照方法,纳入我院自2019年04月至2020年06月患者年龄为60岁以上或者60岁以下已绝经,并且病理学确诊的HER-2阳性（3+或者Fish基因扩增）、HR阳性的Ⅱ-Ⅲ 期可手术（肿瘤大小>2 cm）的乳腺癌患者。我们按1∶1比例随机分配受试者接受两种不同的新辅助治疗方案,分组如下:化疗组患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂,内分泌组患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+氟维司群+哌柏西利,并在新辅助治疗完成后4周内进行乳腺癌手术,此后我们采用系统随机方法将两组研究对象按照T分期、淋巴结数目、年龄进行分层,进而比较两组治疗人群术后的病理性完全缓解率（ypT0 /is,ypN0）。结果:13例化疗组患者（13/31,41.9％）和11例内分泌组患者（11/30,36.7％）可达到病理完全缓解（P＞0.05）,其临床完全缓解率分别为54.8％和50.0％,总体临床客观缓解率可达到93.5％和96.7％。值得注意的是,内分泌组的患者无4级不良反应,部分患者有腹泻或中性粒细胞减少等3级不良反应;化疗组约32.3%的病例发生以白细胞减少或中性粒细胞减少为主的4级不良反应,并且恶心、呕吐、疲乏、脱发等其余不良反应发生率明显增高。Cox 回归模型提示:淋巴结转移和肿瘤大小是影响乳腺癌患者生存的不利因素。结论:乳腺癌靶向联合化疗与联合内分泌治疗的应用价值相似,但联合内分泌治疗在不良反应方面明显较轻,患者生活质量更高,因此该方案有望成为治疗HR阳性、HER-2阳性乳腺癌的新趋势,可在临床上广泛推广。     

肿瘤联合治疗的时代

多种治疗方法的联合能够提高肿瘤的治疗效果,这是一个肿瘤联合治疗的时代。联合治疗策略包括免疫治疗为基础的联合治疗、微生物治疗实现肿瘤个体化治疗、细胞周期联合治疗、不同靶向药物的联合和化疗联合治疗。多种系统治疗方法的联合也是肿瘤治疗的未来方向。     

HER2蛋白活化在HR阳性乳腺癌内分泌耐药中作用的研究进展

激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的70%,其重要治疗方式为抑制HR通路的内分泌治疗,此型乳腺癌预后虽然相对较好,但仍有30%~40%患者出现内分泌耐药,目前尚未解决。通路间的交联作用在内分泌耐药中发挥重要作用,受体磷酸化是各通路发挥作用的前提,越来越多研究表明人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的活化与激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药相关,故充分了解HER2蛋白活化与内分泌耐药间的关系,对延缓内分泌耐药具有重要意义。因此本文将顺序阐述HER2蛋白的表达、生物学特性、检测、活化以及HER2蛋白活化在乳腺癌内分泌耐药中的作用,为HR阳性乳腺癌的治疗提供思路。     

HR+/HER-2+晚期乳腺癌一线维持治疗的疗效分析

目的探讨激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阳性(HER-2+)的晚期乳腺癌患者经一线治疗达到疾病控制后,维持治疗与否对总生存期(OS)的影响。方法收集1999年1月1日至2018年3月1日HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者的临床病理资料。根据一线治疗结束后是否维持治疗分为无维持治疗组与维持治疗组。生存分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析用Cox比例风险模型。结果共纳入HR+/HER-2+乳腺癌患者84例,维持治疗组65例(77.4%),无维持治疗组19例(22.6%),两组中位OS分别为53.8个月和28.6个月,差异有统计学意义(P=0.015)。Cox多因素分析显示,一线维持治疗是影响HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者OS的独立因素(HR=0.456,95%CI:0.238~0.873,P=0.018)。维持治疗组中,接受单纯靶向治疗、单纯内分泌治疗、单纯化疗、靶向联合化疗与靶向联合内分泌治疗的患者分别为15例、10例、6例、13例和21例,中位OS分别为37.0个月、未达到、45.9个月、53.8个月和90.3个月。5个维持治疗亚组中位OS的差异有统计学意义(P=0.026)。与无维持治疗组比较,靶向联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗可显著延长HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者的中位OS(P=0.005,P=0.023)。结论HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者经一线治疗达到疾病控制后,接受维持治疗可延长生存。     

激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗选择

激素受体阳性乳腺癌占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗是这个亚型乳腺癌的主要治疗手段,最常见药物有他莫昔芬和芳香酶抑制剂如阿拉曲唑、来曲唑和依西美坦。全文重点总结新型内分泌治疗药物,如雌激素受体降解剂(Fulvestrant),以及新的靶向药物如mTOR抑制剂(Everolimus)、CDK4/6抑制剂(Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib)和PI3K抑制剂(Alpelisib、Buparlisib和Pictilisib)等。新的靶向药物联合内分泌治疗已经改变了临床实践,延长激素受体阳性晚期乳腺癌患者的生存期。     

The next era of treatment for hormone receptor-positive,HER2-negative advanced breast cancer: Triplet combination-based endocrine therapies

Until recently, the standard of care for hormone receptor-positive (HR+) breast cancer was single-agent endocrine therapy, which aims to prevent estrogen receptor signaling. This therapeutic strategy has extended survival without the toxicity associated with chemotherapy, but primary endocrine therapy resistance is common, and secondary resistance develops over time. Adjunct downstream inhibition of the cyclin-dependent kinase (CDK)4/6 pathway, intended to delay and prevent endocrine therapy resistance, has further extended progression-free survival in patients receiving endocrine therapy; however, resistance still eventually develops in these patients. Addition of phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) or mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors to combined CDK4/6 and endocrine inhibitor regimens may help prolong CDK4/6 inhibitor sensitivity. Early trials combining CDK4/6 inhibitors, PI3K or mTOR inhibitors, and endocrine therapy have shown encouraging signs of clinical activity. However, further research is needed to help understand the extent of treatment benefit from triplet therapy and where this strategy will fit in the treatment sequence for patients with HR+ breast cancer.