气道粘液高分泌和药物治疗研究进展

呼吸道粘液分泌是气道第一道防御屏障的重要组成部分,此外,还在维持气道湿化、协助上皮细胞功能等方面起着重要作用。但是如果粘液分泌异常,长期和过度粘液分泌(又称为慢性粘液高分泌)积聚,即可阻塞呼吸道管腔、并导致严重的气流受限。这种状况常发生在许多严重的呼吸道疾病中,包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。目前研究表明,慢性粘液分泌已成为COPD和哮喘发病率和死亡率升高的独立危险因素。存在粘液高分泌状态的COPD患者更容易罹患肺部感染,两者之间的因果联系已被证实[1-3]。因此治疗粘液高分泌应该会获得一定的临床效益,现有和研…     

气道粘液高分泌调节药物的研究进展

粘液高分泌在支气管哮喘、COPD等气道高分泌疾病的病理生理过程中具有重要影响。它可加重肺功能损害程度,增加疾病的病残率和病死率。一些药物虽能够影响粘液高分泌反应,但临床应用有限。本文主要阐述近年来非甾体抗高分泌药物的进展,以及对这些药物的新认识。     

COPD气道阻塞与黏液高分泌及其中医治疗临床研究现状

慢性阻塞性肺疾病(COPD)气道阻塞的主要因素有平滑肌收缩,气道壁增厚,肺弹性回缩,粘液高分泌,粘膜水肿等.粘液高分泌是目前研究的热点,认为气道黏液高分泌(airway mucous hypersecretion)已成为影响COPD 病情和预后的独立危险因素,尤在COPD的后期,而且气道粘液高分泌同时伴随其他临床症状,尤其在外周气道存在咳嗽感应器和易形成粘液栓,其临床生物学特性方面的研究的可重复性很差,所以在临床治疗方面得到统一的认识也很困难.本文将对其临床研究和中医治疗现状作一简述.     

气道粘液高分泌调节药物的研究进展

粘液高分泌在支气管哮喘，COPD等气道高分泌疾病的病理生理过程中具有重要影响。它可加重肺功能损害程度，增加疾病的病残率和病死率。一些药物虽能够影响粘液高分泌反应，但临床应用有限。本文主要阐述近年来非甾体抗高分泌药物的进展，以及对这些药物的新认识。     

大环内酯类抗生素对慢性气道炎症黏液高分泌的干预机制

目的:探讨大环内酯类抗生素对慢性气道炎症黏液高分泌的干预机制.方法:利用大鼠慢性支气管炎模型,对其进行3种大环内酯类抗生素的持续给药干预,采用底物检测法、 ELISA法和原位杂交技术分别检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性、气道黏蛋白5AC(MUC5AC)含量和 MUC5AC mRNA的表达.结果:红霉素、克拉霉素、阿奇霉素干预后各指标与对照组比较,均具有显著性差异(P<0.01),但阿奇霉素的作用又弱于红霉素和克拉霉素(P<0.05).结论:大环内酯类抗生素的黏液抑制性调理作用可能是由于其内在化于中性粒细胞抑制 NE释放而间接实现的.     

慢性阻塞性肺疾病的黏液高分泌机制及治疗

气道黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病的重要病理生理和临床表现之一。文献报道,存在慢性气道黏液高分泌的慢阻肺患者急性加重更频繁,肺功能下降更严重,住院和病死率也更高。因此,了解慢性阻塞性肺疾病黏液高分泌的发病机制,寻求有效的治疗方法显得尤为关键。本文重点讨论了气道黏液的结构和意义,并重点讲述了慢性阻塞性肺疾病黏液高分泌的机制。此外,本文还总结了慢性气道黏液高分泌的药物和非药物治疗,药物治疗包括传统药物治疗、针对发病机制的一些新的靶向药物治疗及中医药治疗,非药物治疗包括戒烟、物理治疗及支气管镜治疗,希望能为慢阻肺疾病的黏液高分泌的治疗提供新思路与方向。     

大环内酯抗生素抑制气道粘液高分泌的分子机制

为了解大环内酯抗生素抑制慢性炎症气道粘液高分泌的分子机制。利用大鼠慢性支气管炎模型 ,对其进行主要抗生素品种的持续药物干预后 ,采用免疫荧光和免疫酶联方法分别检测支气管肺泡灌洗液中性粒细胞 (PMN)炎性反应强度 (PMN比例×膜结合弹力酶水平 )和粘蛋白 (MUC)含量。采用原位杂交方法检测肺组织MUC5AC转录水平的表达。红霉素、克拉霉素均可明显抑制PMN炎性反应强度 ,同时也减少灌洗液MUC含量 ,杯状细胞独立标记物MUC5AC的转录水平出现显著下降。阿莫西林和环丙沙星未见上述作用。大环内酯抗生素可以从转录水平抑制MUC的产生 ,其作用机制可能与其抗炎效应有关     

哮喘小鼠气道上皮杯状细胞增生模型

目的建立一种新的小鼠气道上皮杯状细胞增生和粘液高分泌模型。方法用卵白蛋白加氢氧化铝凝胶皮下注射致敏小鼠,d 10腹腔注射重复致敏1次,然后从第1次致敏后d 15~21每天用卵白蛋白雾化吸入攻击1次。检测AB-PAS染色的支气管上皮杯状细胞数目,HE染色的肺组织嗜酸性粒细胞浸润和支气管灌洗液中的炎症细胞数目,并用已知有效药物和未知受试药物验证此模型。结果卵白蛋白致敏和攻击的小鼠呈现明显的支气管上皮杯状细胞增生,管腔内黏液增多,肺组织嗜酸性粒细胞浸润和支气管灌洗液中的炎症细胞数目增加,这些病理改变可被地塞米松和小鼠IL-12质粒抑制。结论这一模型有助于筛选抗黏膜高分泌的新药和研究气道黏膜高分泌的病理机制。     

普鲁司特对气道炎症大鼠气道黏液分泌的抑制效应

目的探讨普鲁司特对炎症气道黏液分泌的抑制效应。方法选择24只wistar大鼠,分为对照组A组（不做任何干预）、气道炎症B组（于气管内注入0．1％脂多糖0．2mL,饲养3周）、普鲁司特C组（注入脂多糖第8天起,用普鲁司特2mg／（kg·d）灌胃,连续2周）、生理盐水D组（用生理盐水0．4mL灌胃,余同C组）四组,用ELISA和免疫组化的方法检测分泌细胞阳性染色的平均吸光度及黏蛋白的面积％,用HE染色切片测定腺体及气管璧的厚度。结果B组大鼠支气管壁增厚,分泌细胞增生,黏液腺肥大,杯状细胞增多。C组上皮损害减轻,A、D组无明显变化。结论普鲁司特可抑制黏蛋白合成,降低分泌细胞内黏蛋白的表达水平,减少黏液的分泌。     

罗红霉素治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者气道炎症疗效观察

摘 要 目的：观察罗红霉素对慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者气道炎症的疗效,为COPD稳定期治疗提供依据。方法: COPD稳定期门诊患者46例分为观察组和对照组。对照组给予常规治疗,观察组在对照组基础上加用罗红霉素软胶囊150 mg·d¹,均治疗10个月。比较两组患者痰液和血清中γ-IFN、IL-8和TNF-α等细胞因子水平,以及痰液中白细胞、中性粒细胞计数的变化,观察两组药品不良反应发生情况。 结果: 用药5个月时,观察组患者血清和痰液中的γ-IFN、IL-8和TNF-α等细胞因子水平均较用药前明显下降（P<0.05）,痰中白细胞、中性粒细胞计数较用药前明显下降（P<0.05）,且上述指标均明显低于对照组（P<0.05）;用药10个月时,观察组患者上述指标较用药5个月时又有明显下降（P<0.05）,且均显著低于对照组（P<0.05）。观察组仅发生1例药品不良反应,患者退出研究。结论:长期服用小剂量罗红霉素可以降低COPD稳定期患者痰液和血清中的细胞因子,以及痰液中炎症细胞计数,对气道炎症有一定的抑制作用。     

地塞米松在中性粒细胞弹力酶致气道黏液高分泌中的作用机制

目的探讨糖皮质激素在中性粒细胞弹力酶(NE)引起气道黏液高分泌中的作用机制。方法用NE刺激A549细胞,给予地塞米松处理后,以分裂原激活的蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)特异性抑制剂Ro-31-8220、糖皮质激素受体(GR)拮抗剂RU-486为干预因素。采用RT-PCR法检测黏蛋白5AC(MUC5AC)mRNA和MKP-1 mRNA的表达,ELISA法检测细胞中MUC5AC蛋白含量,Western blotting法检测磷酸化细胞外调节激酶(ERK)水平和MKP-1蛋白的表达。结果 NE刺激后引起MUC5AC基因转录和蛋白表达水平明显高于未给予NE刺激的对照组,同时伴随P-ERK水平的增高;给予地塞米松处理后,上述指标的水平明显降低,同时MKP-1的蛋白及mRNA水平增高;而给予Ro-31-8220或RU-486干预后,ERK及MUC5AC蛋白、MUC5AC mRNA水平则增高,而MKP-1的蛋白及其mRNA水平降低。结论NE可通过ERK信号通路引起气道黏液的高分泌,而地塞米松可阻断这一过程,这是通过上调MKP-1的水平使ERK去磷酸化失活而实现的,且MKP-1的上调呈GR依赖性。     

基于IL-13/STAT6信号通路研究祛风宣痹方对哮喘气道黏液高分泌的影响

目的：探讨祛风宣痹方对哮喘小鼠气道黏液分泌及IL-13/STAT6信号通路的影响。方法：采用卵清蛋白（OVA）致敏建立小鼠哮喘模型。将24只Balb/c雌性小鼠随机分为对照组、哮喘组、祛风宣痹方组,祛风宣痹方组给予祛风宣痹方治疗,对照组和哮喘组给予等量生理盐水灌胃。采用肺组织HE染色、PAS染色观察肺组织病理形态变化以及气道黏液分泌,免疫组化实验观察黏蛋白MUC5AC、p-STAT6蛋白表达情况,ELISA实验检测小鼠血清中IL-13的含量。IL-13处理A549细胞模拟黏蛋白分泌病理模型（IL-13组）,再加入祛风宣痹方进行干预（IL-13+祛风宣痹方组）;采用免疫荧光技术检测A549细胞中MUC5AC和p-STAT6的表达情况。结果：体内实验发现,与哮喘组相比,祛风宣痹方组小鼠肺组织中炎症细胞浸润及黏液高分泌情况均有明显改善,气道表面细胞MUC5AC、p-STAT6蛋白表达有所降低（P < 0.05）;小鼠血清中IL-13含量也明显减少（P < 0.01）。体外实验发现,与对照组相比,IL-13组A549细胞中MUC5AC及p-STAT6蛋白表达明显升高（P < 0.01）,而IL-13+祛风宣痹方组细胞中MUC5AC及p-STAT6蛋白表达相对于IL-13组呈现明显下降趋势（P < 0.05）。结论：祛风宣痹方可减轻哮喘气道黏液高分泌,其作用机制可能与抑制IL-13/STAT6信号通路相关。     

尼可地尔对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道炎症的影响

目的观察钾通道开放剂尼可地尔对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平和气道炎症细胞表面黏附分子CD11b表达的影响。方法18只Wistar大鼠分为3组:对照组、模型组和治疗组,每组6只。以气道内滴注脂多糖(LPS)和熏烟法建立COPD模型,治疗组从第2天起每天熏烟前以尼可地尔3 mg.kg-1灌胃,对照组同时予0.9%氯化钠溶液。4周后收集支气管肺泡灌洗液(BALF),对炎症细胞行总数和分类记数,对大鼠肺脏行病理学检查,并采用免疫组化法检测炎症细胞表面CD11b的表达,以酶联免疫吸附法(ELISA)检测BALF中IL-6、TNF-α的表达水平。结果模型组BALF中IL-6、TNF-α及CD11b的表达明显高于对照组(P<0.05),而治疗组的表达较模型组明显降低(P<0.05)。结论IL-6、TNF-α和CD11b在COPD大鼠气道的表达明显增多,尼可地尔能抑制COPD模型大鼠气道炎症细胞表面CD11b的表达和BALF中IL-6、TNF-α的表达,从而对COPD的气道炎症起到一定的防治作用。     

Association of Vitamin D Binding Protein Variants with Chronic Mucus Hypersecretion in Iceland

Background: Previous studies of vitamin D binding protein (VDBP, also known as group-specific component, Gc, encoded by the GC gene) have implicated two gene variants, GC*2 and GC*1F, as possible contributors with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) protection and susceptibility, respectively. The objective of this study was to examine the association of VDBP to different subtypes of COPD. Study design: The association of the various GC genotypes to the COPD phenotype was examined in Icelandic COPD patients who were followed by pulmonary physicians at the University Hospital of Iceland. Methods: All patients were genotyped for the known alleles of the GC gene. The single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified by a restriction fragment length polymorphism procedure. Study power was estimated based on allele frequencies of the variants, and risk ratios were calculated from the prevalence of genotypes in the affected group divided by its prevalence in the control population. Statistical analyses were performed using the 2-tailed Fisher’s Exact Test and χ² test, where appropriate. Patient group: One hundred and two COPD patients and 183 controls, together with 46 asthma patients and 48 patients with chronic mucous hypersecretion (CMH) were examined. Main outcome measure and results: The results demonstrate similar allele and genotype frequencies of GC in COPD patients overall and healthy controls. However, there was a higher prevalence of genotypes carrying a GC*1F allele and lower prevalence of genotypes with a GC*2 allele in the CMH patients than in controls. This difference was most notable in the homozygous form: 8.3% vs 1.1% for the GC*1F/*1F, and 0.0% vs 7.6% for the GC*2/*2 genotypes, respectively. When controlled for smoking, only the non-smoking CMH patients demonstrated a significantly altered frequency of the GC*1F/*1F genotype (p = 0.0001). The prevalence of the GC*2/*2 genotype was also significantly lower in patients with bronchial hypersecretion with airflow obstruction compared with the control group (2.9% vs 7.6%). Taken together, these results demonstrate that the GC*1F and GC*2 alleles are associated with sputum hypersecretion in individuals who are at increased risk of developing COPD.     

清肺保元胶囊对COPD模型大鼠气道炎症的抑制作用及对NLRP3信号通路的影响

目的:探讨清肺保元胶囊对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠气道炎症的抑制作用,以及对NOD样受体蛋白3(NLRP3)信号通路的影响.方法:将60只SD雄性大鼠随机分为空白对照组、模型组、地塞米松组(阳性对照,0.2 mg/kg)和清肺保元胶囊高、中、低剂量组(1232.0、616.0、308.0 mg/kg),每组1...     

脂多糖诱导大鼠急性气道炎症的实验研究

目的细菌感染,尤其是革兰氏阴性菌感染是引起多种气道急性炎症损伤的主要因素,但其在气道急性炎症中的损伤进程仍缺乏相关研究。方法本实验利用革兰阴性杆菌类致病的抗原物质脂多糖（LPS）,经大鼠气管内滴注模拟气道急性炎症损伤,分析测试LPS滴注后2、4、6d主要炎症指标的变化（包括形态学分析,支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞计数、炎性因子水平测定）。结果LPS刺激后,气道炎症细胞浸润显著,BALF细胞总数以及分类计数均明显增加,BALF中TNF-alpha、IL-1beta、IL-8含量明显升高,以上变化均在LPS刺激后第2天达到高峰。结论LPS诱导的急性气道炎症的早期损伤可能主要由TNF-alpha介导。     

Inhibitory effect of kefiran on ovalbumin-induced lung inflammation in a murine model of asthma

Kefiran is a major component of kefir which is a microbial symbiont mixture that produces jelly-like grains. This study aimed to evaluate the therapeutic availability of kefiran on the ovalbumin-induced asthma mouse model in which airway inflammation and airway hyper-responsiveness were found in the lung. BALB/c mice sensitized and challenged to ovalbumin were treated intra-gastrically with kefiran 1 hour before the ovalbumin challenge. Kefiran significantly suppressed ovalbumin-induced airway hyper-responsiveness (AHR) to inhaled methacholine. Administration of kefiran significantly inhibited the release of both eosinophils and other inflammatory cells into bronchoalveolar lavage (BAL) fluid and lung tissue which was measured by Diff-Quik. Interleukin-4 (IL-4) and interleukin-5 (IL-5) were also reduced to normal levels after administration of kefiran in BAL fluid. Histological studies demonstrate that kefiran substantially inhibited ovalbumin-induced eosinophilia in lung tissue by H&E staining and goblet cell hyperplasia in the airway by PAS staining. Taken above data, kefiran may be useful for the treatment of inflammation of lung tissue and airway hyper-responsiveness in a murine model and may have therapeutic potential for the treatment of allergic bronchial asthma. These two authors made equal contribution to this work.