治疗帕金森病新药—沙芬酰胺

目的评价抗帕金森病(Parkinson's disease,PD)新药沙芬酰胺的作用机制、药动学行为、临床试验及安全性等,为临床用药提供参考。方法查阅相关文献30篇。结果与结论沙芬酰胺是一种α-氨基酰胺衍生物,既可抑制多巴胺的再摄取,又可高效、选择性和可逆性地抑制单胺氧化酶-B的活性。此外,沙芬酰胺还是谷氨酸释放抑制剂,具有钠离子通道阻滞作用和钙离子通道调节作用。临床用于突发性帕金森成年患者的辅助治疗,在中期至晚期波动患者中,单独或与其他帕金森药物联合使用可以稳定左旋多巴的剂量。其应用前景良好。     

沙芬酰胺治疗帕金森病的研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是仅次于阿尔茨海默病的第2大神经退行性疾病。目前,有效治疗PD的主要途径是服用左旋多巴,但是,长时间服用左旋多巴会导致一系列副作用,如运动障碍、恶心、失眠、疗效减退、"开关"现象等。沙芬酰胺于2017年3月21被美国FDA批准用于治疗PD,作为治疗PD的新型药物,具有选择性高、安全性好等优点。该文介绍了可逆单胺氧化酶抑制剂——沙芬酰胺治疗PD的作用机制及近几年的部分临床研究进展。     

沙芬酰胺中R-型对映体的HPLC法测定

建立了HPLC法测定沙芬酰胺中R-型对映体.用Chiralcel OD-RH柱,以甲醇-乙腈-0.5 mol/L磷酸盐缓冲液(30:10:60,pH 2.5)为流动相,检测波长224 nm.沙芬酰胺与其R-型对映体分离完全,在8～256 μg/ml浓度范围内线性关系良好.回收率为99.4%和99.3%,RSD为0.58%和0.54%.     

一种治疗帕金森病的新型药物——沙芬酰胺

沙芬酰胺为一种口服α-酰胺类药物,用于治疗帕金森病(PD)。其兼具多巴胺能(对单胺氧化酶-B具有选择性和可逆性抑制作用)和非多巴胺(可选择性阻滞钠通道和钙通道,进而抑制过多谷氨酸的释放)的性质。沙芬酰胺可联合左旋多巴或其他PD治疗药物用于中晚期波动性PD的治疗,也可用于早期PD的治疗。本文从药效学、药动学及临床应用等方面对沙芬酰胺进行介绍。     

卢非酰胺的合成

2,6-二氟甲苯经NBS溴代得2,6-二氟溴苄后,与叠氮化钠反应得2,6-二氟苄基叠氮化物,再与丙炔酸甲酯环合得1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯,最后氨解得抗癫痫药卢非酰胺,总收率约47%.     

拉科酰胺的合成

D-丝氨酸经Boc保护、硫酸二甲酯O-甲基化、DCC作用下经苄胺酰胺化得到(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,再经脱Boc保护和乙酰化反应制得抗惊厥药拉科酰胺,总收率约60%.     

盐酸普拉克索的合成

4-乙酰胺基环己醇或4-苯甲酰胺基环己醇经TEMPO/NaOC1/NaBr体系氧化制得相应的酮,经溴代、环合、水解"一锅法"制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(6),再经L-(+)-酒石酸拆分、丙烷基化及成盐制得抗帕金森病药盐酸普拉克索,总收率为9%。     

拉科酰胺原料药中有关物质的合成

目的研究拉科酰胺原料药中有关物质的来源及合成方法,为产品质量控制提供依据和杂质对照品。方法在参考拉科酰胺原料药相关合成方法的基础上,以Boc-D-丝氨酸为原料,经多步反应分别制得拉科酰胺的6种有关物质:(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(A)、(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(B)、(2R)-2-(乙酰胺基)-3-(乙酰氧基)-N-(苯甲基)丙酰胺(C)、N-[(1R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2-甲基丙酯(D)、(R)-N-苄基-2-(3-苄基脲基)-3-甲氧基丙酰胺(E)、(R)-N-苄基-3-甲氧基-2-(N-甲基乙酰氨基)丙酰胺(F)。结果与结论合成的6种拉科酰胺有关物质的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、HR-MS谱确证,可作为拉科酰胺原料药的杂质对照品,其中有关物质E和F为新化合物。     

甲磺酸沙芬酰胺的合成工艺改进

目的合成抗帕金森药甲磺酸沙芬酰胺并优化其合成工艺。方法以间氟氯苄和对羟基苯甲醛为起始原料,经醚化、醛胺缩合、还原、成盐、纯化得到目标化合物甲磺酸沙芬酰胺。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证。改进后的工艺操作简单,总收率达到60.36%(以间氟氯苄的摩尔质量计),产物纯度达到99.90%,该合成路线适合工业化生产。     

甲磺酸雷沙吉兰的合成

2,3-二氢-1-茚酮与手性辅基(R)-苯乙胺缩合得到(R)-(+)-N-(1-苯基乙基)-2,3-二氢茚-1-亚胺,经硼氢化钠不对称还原、氢解脱苄制得(R)-1-氨基茚满盐酸盐,再与3-溴丙炔缩合、成甲磺酸盐制得抗帕金森病药甲磺酸雷沙吉兰,总收率为9.5%.     

Safinamide in the treatment of Parkinson's disease

Importance of the field: Current therapy for Parkinson's disease (PD) is primarily directed at reversing the motor symptoms that are the consequence of dopamine deficiency and includes levodopa, dopamine agonists and monoamine oxidase (MAO) B inhibitors. New drugs offering both dopaminergic and non-dopaminergic actions could offer a significant advantage.

Areas covered in this review: This review surveys the current treatment strategies for PD. Defining unmet needs and how a new compound – safinamide, which has both dopaminergic and non-dopaminergic actions – might address these.

What the reader will gain: The reader will gain an understanding of safinamide and its mechanisms of action, including reversible MAOB inhibition and reduced dopamine reuptake with antiglutamatergic effects, and how it may potentially provide improvement of PD motor symptoms with an antidyskinetic effect through its effect on glutamate release. The clinical trial profile of safinamide is reviewed. Early results are promising in terms of improved motor function and reduced ‘OFF’ time. Additional Phase III trials are now in progress for this adjunctive indication. Finally, the reader will understand the potential role for safinamide in the selection and sequencing of drugs for PD.

Take home message: safinamide combines both dopaminergic and non-dopaminergic actions that may add a new dimension to PD treatment options as an adjunct to current drugs. Its efficacy is under active evaluation in Phase III clinical trials.     

Safinamide for the treatment of Parkinson's disease

Vasopressin (AVP) and oxytocin (OT) are cyclic nonapeptides whose actions are mediated by the stimulation of specific G-protein-coupled receptors (GPCRs) currently classified into V₁-vascular (V₁R), V₂-renal (V₂R) and V₃-pituitary (V₃R) AVP receptors and OT receptors (OTR). The signal transduction pathways coupled to the different subtypes of AVP/OT receptors are reviewed. The recent cloning of the different members of the AVP/OT family of receptors now allows the extensive characterisation of the molecular determinants involved in agonist and antagonist binding, as well as signal transduction coupling. Potential therapeutic uses of AVP receptor antagonists include: the blockade of V₁-vascular AVP receptors in arterial hypertension, congestive heart failure (CHF) and peripheral vascular diseases; the blockade of V₂-renal AVP receptors in the syndrome of inappropriate vasopressin secretion, CHF, liver cirrhosis, nephrotic syndrome and any state of excessive retention of free water and subsequent hyponatraemia; the blockade of V₃-pituitary AVP receptors in adrenocorticotropin (ACTH)-secreting tumours. The pharmacological and clinical profile of orally-active non-peptide AVP receptor antagonists is reviewed.     

HS-GC-MS同时测定沙芬酰胺中磺酸酯类基因毒性杂质

目的 建立同时测定沙芬酰胺原料药中5种磺酸酯类基因毒性杂质（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯、甲磺酸丁酯）的方法。方法 采用顶空进样气相色谱-质谱联用法,在线衍生,RESTEK Rxi-624Sil毛细管柱（30 m×0.25 mm,1.4 μm）,四级杆质量检测器,离子化模式为电子轰击离子化（EI）模式,采集模式为选择离子监测。结果 5种杂质检测限为0.3~1.3 ng·mL^-1,定量限为0.9~4.3 ng·mL^-1;精密度、稳定性、重复性试验的RSD均<5%;浓度在5~300 ng·mL^-1内,5种杂质的峰面积与其相对应的浓度有良好的线性关系,相关系数（r²）均>0.995;回收率为99.4%~100.6%,RSD为0.8%~2.6%（n=9）。结论 该法操作简便,重复性好,结果准确可靠,可用于沙芬酰胺中磺酸酯类基因毒性杂质的测定。     

依托贝特的合成

目的:合成依托贝特.方法:2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与乙二醇酯化成其2-羟基乙酯后,与二氯亚砜作用生成2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙睹,再与3-吡啶甲酸钠作用合成目标物依托贝特.结果:目标物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证其化学结构.结论:该法合成操作简便,依托贝特总收率达53%.     

去甲文拉法辛的合成

目的合成去甲文拉法辛。方法以对羟基苯乙酸为原料,经羟基保护,水解得对苄氧基苯乙酸（3）,再经二氯亚砜氯代,二甲胺胺解得MM二甲基-4-苄氧基苯乙酰胺（5）,5在正丁基锂催化下与环己酮反应得N,N-二甲基-2-（1-羟基环己基）-4-苄氧基苯乙酰胺（6）,6经BH3／THF还原,Pd／C催化氢解后制得目标化合物去甲文拉法辛（1）。结果目标化合物经元素分析、氢谱、质谱和红外光谱确证其化学结构,总收率为28．8％。结论本方法原料易得,收率高,产品纯度好,适合工业化生产。     

罗通定的合成

盐酸小檗碱在对甲苯磺酸作用下得到去亚甲基小檗碱盐酸盐,再经O-甲基化、还原生成消旋四氢巴马汀,最后经(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分得到罗通定,总收率约25％.     

地考喹酯的合成

对硝基邻苯二酚经羟基相继烷基化、硝基还原、与EMME反应后闭环得到地考喹酯，总收率6％，含量94．4％。     

非氨酯的合成

目的:合成非氨酯.方法:以2-苯基-1,3-丙二酸二乙酯为起始原料,经硼氢化钠还原后得到2-苯基-1,3-丙二醇,再与氯甲酸苯酯、氨水反应得到目标化合物非氨酯.结果:目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证其化学结构.非氨酯总收率达38.1%.结论:该法合成操作简便,适合于工业化生产.     

阿昔莫司的合成

用邻苯二胺和丙酮醛在焦亚硫酸钠作用下环合得2-甲基喹喔啉,后续的氧化、酸化脱羧、钨酸钠催化氧化三步反应"一锅法"操作,制得降血脂药阿昔莫司,总收率为66%(以邻苯二胺计).     

来明拉唑的合成

用邻氯苯甲酸和异丁胺经缩合、还原制得2-异丁胺基苄醇,再经甲基化、氯化、与2-巯基苯并咪唑缩合和氧化等6步反应制得来明拉唑,总收率28%.