p53家族新成员p63和p73

抑癌基因p53由于其在大多数人肿瘤细胞中的频繁缺失和突变而倍受重视.近年来,随着对p53基因的深入研究,p53家族的其它成员也不断被发现.     

p53家族的新成员

癌基因和抑癌基因常以家族形式存在,p53基因也不例外,作为p53家族的新成员p73,p51与p53有着家族相似性,同样可以抑制增殖、诱导凋亡,尤其是它们可以诱导缺失p53基因的肿瘤细胞凋亡以某些能灭活p53的病毒癌蛋白降解的特性,使其可能成为一种肿瘤基因治疗的新策略。     

p53家族的新成员

癌基因和抑癌基因常以家族形式存在,p53基因也不例外.作为p53家族的新成员p73、p51与p53有着家族相似性,同样可以抑制增殖、诱导凋亡,尤其是它们可以诱导缺失p53基因的肿瘤细胞凋亡以及不被某些能灭活p53的病毒癌蛋白降解的特性,使其可能成为一种肿瘤基因治疗的新策略.     

p53基因家族的新成员 p73和 p63

p53作为广泛存在的肿瘤抑制基因,最近发现了其家族成员：p73和p63。它们在结构和功能上具有相似性,均能触发细胞周期停滞,诱导凋亡,但它们在肿瘤抑制和组织发育中起着截然不同的作用,深入了解它们彼此之间的相似性和差异将对理解肿瘤发生的机制产生重要的影响。本文总结了最近几年来此领域内的最新进展。另外,p73和p63在C端的SAM结构说明它们可能参与组织的发育过程。     

p63基因的研究进展

抑癌基因p5 3由于在超过 5 0 %的人类肿瘤中发生频繁地缺失和突变而备受重视。自 1979年被发现以来 ,众多的学者对其进行了广泛地探讨。随着研究的深入 ,发现存在一个p5 3基因家族 ,其家族成员p73、p6 3分别于 1997年和 1998年被发现、克隆成功。对于p73、p6 3基因 ,人们也进行了多方面的探讨并成为近年来基因领域中研究的热点之一。本文就近年来p6 3基因的研究进展作一综述。1　p6 3基因的发现与命名p6 3基因最初是由Schmale[1] 等在老鼠身上发现的 ,命名为KET。稍后 ,Osada[2 ] 等运用简并引物PCR方法寻找p5 3相关基因时 ,得到 2个与p…     

p53基因网络的研究进展

肿瘤抑制基因p53与其上、下游功能相关基因组成了一个复杂的基因网络。p53基因位于人染色体17q13．1区带,编码的野生型p53蛋白包含N—末端的转录激活结构域、DNA结合结构域、四聚体化结构域和C—末端调节域。p73、p5l、p63等基因由于在结构上与p53基因具有同源性,因而被归为p53基因家族。p53是联系不同遗传应急和细胞应答的中间环节,离子辐射、化疗药物及异常的细胞生长信号均能刺激p53基因表达。p53表达升高后,可通过p53-mdm2、p14^ARF—mdm2环路对p53表达水平进行精确调节,p53功能的发挥还同时需要p33^MG1b基因的协同作用。磷酸化和乙酰化是细胞内调节p53活性功能的主要途径。p53可以调控下游多种基因表达,其功能主要表现在阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定性和抑制肿瘤血管生成四个方面。认识p53基因网络的功能将有助于理解p53及其相关基因间的具体作用机制。     

白血病p53基因测序临床研究

目的：通过Ｐ５３基因测序，了解其与白血病的发展，治疗及转归的关系，方法：用聚合酶链式反应和双链直接测序方法，分析Ｐ５３基因外显子５、６、７、８，共检测急性白血病３２例，慢性白血病３１例，结果：急性白血病３２例中５例（１５．６２％）Ｐ５３基因突变，突变点分别在密码子２２６ＧＧＣ→ＧＴＣ，２３７ＡＴＧ→ＡＴＴ，２４７ＡＡＣ→ＡＧＣ，２８５ＧＡＣ→ＧＧＧ〈２５９ＧＡＣ→ＧＴＣ等五个点。慢性白血病３１例中     

肺癌组织中p53,K—ras,p53,p16基因的改变

目的 探讨ｐ５３、Ｋ－ｒａｓ、ｐ１５、ｐ１６基因在肺癌组织中改变情况及多基因联合检测在肺癌诊断中的价值。方法 对５９例肺癌组织和１４例肺部良性组织,应用ＰＣＲ－ＳＳＣＰ－银染法检测ｐ５３基因第５～８外显子突变情况;应用ＰＣＲ－ＲＦＬＰ法对Ｋ－ｒａｓ基因突变进行检测;并应用ＰＣＲ法检测ｐ１５、ｐ１６基因纯合缺失情况。结果肺癌组织中ｐ５３、ｐ１５、ｐ１６基因改变频率分别为３７．３％、１１．９％、２３．     

p53基因与放射敏感性

肿瘤放射敏感性是肿瘤放射治疗成败的关键,如何提高肿瘤细胞的放射敏感性,一直是放射肿瘤学家和放射生物学家关注的问题。传统的预测肿瘤放射敏感性的方法是在整体或细胞水平上进行测算与估计,但未能给临床治疗和评价预后提供足够的信息。近年来,开始在基因水平上研究预测和提高肿瘤放射敏感性及评价预后的方法。目前的研究发现与放射敏感性相关的基因很多,一些癌基因如ras、myc、raf等及抗癌基因RB、p53基因等均与放射敏感相关。p53基因是经广泛研究的抗癌基因,该基因突变与50%人类肿瘤相关。现就p53基因对肿瘤放射敏感性的影响综述如下。…     

白血病p53基因测序临床研究

目的 :通过 p5 3基因测序 ,了解其与白血病的发展、治疗及转归的关系。方法 :用聚合酶链式反应和双链直接测序方法 ,分析 p5 3基因外显子 5、6、7、8,共检测急性白血病 32例 ,慢性白血病 31例。结果 :急性白血病32例中 5例 (15 .6 2 % ) p5 3基因突变 ,突变点分别在密码子 2 2 6 GGC→ GTC,2 37ATG→ ATT,2 47AAC→ AGC,2 85 GAG→ GGG,2 5 9GAC→ GTC等五个点。慢性白血病 31例中 3例 (9.7% ) p5 3基因突变 ,且 3例突变均为慢粒急变期 ,突变点分别在密码子 2 2 6 GGC→ GTC,2 47AAC→ AGC,2 5 8GAG→ GGG等三个点。 5例急性白血病 p5 3基因突变均对化疗引物不敏感 ,治疗效果差 (3例部分缓解 ,2例未缓解 )。 3例慢粒急变 p5 3基因突变疗效甚差 ,预后也差 ,均在住院二月内死亡。结论 :p5 3基因测序对指导临床治疗及判断预后均有一定价值 ,对研究白血病的发病亦具有深远的意义。     

子宫内膜样腺癌组织中p53和p63基因的表达及其意义

目的:研究p53和p63基因在子宫内膜样腺癌(endometrial adenocarcinoma,EC)发生发展中的作用,及其与子宫内膜样腺癌临床病理特征的关系。方法:采用免疫组化SP法检测38例EC和23例子宫内膜增生过长(endometrial hy-perplasia,EH)及10例正常增生期子宫内膜(be-nign proliferative endometrium,BPE)组织中p53、p63基因的表达情况。结果:p53蛋白在EC中的阳性率为31·6%,明显高于EH组和BPE组,P值分别为0·0457和0·0389;p53的表达与EC的手术病理分期和肌层浸润深度有关,P值分别为2·19×10-4和1·436×10-6,而与组织学分级无关。p63蛋白在EC中的阳性率为81·6%,与EH组、BPE组比较,差异均有统计学意义,P值分别为9·58×10-7和5·59×10-5。p63的表达与EC的组织学分级、手术病理分期和肌层浸润深度均无关;p53和p63基因在EC中的表达呈正相关。结论:p53和p63均参与了EC的发生,二者可能起协同作用;p53更多地表达于高分期及深肌层浸润的EC组织中,p63在EC中呈高水平表达,说明p53与EC的浸润发展有关,p63在EC的发生中可能起癌基因的作用。     

胃癌组织p53、p63、p73蛋白表达及细胞凋亡的研究

目的:探讨p53、p63、p73蛋白表达及细胞凋亡在胃癌发生发展中的可能机制。方法:选择57例手术切除的胃癌及胃癌旁组织,用免疫组化方法检测组织中的p53、p63、p73蛋白表达,同时用Tunel方法检测胃癌组织中的凋亡细胞。结果:胃癌组织p53、p63、p73蛋白表达率显著高于胃癌旁组织(P<0.05);低、未分化型腺癌表达率显著高于高、中分化型腺癌(P<0.05);有淋巴转移显著高于无转移组(P<0.05);p53、p63、p73高表达的癌组织,细胞凋亡指数减少,早期胃癌凋亡低于晚期胃癌(P<0.05)。结论:胃癌组织p53、p63、p73蛋白表达水平增高,可延缓细胞凋亡;细胞凋亡机制障碍可能是胃癌增生失控的基础。     

利用组织芯片技术观察Hp感染与p53、p63表达在胃癌中的相关性

目的:研究Hp与p53、p63表达与胃癌临床病理特征的关系。方法:应用免疫组化技术检测人胃癌组织芯片144芯中Hp、p53和p63的表达。结果:144例胃癌标本中p53阳性表达80例（55.6%）,p63阳性表达53例（36.8%）,Hp阳性表达94例（65.3%）。p53表达与胃癌组织学分型、病理分级和淋巴结转移有关(P＜0.05),与肿瘤部位及浸润深度无关(P＞0.05);p63在低分化腺癌组织中表达率明显高于高、中分化腺癌(P＜0.05),与肿瘤部位、浸润深度及淋巴结转移无关(P＞0.05);Hp主要寄居在胃窦,且其感染与肿瘤组织学分型和病理分级有关(P＜0.05),与淋巴结转移及浸润深度无关(P＞0.05)。胃癌组织中Hp感染与p53表达呈正相关(r=0.20,P＜0.05)。结论:p53和p63的高表达与胃癌的发生及进展密切相关,但p53和p63在胃腺癌发生发展过程中并无交互作用, Hp感染与p53高表达存在一定相关性。     

p63基因及其在泌尿系肿瘤中的意义

p63是最新发现的p53同族基因,主要表达于上皮组织的基底层和基底细胞中,是外胚层发育过程中重要的调节基因.近来发现p63基因在很多上皮肿瘤中表达异常,提示该基因可能为肿瘤相关基因,在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用.现综述p63基因及其蛋白产物的特点,并详述p63基因表达变化在泌尿系统肿瘤研究中的意义.     

FLI-1、p63蛋白在肺癌中表达的研究

目的研究FLI-1、p63蛋白在肺鳞状细胞癌、腺癌及小细胞癌中表达情况及其意义.方法收集52例肺癌（鳞癌24例、腺癌18例、小细胞癌10例）及20例正常肺组织,采用免疫组化（EnVision-plus法）进行FLI-1、p63抗体标记.结果 FLI-1抗体阳性细胞定位在细胞核,在鳞癌、腺癌和小细胞癌的阳性率分别为9.1%、5.9%和90.0%,肺小细胞癌分别与肺鳞癌及腺癌相比差异具有显著性（P＜0.01）.FLI-1抗体诊断小细胞癌的敏感性为90.0%,特异性为92.8%;p63抗体阳性细胞定位在细胞核,在正常支气管黏膜、肺鳞癌、腺癌和小细胞癌阳性率分别为20.0%、91.7%、16.7%和80.0%,肺鳞癌与正常支气管上皮及腺癌比较差异有显著性（P＜0.05）,与小细胞癌相比差异无显著性（P＞0.05）.结论 FLI-1为诊断小细胞肺癌有用的抗体,p63在肺鳞状细胞癌及小细胞癌中表达上调,两者联合运用可以对肺癌鉴别诊断.     

肺癌中p53和p63 蛋白表达的高通量组织微阵研究

目的探讨p53和p63蛋白在肺癌中的表达及意义,并比较两者之间的表达关系.方法组织微阵(tissue microarray,TMA)技术和免疫组化S-P方法(immunohistochemistry,IHC).结果p53蛋白IHC染色中,TMA有价值的肿瘤标本为234(72.9%),总的表达率(+、++、+++)率为48.3%(113/234).随着肺鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)和腺癌(adenocarcinoma,Ad)分级升高,p53蛋白表达增强,与肺SCC及Ad病理分级有明显相关性(P＜0.05).p53蛋白表达与生存期呈明显负相关性(P＜0.05).p53蛋白表达与病理分型和临床分期等无明显相关性(P＞0.05).p53蛋白表达在肺癌原发肿瘤和转移淋巴结之间无明显差异(P＞0.05).p63蛋白IHC染色中,TMA有价值的肿瘤标本为264(82.2%),总的表达率(+、++、+++)为67.8%(179/264).p63蛋白在小细胞肺癌(small cell lung carcinoma,SCLC)表达最低16.0%(4/25),非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)与SCLC之间表达存在明显差异(P＜0.05).p63蛋白表达与病理组织分级、临床分期、生存期等无明显相关性(P＞0.05).p63蛋白表达在肺癌原发肿瘤和转移淋巴结之间无明显差异(P＞0.05).结论1.p53是肺癌的独立预后指标;2.p63蛋白在肺癌的不同病理类型的不同表达,说明肺癌的不同病理类型分子机理有所不同;3.p53蛋白和p63蛋白表达之间无明显相关性;4.TMA可以有效分析比较组织中肿瘤标记物的表达情况.