4-氯代异喹啉类衍生物的合成与表征

在PdCl_2/CuCl_2/Cy_2NH_2Cl的催化体系中,邻炔基苄基叠氮可以顺利地发生亲电环化反应选择性合成3-取代-4-氯代异喹啉,产率38%⁸4%,其结构经84%,其结构经¹H NMR,1H NMR,⁽¹³⁾C NMR和GC-MS袁征。该方法反应条件温和、操作简单,并且在产物骨架中引入卤原子,为新官能团的引入提供了途径。     

3-苯基-8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚类衍生物的合成

邻溴苄醇经取代反应得邻溴苄氯,再与叠氮化钠取代得邻溴苄基叠氮,邻溴苄基叠氮与苯乙炔经Sonogashira交叉偶联反应得邻苯乙炔基苄基叠氮,然后以selectfluor为催化剂,在Me CN溶剂中通过环加成反应合成了3个3-苯基-8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚类衍生物,总收率58%~85%,其结构通过GC-MS和NMR等手段进行表征。该方法采用非金属氟试剂催化叠氮与炔烃的环加成反应,为异吲哚的合成提供了新的思路。     

4-氨基-7-三氟甲基异喹啉的合成

对关键医药中间体4-氨基-7-三氟甲基异喹啉的合成工艺进行了研究。首次报道了以4-三氟甲基苯乙胺为起始原料,经过酰化、环化、脱保护、溴化、消除、脱水、溴代和氨化等多步反应得到目标化合物,其结构经1H NMR、~(13)C NMR、IR和LC-MS确证。     

氟代苯丙氨酸二芳基碘鎓盐前体的无酸合成

报道了一种无酸条件下合成二芳基碘鎓盐的方法。以4-碘-L-苯丙氨酸为原料,经酯化、氨基保护、无酸组合试剂氮-氟试剂/乙酰基三甲基硅烷反应、苯基三氟硼酸钾/三甲基硅三氟乙酸发生金属转移反应和在离子交换反应成功制得了目标产物4-(氮,氮-二叔丁氧羰基苯丙氨酸甲酯)苯基碘鎓六氟磷酸盐。该碘鎓盐与氟-18标记的氟离子反应可制备氟18-氟代苯丙氨酸,是一种潜在的正电子发射断层显像显像剂。     

4-氯-2-氟-苯丙酸的合成研究

4-氯-2-氟-苯丙酸是一种非常重要的医药中间体。本文以4-氯-2-氟甲苯为起始原料,经自由基取代、亲核取代以及水解反应三步制得标题化合物。并通过对该反应的影响因素进行考察,如溴代试剂、引发剂的选择,投料比及反应温度的确定。设计了一条合成目标化合物的工艺路线。其结构经1H NMR和MS确证。结果表明:溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺,引发剂为偶氮二异丁腈时产率最高。本方法成本低廉、操作简单,后处理简便,总收率达到87.17%。     

一锅法合成医药中间体异吲哚并1,2,3-三唑的研究

以Pd(PPh_3)_2Cl_2/selectfluor为催化剂,在Et3N/THF/Me CN混合溶剂中,利用叠氮与炔烃的连串反应合成异吲哚并1,2,3-三唑医药中间体。研究了催化剂种类及其用量、反应温度、反应底物种类等因素对反应的影响,通过对产物进行GC-MS和NMR分析,得到了合成异吲哚并1,2,3-三唑的最佳反应条件为:邻碘苄基叠氮0.3 mmol,苯乙炔1.2 equiv,溶剂Et3N/THF/Me CN(1∶1∶1)3 m L,在Pd(PPh3)2Cl2(5mmol%)/selectfluor(2 equiv)的催化下,80℃条件下反应回流,产率达到58%~85%。     

一种新型3-芳基咪唑卡宾前体的合成

以3,5-二三氟甲基苯胺、乙二醛、甲醛、氯化铵和氯化苄或1-溴癸烷为原料,经缩合、亲核取代反应得到氯化1-苄基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑盐和溴化1-癸基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑盐,收率分别达59.0%和76.6%;通过氯化1-苄基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑盐和溴化1-癸基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑盐的阴离子交换反应得到4种目标产物:1-苄基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑四氟硼酸盐、1-癸基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑四氟硼酸盐、1-苄基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑六氟磷酸盐和1-癸基-3-(3,5-二三氟甲基)苯基咪唑六氟磷酸盐,产物结构通过1HNMR、13CNMR得以确认。考察了溶剂对亲核取代反应的影响,得出最佳反应溶剂为甲苯。     

新型PBK/TOPK抑制剂OTS514的合成

以3-溴噻吩-2-甲酸为起始原料,经酰氯、卤代、酰胺化、氨基保护、分子内环化、溴代得中间体9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮;以(R)-2-苯基丙胺盐酸盐为原料,经中和游离、酰化保护、溴代、水解去保护、氨基Boc保护、亲核取代得到(R)-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯; 2个中间体经交叉偶联反应、脱保护得OTS514,纯度99.1%,总收率为24.7%,并采用1H NMR、13C NMR和MS进行其结构确证。该合成路线反应条件温和,适合于实验室研究的小规模制备。     

6,7,8-三氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的合成

6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯(Ⅰ)经氟乙基化,合成药物中间体6,7,8-三氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯.实验表明,用1-溴-2-氟乙烷作为氟乙基化试剂的收率高于用对甲苯磺酸氟乙酯作为氟乙基化试剂的收率,当Ⅰ的用量为6.77 g 时,用1-溴-2-氟乙烷进行氟乙基化反应的最佳工艺条件为:反应温度120 ℃,反应时间8 h,KI的用量6 g,1-溴-2-氟乙烷为5 mL,产品收率90%以上.     

6，7，8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的合成

6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯（I）经氟乙基化,合成药物中间体6,7,8-三氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。实验表明,用1-溴-2-氟乙烷作为氟乙基化试剂的收率高于用对甲苯磺酸氟乙酯作为氟乙基化试剂的收率,当I的用量为6．77g时,用1-溴-2-氟乙烷进行氟乙基化反应的最佳工艺条件为：反应温度120℃,反应时间8h,KI的用量6g,1-溴-2-氟乙烷为5mL,产品收率90％以上。     

甾体激素引入6a氟原子的各种方法

叙述了利用氟化氢、三氟化硼、过氯酰氟、2-氯-1,1,2-三氟三乙胺氟化溴、亲电试剂NFPy和肛氟代磺酰亚胺氟化剂向甾体激素引入6d氟原子的方法,比较了各种方法的优缺点,认为N-氟代磺酰亚胺为氟化试剂引入6“氟原子的方法N-氟代磺酰亚胺氟化试剂,具有高立体选择性,毒性小,反应相对温和、安全。     

一锅法制备1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇是一种重要的农药中间体,以对氯苯肼盐酸盐为原料,经过环合,氧化反应一锅法合成1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。本文考察了环合试剂,环合催化剂,环合试剂和氧化催化剂的用量,氧化温度,氧化时间对1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇收率的影响。用IR和1H NMR表征了其结构。在最优条件下,1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇合成的总收率为82.4%,该路线简单经济,条件温和,收率高,适合工业化生产。     

3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(4-卤代)-苯丙醇的合成

以对甲苯酚和4-卤代肉桂酸为原料,经脱水环合、水解甲基化、还原制得3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(4-卤代)-苯丙醇。合成3个新型托特罗定类似物中间体,经1H NMR确证其结构,合成方法简单易行,适于工业化生产。     

过渡金属催化的羧酸脱羧碳-杂原子偶联反应研究进展

羧酸具有价廉、易得、易于运输存储等特点。与传统的有机金属试剂相比,羧酸经过渡金属催化脱羧后生成的有机金属中间体同样具有很好的与亲核试剂偶联或与亲电试剂反应的活性,以羧酸为反应试剂经脱羧与碳原子或杂原子偶联为化学键的构建提供了新的思路,尤为重要的是羧酸经脱羧偶联通常只产生一分子二氧化碳。大量的脱羧碳-碳、碳-杂键成键反应已被报道,其中包括SP碳羧酸、SP2碳羧酸、SP3碳羧酸。本文着重介绍羧酸脱羧与杂原子偶联反应,包括脱羧质子化、碳-氮、碳-氧、碳-硫、碳-硒、碳-卤、碳-磷键成键反应。     

2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物的合成

以卤代苯甲醛与叔丁基亚磺酰胺为原料,在钛酸异丙酯催化下合成中间体1(E)-N-(4-卤苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a-1b);然后在TBAF引发下,与TMSCF3反应得到中间体2a-2b N-(1-(4-卤苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺;最后经酸水解得到2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物(3a-3b)。所有化合物结构经红外、核磁、质谱对其进行表征。     

4-氟-2-苯基-6-(三苯基硅基)苯并噻唑的合成

以4-溴-2-氟苯胺和三苯基氯硅烷为起始原料,经环化、开环反应、卤锂交换等反应合成新型有机电致磷光配体4-氟-2-苯基-6-(三苯基硅基)苯并噻唑,其结构经由~1HNMR进行表征确认。     

1-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙酮合成的研究

以间-溴三氟甲苯为原料,经格氏反应和氧化反应合成1-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙酮。反应优化条件为：溴化亚铜为催化剂,反应时间3h,反应温度5℃,氧化时n（重铬酸钠）：n（浓硫酸）=1：4。在此优化条件下。总收率82．3％。产物结构经IR和^1H NMR确证。     

新型叠氮-均三嗪类含能化合物的合成与表征

以三聚氯氰为前驱体,通过亲核取代反应,得到硝基芳环均三嗪中间体;再将中间体与NaN3反应,得到4种新型叠氮-均三嗪类含能化合物:4,6-二叠氮基-N-(2-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基、4,6-二叠氮基-N-(3-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基、4,6-二叠氮基-N-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基、2,4-二叠氮基-6-(2-(2,4-二硝基苯基)肼基)-1,3,5-三嗪;采用IR、1 H NMR、13 C NMR、MS等对4种化合物的结构进行了表征;采用TG-DSC研究了4种化合物的热力学性能;通过B3LYP/6-311G**方法预估了化合物的理论密度、标准生成焓、爆速和爆压。结果表明,4种化合物具有较好的热稳定性,叠氮基的引入使其具有较高的正生成焓。综合4种叠氮-均三嗪类含能化合物的性能,化合物2,4-二叠氮基-6-(2-(2,4-二硝基苯基)肼基)-1,3,5-三嗪的性能较佳。     

盐酸沙拉沙星的合成

以2,4-二氯氟苯乙酮为原料,在制取了7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸后,再与哌嗪缩合,并成盐制得盐酸沙拉沙星。     

平行-连续法合成沙奎那韦

采用平行-连续法合成了H IV蛋白酶抑制剂沙奎那韦。在中间体(S)-4-氨基-4-氧代-2-(喹啉-2-羧酰胺基)丁酸的合成中,由喹哪啶-2-羧酸与亚硫酰氯反应得其酰氯作为活化剂,最佳反应条件为:回流8 h,收率95.0%;采用水介质合成了(S)-4-氨基-4-氧代-2-(喹啉-2-羧酰胺基)丁酸,收率82.0%。在硅胶存在下,(S)-1-〔(S)-2-环氧乙烷〕-2-苯基乙基氨基甲酸苄酯和(3S,4aS,8aS〕-N-叔丁基-十氢异喹啉-3-羧酰胺室温反应72 h,得(2S,3R)-4-〔(3S,4aS,8aS)-3-(叔丁氨甲酰基)-十氢异喹啉〕-3-羟基-1-苯基丁基-2-氨基甲酸苄酯,不经提纯,加入Pd/C〔w(Pd)=10%〕催化剂室温下与H2反应12 h脱去保护基,反应完毕后以乙腈重结晶即得另一中间体(3S,4aS,8aS)-2-〔(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢异喹啉-3-羧酰胺,收率87.0%;两个中间体连接时,使用便宜、常见的N-羟基琥珀酰亚胺,收率82.0%。