放疗联合CTLA-4单抗的机制与临床研究进展

放疗是肿瘤治疗三大手段之一,近年来伴随着免疫治疗的飞速发展,放疗联合免疫治疗的理论与实践方式也愈发得到关注。人细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂是免疫治疗的重要药物之一,在黑色素瘤、肺癌等癌种的治疗中都显示出巨大的应用潜力,因而其与放疗联用的机制与方式也成为目前关注的重点。本文梳理了近年来CTLA-4单抗与放疗联用的基础与临床研究实践,为下一步开展相关研究提供参考。     

放疗联合免疫治疗癌症的研究进展

放疗不仅是肿瘤局部治疗的重要手段,同时也对免疫功能有重要的调节作用。放疗可通过产生新抗原、调节细胞因子释放、提高肿瘤对免疫细胞杀伤作用敏感性等方式调节机体抗肿瘤免疫应答。近年来部分研究和临床实践发现,放疗联合免疫治疗在部分病例中出现“远位效应”,照射野范围外的转移性病灶有部分或完全缓解,显示放疗联合免疫治疗的良好前景;但相关机制以及放疗剂量、分割方式等因素对免疫的影响仍有待进一步研究。本文综述了放疗影响免疫的机制以及放疗联合免疫治疗的研究进展。     

放疗与免疫治疗协同作用的研究进展

放疗是治疗肿瘤的主要手段之一。既往观点认为,传统放疗杀伤免疫细胞,具有免疫抑制作用。但目前越来越多的研究表明,放疗能够改变肿瘤微环境。激发或者增强抗肿瘤免疫反应。许多基础研究及临床研究已经证实了,放疗联合免疫治疗能够增强抗肿瘤的疗效。     

优化靶区设计提高放射免疫疗效

放疗作为一种重要的肿瘤治疗手段,具备免疫调节作用。放疗联合免疫治疗在特定肿瘤中已经显示出良好的疗效。目前的研究多关注放疗的剂量分割或放疗与免疫治疗的时序问题。随着研究的深入,放疗靶区对机体外周血淋巴细胞以及肿瘤组织微环境的影响,及其与免疫治疗之间的相互作用逐渐被重视。对于局部晚期食管癌等靶区范围较大的肿瘤患者,其放疗一...     

鼻咽癌治疗中的放疗联合免疫治疗

鼻咽癌的临床治疗中,放疗和免疫治疗都取得了肯定的疗效。但只有部分患者受益于免疫治疗,这与T细胞的免疫应答等有关。放疗在鼻咽癌的治疗中有着极高的肿瘤控制率,但放疗的毒性作用以及对患者生存质量的影响不容忽视。放疗具有免疫调节作用,使得放疗和免疫治疗的联合为鼻咽癌的治疗提出一个新方向。全文就放疗和免疫治疗在鼻咽癌治疗中的作用机制,以及两者联合应用的现况作一综述。     

鼻咽癌患者放疗过程中血清VEGF水平的动态变化

为了观察鼻咽癌放疗过程中血清VEGF水平的动态变化,为放射治疗联合靶向VEGF治疗鼻咽癌提供理论依据,对33例鼻咽癌初治患者在治疗前、治疗期间及治疗后每周抽血检测血清中VEGF一次,采用ELISA酶连免疫吸附实验检测血清VEGF浓度.鼻咽癌患者放疗前、放疗中和放疗后的血清VEGF值分别为(308.63±203.04)、(483.36±245.11)和(381.41±249.95)ng/L.放疗前VEGF浓度与放疗中、放疗后浓度差异有统计学意义,P值分别为0.003、0.008,而放疗中与放疗后差异无统计学意义,P=0.209;放疗期间血清VEGF最高值以放疗第3～5周为主,占血清VEGF最高值周数的63.7%.初步研究结果提示,鼻咽癌患者放疗期间血清VEGF水平较治疗前明显升高,放射治疗联合靶向VEGF治疗鼻咽癌疗效显著,值得应用.     

放疗联合免疫治疗在头颈部鳞状细胞癌治疗中的应用

免疫检查点抑制剂在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗中已显示出显著的临床获益。有研究表明放疗联合免疫治疗可产生协同效应，同时多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究提示放疗联合免疫治疗在局部晚期HNSCC中具有良好的安全性和初步疗效获益，然而二者联合治疗的时机、放疗剂量/分割模式的选择及获益人群的筛选尚无明确定论。进一步探讨放疗联合免疫治疗在HNSCC治疗中的增效机制、临床研究现状及面临的挑战，旨在指导HNSCC的临床实践、改善患者预后。     

放疗增敏PD-1/PD-L1抑制剂疗效的研究进展

程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体-配体(PD-L1)抑制剂治疗现已批准用于多种肿瘤,但其单药治疗疗效偏低。如何通过放疗来增敏PD-1/PD-L1抑制剂的疗效,是放疗业界研究的热点。放疗与PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用,在多项研究中已显示出生存获益。然而电离辐射对于PD-1/PD-L1免疫治疗而言,是一把双刃剑。如何在充分发挥放疗免疫激活作用的同时,尽量避免放疗的免疫抑制效应,这与放疗的剂量选择、分割模式、治疗时机选择及治疗部位数目等密切相关。为此,本文针对晚期转移性肿瘤治疗中,如何优化放疗联合抗PD-1/PD-L1治疗做一综述。     

肿瘤放疗联合免疫治疗之回顾与展望

近年来肿瘤免疫检查点抑制剂为核心的免疫治疗策略以其较低的毒性和在经筛选人群中优秀的疗效,为 抗肿瘤治疗带来了新的发展方向和希望。但是单纯的免疫治疗还是面临有效率人群有限、瘤种应用范围不足的困 境。放疗因为其特殊肿瘤杀伤机制和免疫环境影响,与免疫治疗联合应用,有望以“１＋１＞２”的优势,获得更好的临 床疗效和更大的应用范围。笔者回顾了放免联合的理论基础与研究,相关临床研究热点成果,提出了放免联合策略 的优化方向,并对未来面临的挑战和发展方向提出了总结和展望。随着研究的不断进行,放疗与免疫治疗的联合将 更加规范、安全与精准,为中国患者带来更加可靠的临床指导与全新的治疗格局。     

食管癌放疗联合免疫治疗作用机制及临床研究进展北大核心CSCD

放射治疗是食管癌综合治疗的主要手段之一,其在免疫系统中具有双重作用,并可以介导全身免疫反应的发生。但放疗诱导的肿瘤杀伤效果有限,联合靶向免疫治疗可以增加远隔效应的发生。现多项临床研究已证明免疫检查点抑制剂(ICIs,如PD-1/L1抗体)在晚期食管癌治疗中的作用和巨大潜力,而放疗和ICIs具有协同作用。目前正在开展的多项同步放化疗联合免疫治疗的研究,有望确定该综合治疗方法在食管癌中的疗效,明确其在提高抗癌治疗的效率和成本效益方面的作用。     

恶性肿瘤立体定向放疗联合免疫治疗研究进展

手术、放疗及化疗是恶性肿瘤的三种传统治疗方式。随着医学的发展,免疫治疗逐渐走进人们的视野,并成为恶性肿瘤治疗的一支新兴力量。近年来的一些临床研究表明放疗联合免疫治疗可以增强机体抗肿瘤免疫,改善患者预后。立体定向放疗单次剂量大,精度高,相比常规放疗更能诱发远隔效应及机体抗肿瘤应答,与免疫治疗联合应用更具前景,这在一些临床研究中已经初步显现。然而,在实际临床应用中,并非所有类型的肿瘤都能在联合治疗时获益,有关联合治疗时的最佳放疗剂量与分割方式、放疗靶病灶的选择、免疫调节剂、安全性等问题尚不明确。本文旨在就恶性肿瘤立体定向放疗联合免疫治疗的进展、相关争议及未来研究方向进行综述。     

小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌的发病率和死亡率均是全球恶性肿瘤之最,目前对于晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法有化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗及放疗。新生血管形成不仅可以促进肿瘤生长,还可协助转移、侵袭,因此目前抗血管生成药物治疗成为晚期肺癌的研究热点。VEGFR是诱导血管形成的关键因子,在包括肺癌的多种肿瘤中过度表达,抑制VEGFR不仅可以使肿瘤血管正常化还可以抑制新生血管形成,从而更好的发挥作用。VEGF抑制剂包括:抗VEGF抗体,可溶性VEGFR,抗VEGF受体抗体,小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。目前主要用于晚期非小细胞肺癌研究的小分子药物有安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、尼达尼布、法米替尼,而且有研究表明抗血管生成药物与化疗、靶向药物、免疫抑制剂等药物联用可以增强治疗效果。因此本文主要对抗血管生成药物的作用机制,与其他药物联用的理论基础及小分子抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展进行综述。     

肿瘤热疗研究进展

肿瘤疾病的热疗安全有效、不良反应低,且与其他治疗方法如放疗、化疗等有协同作用,近年来已成为继手术、放化疗和生物治疗后的一种抗肿瘤治疗的重要辅助手段。热疗主要通过直接对肿瘤细胞产生抑制作用和热诱导的放射增敏效应来发挥提高放化疗效果的作用,故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。本文主要对肿瘤热疗在联合传统化疗、放疗、免疫治疗以及新材料中的应用和研究进展等内容进行综述。     

Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function.

Inadequate function of dendritic cells (DCs) in tumor-bearing hosts is one mechanism of tumor escape from immune system control and may compromise the efficacy of cancer immunotherapy. Vascular endothelial growth factor (VEGF), produced by most tumors, not only plays an important role in tumor angiogenesis but also can inhibit the maturation of DCs from hematopoietic progenitors. Here, we investigate a novel combination of antiangiogenic and immunotherapy based on this dual role of VEGF. Two s.c. mouse tumor models were used: D459 cells, expressing mutant human p53; and MethA sarcoma with point mutations in the endogenous murine p53 gene. Therapy with anti-mouse VEGF antibody (10 microg i.p. twice a week over 4 weeks) was initiated when tumors became palpable. Treatment of established tumors with anti-VEGF antibody alone did not affect the rate of tumor growth. However, anti-VEGF antibody significantly improved the number and function of lymph node and spleen DCs in these tumor-bearing animals. To investigate the possible effects of this antibody on the immunotherapy of established tumors, tumor-bearing mice were immunized with DCs pulsed with the corresponding mutation-specific p53 peptides, together with injections of anti-VEGF antibody. Therapy with peptide-pulsed DCs alone resulted in considerable slowing of tumor growth but only during the period of treatment, and tumor growth resumed after the end of the therapy. Combined treatment with peptide-pulsed DCs and anti-VEGF antibody resulted in a prolonged and much more pronounced antitumor effect. This effect was associated with the induction of significant anti-p53 CTL responses only in this group of mice. These data suggest that inhibition of VEGF may be a valuable adjuvant in the immunotherapy of cancer.     

多病灶SBRT联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC寡转移中应用进展

近年来,免疫检查点抑制剂（PD‐1/PD‐L1/CTLA‐4等）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的应用发展迅速。但是单独使用免疫检查点抑制剂的响应率低至15%~30%,在临床中仍存在获益人群有限、缺乏有效的生物标志物、治疗耐药等诸多问题。与常规分割放疗相比,立体定向放疗（SBRT）具有单次剂量高、照射次数少、免疫激活能力更强大等特点,已在晚期NSCLC寡转移患者中显示出了良好的抗肿瘤作用。在免疫治疗时代,将免疫检查点抑制剂与SBRT联合是肿瘤治疗的发展趋势,临床前以及临床研究显示SBRT能增强NSCLC患者的免疫治疗效果。最初的研究为了减轻潜在的不良反应,优先考虑单病灶SBRT。然而,越来越多的研究证实了多病灶SBRT的可行性和必要性。本综述介绍了晚期NSCLC寡转移SBRT与免疫检查点抑制剂联合使用的机制和最新进展,更深入探讨了多病灶SBRT联合免疫治疗的基础和临床研究,以指导临床实践。     

Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies

Preclinical models have examined the pharmacologic and pharmacodynamic activities of an anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) humanized, monoclonal antibody, bevacizumab, and/or its murine equivalent A4.6.1. These studies found that single-agent therapy with bevacizumab/A4.6.1 resulted in tumor growth inhibition of 20 different human tumor cell lines (13 tumor types) implanted into nude mice irrespective of the route of administration or tumor location. Several of these studies also observed significant inhibition of tumor metastases. Various studies have examined the feasibility of combining anti-VEGF therapy with cytotoxic or biological agents. Combining bevacizumab/A4.6.1 with doxorubicin, topotecan, paclitaxel, docetaxel, or radiotherapy resulted in additive or synergistic tumor growth inhibition. Changes in vascular functions were frequently reported, including decreased vessel diameter, density, and permeability in response to treatment. A reduction in interstitial fluid pressure was also observed. In some studies, these improvements resulted in an increase in intratumoral uptake of chemotherapy, implying that the most effective use of anti-VEGF therapy is in combination with chemotherapy. Alternatively, combination treatment with radiation increased tumor oxygenation and tumor growth inhibition. Interestingly, anti-VEGF therapy has also been reported to reduce the development of ascites in ovarian mouse models. Finally, safety pharmacology studies with bevacizumab in cynomolgus monkeys showed that this agent is generally well tolerated with no unexpected adverse events.     

多病灶SBRT联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC寡转移中应用进展北大核心CSCD

近年来,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1/CTLA-4等)在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的应用发展迅速。但是单独使用免疫检查点抑制剂的响应率低至15%~30%,在临床中仍存在获益人群有限、缺乏有效的生物标志物、治疗耐药等诸多问题。与常规分割放疗相比,立体定向放疗(SBRT)具有单次剂量高、照射次数少、免疫激活能力更强大等特点,已在晚期NSCLC寡转移患者中显示出了良好的抗肿瘤作用。在免疫治疗时代,将免疫检查点抑制剂与SBRT联合是肿瘤治疗的发展趋势,临床前以及临床研究显示SBRT能增强NSCLC患者的免疫治疗效果。最初的研究为了减轻潜在的不良反应,优先考虑单病灶SBRT。然而,越来越多的研究证实了多病灶SBRT的可行性和必要性。本综述介绍了晚期NSCLC寡转移SBRT与免疫检查点抑制剂联合使用的机制和最新进展,更深入探讨了多病灶SBRT联合免疫治疗的基础和临床研究,以指导临床实践。