心房颤动中心房重构的分子机制研究进展

<正>心房颤动是临床最常见的持续性心律失常,发病率随着年龄增加呈升高趋势[1],其并发症能够引起严重的致残致死事件。目前认为心房颤动是多种机制共同作用的结果,其发生有其触发因素和维持机制,包括自发异位起搏和多发子波折返。心房颤动时心房发生电重构和结构重构,随着病程的进展,左心房结构改变和功能受损[2],引起左心功能下降,严重时诱发心力衰竭。同时心房不规律的收缩及血流状态的改变可以引起左心房附壁血栓形成,导致栓塞事件。而慢性     

心房颤动致心房重构的分子机制研究进展

心房颤动(房颤)时心房电生理重构和解剖重构在房颤的发生、发展中发挥重要作用,大量研究结果提示,快速心房激动时从细胞、离子通道及分子水平均发生了明显改变,其中细胞内Ca2+超载、钙电流(IcaL)、外向钾电流的变化以及通道mRNA和蛋白质表达水平的变化是心房重构的主要因素。细胞氧化和炎症介质等在心房重构中的作用日益受到重视。     

转化生长因子-β1对心房结构重构及细胞骨架蛋白的影响

心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常。大量研究发现,心房颤动的发生发展与心房结构重构密切相关,而心房纤维化是最主要的结构重构改变。转化生长因子-β1是心房颤动纤维化重构中重要的致纤维化因子,不仅能引起细胞间质重构,还能影响心肌细胞骨架重塑及相关骨架蛋白表达异常。特别是使心脏特异性肌动蛋白交联蛋白α-actinin-2表达增加。细胞骨架蛋白参与了结构重构改变。现对转化生长因子-β1对心房结构重构及心房肌细胞骨架蛋白的影响进行综述。     

心房颤动患者心房组织连接蛋白40和连接蛋白43基因转录表达的研究

目的：探讨心 房颤动（房颤）患者心房组织连接蛋白40（connexin40,Cx40)和连接蛋白43（Cx43)基因转录的变化，方法：39例风湿性心瓣膜病患者，心脏外科手术时取右心耳组织，通过逆转录－聚合酶链反应，以GAPDH为内参照，测量Cx40和Cx43的mRNA表达量。结果：阵发性房颤组和慢性房颤组心房组织Cx40的mRNA表达水平均显著高于窦性心律组（分别为P＜0．05，P＜0．01），而慢性房颤组心房组织Cx40的mRNA水平又明显高于阵发性房颤组（P＜0．01），窦性心律组，阵发性房颤组和慢性房颤组之间心房组织Cx43的mRNA水平无明显差异（均为P＞0．05），结论：心房Cx40基因转录上调是促进房颤发生和持续的重要因素。     

心房颤动致心房重构分子机制研究进展

心房颤动是临床上一种常见的心律失常,心房颤动致心房重构是近年来研究发现的一个重要的电生理现象。心房颤动本身能够导致心房电生理、功能和结构的改变。本文综述了心房颤动致心房快速的电生理变化和缓慢的蛋白质表达及其分子改变机制。通过对心房电生理重构、离子重构和蛋白质重构和超微结构及其功能变化等不同方面的全面阐述,探讨了心房重构的分子机制研究进展。防治心房颤动新的策略将取决于心房重构机制更好的理解。     

心房颤动心房重构-机制探讨及临床意义

心房颤动已经成为新世纪心血管领域中的一大流行疾病.心房颤动可由不同病因或相关危险因素引起,但在心房颤动形成过程中都有一个重要环节参与,即心房重构.心房重构可能是导致心房颤动发生、反复发作或慢性维持的重要机制.相关的病理生理研究也越来越引起人们的关注.……     

心房颤动心房重构-机制探讨及临床意义

心房颤动已经成为新世纪心血管领域中的一大流行疾病.心房颤动可由不同病因或相关危险因素引起,但在心房颤动形成过程中都有一个重要环节参与,即心房重构.心房重构可能是导致心房颤动发生、反复发作或慢性维持的重要机制.相关的病理生理研究也越来越引起人们的关注.     

房颤患者心房组织转化生长因子β和骨膜蛋白的表达与心房纤维化及消融后再发的关系

目的检测转化生长因子β(TGF-β)及骨膜蛋白在不同类型心房颤动(简称房颤)患者右心耳组织中的表达水平,探讨其与心房纤维化水平及手术消融术后房颤再发的关系。方法 60例接受外科手术的瓣膜病患者以及10名心脏移植供体捐赠者纳入本研究。其中33名瓣膜病合并房颤患者接受手术消融治疗,并随访1年。60例瓣膜病患者被分为三组:窦性心律组20例,阵发性房颤组15例,持续性房颤组25例。10名心脏移植供体捐赠者为对照组。免疫印迹法用于评估心房组织TGF-β和骨膜蛋白的表达,免疫组织化学染色用于评估心房纤维化水平。结果持续性房颤组TGF-β和骨膜蛋白的蛋白表达水平显著高于窦性心律组和对照组(P0.01);房颤患者骨膜蛋白的表达与左心房内径、肺动脉收缩压呈明显正相关(r=0.53,P0.01和r=0.27,P0.05),与射血分数呈明显负相关(r=-0.44,P0.01);右心耳组织中检测出的羟脯氨酸含量与胶原容积分数一致,在对照组、窦性心律组、阵发性房颤组、持续性房颤组中呈现明显的上升趋势(P0.05),并与TGF-β和骨膜蛋白的表达显著相关(P0.01);消融术后复发组TGF-β的表达量明显高于未复发组(P=0.023)。结论房颤患者右心耳组织中TGF-β和骨膜蛋白表达量的上调与其心房纤维化的程度及术后复发密切相关。     

心房颤动患者心房组织醛固酮和心房基质重构研究

目的 探讨心房颤动患者心房组织醛固酮水平和心房基质重构的相关关系。方法 入选行人工瓣膜置换术的风湿性心脏病患者25例,其中窦性心律者12例,慢性心房颤动者（房颤时程≥6月）13例。术前进行经胸超声心动图检查并留取有关资料,于手术时取左右心房侧壁组织,用放射免疫法测定心房组织醛固酮水平;用VG染色法对总胶原容量分数（CVF）半定量分析;RT-PCR检测Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA表达改变。结果 与窦性心律者比较心房颤动组左房内径显著扩大（均P<0.01）;心房肌组织醛固酮［右房:(310.3±69.6) vs (154.5±35.8)pg/g,左房:(334.2±76.6) vs (166.5±38.6)pg/g,均P<0.01］、Ⅰ型胶原mRNA表达［右房:(1.95±0.22) vs (0.71±0.11),左房:(2.05±0.28) vs (0.74±0.16),均P<0.01］和CVF［右房:(13.0±1.9)％ vs (6.5±1.1)％,左房:(14.1±1.7)％ vs (6.7±1.2)％,均P<0.01］均明显增加;Ⅲ型胶原mRNA表达在房颤组和窦性心律组间无差异;上述指标在左、右心房之间无差异。Ⅰ型胶原mRNA与左心房直径（r＝0.885,P<0.01）、CVF和左心房直径（r＝0.845,P<0.01）均显著正相关;心房组织醛固酮水平与左心房内径（r＝0.814,P<0.01）和CVF（r＝0.885,P<0.01）均呈明显正相关。结论 心房组织醛固酮水平可能在心房颤动心房基质重构中起重要作用,并可能参与了心房颤动的发生和维持。     

转化生长因子β与心血管重构关系研究进展

转化生长因子 β( TGF- β)是多功能的调节因子 ,它参与发育过程、免疫反应、组织对损伤应激的反应及修复过程 [1]。随现代分子生物学技术及细胞培养等实验方法的日趋成熟 ,对 TGF-β在心血管疾病中的作用有了新的认识。心血管重构是高血压、冠心病、心力衰竭的重要病理生理改变 ,与心血管局部的肾素 -血管紧张素系统有关 ,血管紧张素 通过调节TGF-β在心血管中的表达而促进重构的发生、发展 [2 ]。通过对 TGF- β的研究将促进重构的发生、发展机制探讨 ,从而指导临床治疗。1　TGF- β及其受体分型TGF-β是由两个氨基酸多肽链单体…     

风湿性心脏病心房颤动患者心房组织胶原及转化生长因子β基因表达的研究

目的　观察风湿性心脏病 (风心病 )心房颤动 (房颤 )患者心房组织中Ⅰ型和Ⅲ型胶原和转化生长因子 β(TGF β1、TGF β2 )基因表达的改变。方法　将 4 9例风心病二尖瓣病变接受换瓣手术者于术中获取的右心耳 (约 10 0mg)分为三组 ,其中窦性心律组 2 0例 ,阵发性房颤组 8例 ,持续性房颤组2 1例 (≥ 6个月 ) ,以 β肌动蛋白为内参照基因 ,通过半定量逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)技术 ,测定各组心房组织中Ⅰ型和Ⅲ型胶原和TGF β1、TGF β2 的mRNA的含量。结果　与风心病窦性心律组相比 ,Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TGF β1mRNA表达在阵发性和持续性房颤组均显著增加 ;与阵发性房颤组相比 ,持续性房颤组中这三种基因的表达继续明显增加 ;三组间TGF β2 mRNA表达差异无显著性。结论　风心病患者心房组织中Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和TGF β1mRNA表达上调可能是心房纤维化发生的分子机制之一 ,为风心病患者房颤的发生和维持提供了结构基础     

风湿性心脏病心房颤动患者心房组织肝细胞生长因子结缔组织生长因子与转化生长因子β1基因表达的研究

目的 观察风湿性心脏病心房颤动患者心房组织中肝细胞生长因子(HGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、转化生长因子(TGF)-β1基因表达的变化.方法 35例行心脏手术者于术中获取的右心耳(约200 mg)分为3组,风湿性心脏病27例,其中窦性心律者8例,慢性持续性心房颤动者19例(≥16个月),分别列为风湿性心脏病窦性心律组和风湿性心脏病心房颤动组,另先天性心脏病患者8例(均为窦性心律)作为对照组,以β-肌动蛋白为内参照基因,通过实时荧光定量聚合酶链反应(real time PCR)技术,测定各组心房组织中HGF、CTGF、TGF-β1与Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA的含量,苏木素-伊红(HE)和Massom病理染色观察右心耳组织纤维化程度.结果 与对照组比较,CTGF、TGF-β1、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原mRNA表达在风湿性心脏病窦性心律组和风湿性心脏病心房颤动组均显著增加(P<0.05),且风湿性心脏病心房颤动组与风湿性心脏病窦性心律组比较也明显增加(P<0.05);HGF在风湿性心脏病窦性心律组较对照组增加,但比较差异无统计学意义,而在风湿性心脏病心房颤动组HGF下降明显,与对照组和风湿性心脏病窦性心律组比较差异均有统计学意义(P<0.05);相关性分析显示风湿性心脏病心房颤动患者心房组织Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TGF-β1和CTGF的mRNA表达与左房直径和组织纤维化面积有相关性.结论 风湿性心脏病患者Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原mRNA表达增加,CTGF、TGF-β1mRNA表达上调.具有抗纤维化作用的HGF mRNA表达在心房颤动时下降,可能是使得风湿性心脏病患者心房颤动易于发生和维持的重要原因.     

心房颤动患者离子重构的分子基础

目的　研究心房颤动 (AF)患者离子重构的分子基础。方法　以先天性心脏病 (CHD)和风湿性心脏病 (RHD)持续窦性心律 (SR)患者为对照 ,应用半定量RT PCR法检测RHD伴阵发性AF(PAF)慢性AF 6个月 (AF 6M )和慢性AF >6个月 (AF >6M )患者心房肌L 型电压依赖钙通道α1c亚基 (LVDCCα1c)、电压依赖KV4 3钾通道α亚基 (VDKV4 3α)和电压依赖钠通道α亚基 (VDSCα)mRNA的表达。结果　SR组内CHD患者与RHD患者LVDCCα1c、VDKV4 3α和VDSCα的mRNA表达差别无明显性 ;与对照组相比 ,各组AF患者VDSCα的表达没有改变 ;LVDCCα1c在AF >6M患者中的表达显著下降 ,而在PAF和AF 6M患者中的表达有不同程度下调 ,但无统计学意义 ;LVDCCα1cmRNA表达与心房率、左、右心房内径成明显负相关 ,并且其表达随AF分数增高逐渐下降 ;单因素协方差分析 (ANOVA)矫正心房内径的影响 ,AF >6M患者α1cmRNA表达仍明显下降 (P <0 0 1)。KV4 3αmRNA在PAF、AF 6M和AF >6M患者中的表达均显著降低。KV4 3钾通道α亚单位mRNA表达与AF分数、左心房内径和平均心房率均成明显负相关 ,经ANOVA剔除左心房内径的影响 ,各组mRNA表达较SR组仍显著下降 (P <0 0 5 )。结论　L 型钙通道和KV4 3钾通道转录水平下调是相应ICaL和Ito1重构的分子基础 ,基因表     

Association between transforming growth factor β1 and atrial fibrillation in essential hypertensive patients

Abstract

Background: Transforming growth factor β₁ (TGFβ₁) was one of the main factors for accelerating atrial fibrosis and has been reported with significantly higher level in plasma of the patients with essential hypertension (EH), especially in those with target organ damage. The contribution of TGFβ₁ in the pathogenesis of atrial fibrillation (AF) in EH patients remains unknown. Methods: 75 EH patients with documented AF were divided into the paroxysmal AF group (EH+pAF, n?=?44) or the chronic AF group (EH+cAF, n?=?31), and 37 EH patients with sinus rhythm (SR) were assigned into the EH+SR group. All data including EH duration, blood pressure, lipids, glucose and left atrial diameter (LAD) measured by ultrasonic cardiogram were recorded. The serum levels of TGFβ₁ and connective tissue growth factor (CTGF) were detected, and compared with normal controls (NC group, n?=?36). Results: The serum levels of TGFβ₁ and CTGF in all EH groups were significantly higher than those in the NC group (p?<?0.001, respectively). Among the EH groups, TGFβ₁ and CTGF levels were highest in the cAF group, followed by the pAF and the SR groups (p?<?0.005). However, no significant difference was observed in TGFβ₁ and CTGF levels between the cAF group and the pAF group. The serum TGFβ₁ in AF patients was independently correlated with LAD, the presence of AF, aldosterone, CTGF and age. Conclusion: The serum TGFβ₁ promotes CTGF synthesis and causes left atrial enlargement and remodeling, which is possibly involved in the pathogenesis of AF in EH patients.     

心房颤动患者碱性成纤维细胞生长因子基因表达的研究

目的：检测碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在心房颤动（房颤）患者心房组织中的基因表达,探讨其与心房纤维化的关系。方法：75例风湿性心脏瓣膜病（风心病）接受换瓣手术者被分为三组：窦性心律组（34例）,阵发性房颤组（11例）,慢性房颤组（30例）;于术中切取右心耳组织,分别采用半定量逆转录聚合酶链反应和免疫组化技术测定bFGFmRNA含量和蛋白含量。结果：与窦性心律组比较,bFGF的mRNA和蛋白在阵发性房颤组和慢性房颤组的表达均显著上调（P均〈0．001）,而且慢性房颤组的较阵发性房颤组的明显上调（P〈0．05）。同时,bFGF的mRNA和蛋白水平均与房颤持续时间（分别为r=0．330．P=0．005和r=0．299,P=0．010）及左心房内径呈正相关（分别为r=0．342,P=0．003和r=0．285,P=0．015）。结论：心房组织中bFGF的基因表达上调可能参与房颤的发生和维持．与房颤的心房纤维化密切相关。     

心房颤动患者心房组织碱性成纤维细胞生长因子及转化生长因子-β_1基因表达与心房纤维化的关系

目的探讨心房颤动(简称房颤)患者心房纤维化的分子机制。方法75例风湿性心脏瓣膜病(简称风心病)接受换瓣手术者按术前心脏节律分为窦性心律组(n=34),阵发性房颤组(n=11),持续性房颤组(n=30);分别采用半定量逆转录聚合酶链反应和免疫组化技术测定Ⅰ型胶原(ColⅠ)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子-β1(TGFβ-1)的mRNA和蛋白含量。结果阵发性房颤组、持续性房颤组心房组织胶原容积分数明显高于窦性心律组;持续性房颤组增加更明显(P均<0.05)。心房组织胶原容积分数与左房内径、房颤持续时间呈正相关。与窦性心律组比较,ColⅠ、bFGF和TGFβ-1的mRNA和蛋白表达水平在阵发性房颤组、持续性房颤组均显著上调,持续性房颤组相对于阵发性房颤组亦明显增高(P均<0.05)。同时ColⅠ、bFGF的mRNA、蛋白表达均与房颤持续时间及左房内径呈正相关。结论心房组织中bFGF和TGFβ-1的基因表达上调可能是成纤维细胞增殖导致胶原增加和心房纤维化的分子机制之一。     

心房颤动患者瞬间外向钾电流重构的分子基础

目的 研究心房颤动（AF）患者瞬间外向钾电流（Itol)重构的分子基础。方法 应用RT－PCR、免疫组化和免疫电镜方法检测持续窦性心律（SR）、阵发性AF（PAF）、慢性AF小于或等于6个月（AF≤6M）和大于6个月（AF＞6M）组患者右心耳组织电压依赖kv4.3钾通道α亚基（VDkv4.3α）基因和蛋白表达，并以图像分析系统对组化抗原表达进行半定量分析。结果 PAF、AF≤6M和＞6M组kv4.3αmRNA的表达明显低于SR组。kv4.3α mRNA表达与AF分数、左心房内径及平均心房率成明显负相关，经ANOVA剔除左心房内径的影响，各组mRNA表达较SR组仍显著下降（P＜0．05）。离子通道阳性表达为棕褐色的细颗粒状，主要分布在细胞膜和胞浆内的T管系统；免疫电镜检测，VDkv4.3α特异的阳性表达为电子密度高的黑色圆形胶体金颗粒，在细胞膜呈现不连续的点状分布，在胞浆T管内呈点状散在分布。组化结果半定量分析表明，PAF、AF≤6M和AF＞6M组中kv4.3α蛋白表达较SR组均明显下降，kv4.3α蛋白的表达与临床资料进行直线回归分析，发现kv4.3α蛋白表达较SR组均明显下降，kv4.3α蛋白的表达与临床资料进行直线回归分析，发现kv4.3α的蛋白表达仅与AF分数呈明显负相关；并且5例风湿性心脏病患者左、右心耳VDkv4.3α蛋白表达差别不明显。结论 VDkv4.3α钾通道除分布在细胞膜外，广泛分布在胞浆的T管系统。慢性AF伴发VDkv4.3α基因和蛋白表达同步下调，提示心房肌细胞VDkv4.3钾通道密度下调，可能是慢性AF患者Itol下降的分子基础。     

C-Reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation

It has been poorly understood whether inflammation may contribute to atrial structural remodeling and increase the propensity for atrial fibrillation (AF) to persist. We investigated the relationship between C-reactive protein (CRP) elevation and the development of atrial remodeling in AF. The study population comprised 50 consecutive paroxysmal AF (PAF) patients and 50 control patients without AF. All patients underwent echocardiography, and high-sensitivity CRP was routinely measured. C-Reactive protein was significantly higher in the patients with PAF than control patients (0.231 ± 0.176mg/dl vs 0.055 ± 0.041mg/dl, P < 0.001). Other predictors of elevated CRP included left ventricular mass (P < 0.05), left ventricular end-systolic diameter (P < 0.05), and left atrial (LA) diameter (P < 0.001). In a multivariate analysis, only CRP and LA diameter were independent predictors of PAF. Elevated CRP levels correlated with LA diameter (r = 0.489, P < 0.001). Left atrial diameter was increased in PAF patients compared with control patients (P < 0.001). We found that a longer duration of AF is associated with higher CRP levels and a larger LA diameter (duration <30 days: CRP 0.166 ± 0.139mg/dl, LA diameter 38.4 ± 8.0mm; duration >30 days: CRP 0.345 ± 0.181mg/dl, LA diameter 45.6 ± 6.6mm; P < 0.001). In conclusion, longer AF duration is associated with CRP elevation and atrial structural remodeling, as approximated by larger LA diameter. However, CRP elevation, while correlating with LA diameter, was not an independent predictor of atrial structural remodeling. Thus, it remains unclear whether CRP and the inflammatory state are contributory to LA remodeling or whether LA remodeling or AF induces elevation in CRP and inflammation.     

Immunohistochemical analysis of transforming growth factor beta isoforms and their receptors in human cartilage from normal and osteoarthritic femoral heads

Objective Osteoarthritis (OA) is characterized by erosion of cartilage and formation of osteophytes. Since transforming growth factor beta (TGF-) is known to be involved in chondrogenesis and osteogenesis, we studied by immunochemistry the expression of TGF- isoform types 1, 2, and 3 and their receptor types I and II in slightly and strongly altered areas of human OA cartilage and in osteophytes.Methods Specimens were collected from femoral heads at the time of hip arthroplasty, selecting osteophytic regions and areas of slight or severe degradation according to the Mankin score. Cryostat sections were prepared and submitted to immunohistochemistry using appropriate antibodies to TGF-_1–3 and TGF- receptors I and II.Results TGF-₁ expression was shown to be depressed in strongly degraded cartilage, compared to normal and slightly altered areas. TGF-₂ was barely detectable in all samples studied. In osteophytes, a marked overexpression of TGF-₁ and -₃ was observed. An important decrease in TGF- receptor II was found in fibrillated cartilage areas.Conclusions The three major isoforms of TGF- are expressed in human OA cartilage, albeit the TGF-₂ level is very low. Their expression patterns and the ratio of receptors I and II varies according to the degree of OA severity. The decrease in TGF-₁ production and marked downregulation of receptor II in fibrillated cartilage may lead to reduced chondrocyte responsiveness to TGF- and contribute to the irreversibility of the disease. Overexpression of TGF-₁ and -₃ in osteophytes suggests that the two isoforms are involved in the formation of these structures.     

心房颤动电重构的实验研究

目的 :研究犬心房颤动 (Af)模型心房有效不应期 (ERP)的变化 ,验证Af电重构这一假说的正确性。方法 :采用快速心房起搏的方法建立犬的Af模型 (起搏组 ,n =13) ,用程序刺激测量心房的ERP ;观察P波时限和PA间期的变化 ,并与假手术组 (对照组 ,n =7)作比较。结果 :持续快速起搏 9～ 10周后 ,心房ERP明显缩短 ,当S1S1为 30 0ms时 ,对照组与起搏组分别为 (15 0± 2 1)ms与 (115± 2 3)ms(P<0 .0 1) ;S1S1为 4 0 0ms时分别为(15 4± 2 4 )ms与 (10 5± 2 7)ms(P <0 .0 1)。起搏组P波时限和PA间期明显长于对照组。结论 :持续心房快速刺激可使ERP明显缩短 ,使心房发生电重构。心房电重构可促进Af的发生和发展