前列腺素在慢性低氧降低肺血管反应性中的作用

探讨了慢性低压低氧对大鼠肺血管反应性的影响 ,以及前列腺素在其中的作用。结果表明 :1离体肺动脉在急性低氧时先收缩后舒张。大鼠经慢性低氧 15 d、 30 d后离体肺动脉对急性低氧所致收缩反应 ( Δ TIH)较各自对照组均明显降低 [(10 .11± 9.5 6 ) mg、 (14.5 7± 10 .0 2 ) m g Vs (2 7.15± 12 .0 9) mg、 (2 7.86± 13.0 7) mg,P<0 .0 1) ];舒张反应 (-Δ TIH)较各自对照组均明显增强 [(14.18± 5 .14) mg、 (2 6 .35± 11.74) m g Vs (9.39± 7.12 ) mg、 (8.99± 7.32 ) mg]。 2慢性低氧 15 d、 30 d后单位重量肺血管对高钾收缩反应 (ΔTK0 )为 [(10 5 .4± 32 .2 ) m g、 (113.9±2 8.3) m g],分别低于各自对照组 [(132 .7± 30 .3) m g、 (133.1± 34 .2 ) mg]。 3消炎痛可增强低氧性肺血管收缩反应 ,慢性低氧 30 d组增强百分比为 (148.87± 5 7.0 8) % ,明显高于其对照组 (5 9.0 2± 2 4.5 2 ) % ,P<0 .0 1。提示 :慢性低氧降低肺血管反应性可能是由于肺血管平滑肌的收缩性降低以及前列腺素对 HPV的调节作用增强所致。     

一氧化氮与慢性缺氧

慢性缺氧可引起肺血管平滑肌细胞迁移、增生和细胞外基质的堆积,引起肺血管结构改建,最终导致缺氧性肺动脉高压。在此过程中一氧化氮(nitrc oxide,NO)作为细胞内和细胞间的信使分子,在对抗缺氧引起的肺动脉高压的过程中担负着重要角色^[1].研究NO在肺慢性缺氧过程中的作用,对阐明肺动脉高压的发病机制、防治肺动脉高压具有深远意义。本文着重介绍NO作为信使分子在缺氧性肺动脉高压形成过程中的可能作用机制及其调节,以及应用外源性NO治疗肺动脉高压的研究现状。     

三七皂甙增强一氧化氮介导的慢性缺氧大鼠肺动脉舒张作用

研究三七皂甙（ＰＮＳ）对慢性缺氧大鼠肺动脉舒缩活动的影响。采用间断常压缺氧法制备大鼠慢性缺氧模型，腹腔注射（ｉｐ）ＰＮＳ（１００ｍｇ．ｋｇ＾－１．ｄ＾－１）２１天。３周后处死大鼠制备肺动脉血管环，观察乙酰胆碱（Ａｃｈ）、钙离子载体Ａ２３１８７和硝普钠（ＳＮＰ）对血管环的舒张作用。同时观察Ａｃｈ和Ａ２３１８７对血环一氧化氮（ＮＯ）生成的诱导作用及一氧化氮合成酶（ＮＯＳ）抑制剂（Ｌ－ＮＡＭＥ）对它们作     

模拟海拔7000米缺氧小鼠肺1脑组织一氧化氮合酶活性变化

目的：探讨模拟海拔7000米缺氧小鼠肺和脑组织中NOS活性的变化，方法：24只小鼠随机分为常氧对照组，急性低氧组和低氧／再复氧组，分别测定肺和脑组织的NOS。结果：急性低氧组肺，脑组织NOS水平较常氧对照组及低氧／再复氧组复氧组明显下降（P＜0．01），低氧／再复氧组NOS活力较常氧对照组下降不明显（P＞0．05）。结论：低氧时NOS活力下降。     

高原移居平原成年人的脑肺血管缺氧性反应

采用阻抗血流图方法，对11名从高原移居平原2月内的成年人（高原组）的脑、肺血管缺氧性反应进行了研究。以11名世居平原的健康人（平原组）为对照。基础状态下两组的脑、肺血流图波幅均无明显差异。吸入体积分数为10％O25min时，高原组脑血流图波幅显著性增加（P＜0．01），其变化率为（42．4±27．8）％，平原组无明显变化，变化率为（－4．5±1．5）％。高原组及平原组的肺血流图波幅均显著降低［其变化率分别为（－24．6±9．2）％和（－41．6±14．3）％〕，且高原组降低的幅度明显低于平原组（P＜0．01）。结果提示：高原移居平原者与世居平原者相比，脑血管缺氧性扩张反应较强，而肺血管缺氧性收缩反应较弱。     

慢性缺氧大白鼠肺血管反应性及顺应性的变化

本文用低压低氧复制大鼠慢性肺动脉高压,研究肺血管反应性和顺应性的变化,并与缺氧同时用川芎嗪的动物作了比较。慢性缺氧性肺动脉高压大白鼠的肺血管顺应性及对低氧的反应性降低,肺血管顺应性的下降与肺动脉压升高的程度有关;肺血管反应性与肺血管原有阻力呈负性相关。长期给于川芎嗪可以防止慢性缺氧引起的肺动脉高压,阻止慢性缺氧所致的肺血管反应性减弱;但肺血管顺应性仍明显低于正常组。     

急性间断缺氧对大鼠肺血管重建的影响

目的观察缺氧对大鼠肺血管结构重建的影响。方法建立急性缺氧动物模型并用图像分析仪分析缺氧大鼠肺动脉中不同类型肺动脉的形态学改变。结果急性缺氧大鼠肺动脉随缺氧时间的延长MA的数量逐渐减少、PMA和NMA的数量逐渐增多,MT(%)和MA(%)以及中膜细胞数随缺氧时间的延长逐渐增加。H3和H4组与常氧组比较P<0.01,有显著差异。结论急性缺氧使肺动脉发生了重建,重建的高峰发生在缺氧的第5天和第7天。     

一氧化氮对急、慢性缺氧大鼠血流动力学及缺氧性肺血管收缩反应的影响

观察了吸入０．００４％的一氧化氮（ＮＯ）对急、慢性缺氧大鼠血流动力学、缺氧性肺血管收缩反应（ＨＰＶ）、血气及高铁血红蛋白（ＭｅｔＨｂ）的影响。结果表明：（１）常氧吸入ＮＯ时能明显降低慢性缺氧大鼠肺动脉平均压（Ｐｐａ）和肺血管阻力（ＰＶＲ），但对正常大鼠的Ｐｐａ和ＰＶＲ无明显影响；（２）慢性缺氧大鼠急性缺氧时ＨＰＶ较正常大鼠弱，吸入ＮＯ不但降低两者的急性缺氧肺动脉高压，且完全逆转两者的ＨＰＶ；（３）吸入ＮＯ对急、慢性缺氧大鼠体循环血流动力学、血气及ＭｅｔＨｂ含量无明显影响。提示吸入ＮＯ能选择性降低，急、慢性缺氧性肺动脉高血压，且逆转ＨＰＶ。     

灯盏花素对大鼠低氧性肺动脉高压治疗作用及血清一氧化氮和内皮素-1的影响

为探讨灯盏花素对大鼠慢性低氧性肺动脉高压的治疗作用及机制,应用灯盏花素腹腔注射,观察其对大鼠不同低氧时间肺动脉平均压(mPAP)、血清一氧化氮（Nitricoxide,NO）及内皮素-1（Endothelin-1,ET-1）含量的影响,并与单纯低氧组对照。结果显示单纯低氧组大鼠mPAP和血清内皮素-1含量在低氧5、14和28d均明显增高（P<0.01）,血清一氧化氮明显降低（P<0.01）;灯盏花素治疗组肺动脉平均压和血清内皮素-1含量在低氧5、14和28d均较单纯低氧组明显降低（P<0.01）,血清一氧化氮含量明显升高（P<0.01）。灯盏花素明显降低大鼠慢性低氧性肺动脉高压,可能是通过增加血清NO、降低ET-1含量发挥其作用的,可用于慢性肺动脉高压的治疗。     

一氧化氮介导大鼠低氧性肺动脉高压的实验研究

为了解一氧化氮（ＮＯ）在低氧性肺动脉高压中的作用，并探讨其可能机理，检测正常对照组及缺氧１、２、３周组大鼠血浆ＮＯ水平，并给缺氧２周组大鼠注入左旋精氨酸及ＮＧ－硝基－左旋精氨酸，观察其对大鼠血流动力学及肺病理改变的影响。结果：ＮＯ水平在缺氧１、２、３周时分别为５±２．６７μｍｏｌ／Ｌ、２．１±０．４１μｍｏｌ／Ｌ和０．５±０．１６μｍｏｌ／Ｌ，明显低于正常对照组６．７３±１．８３μｍｏｌ／Ｌ（Ｐ＜０．０５）。缺氧２周组注入左旋精氨酸（１００ｍｇ／ｋｇ）后可减轻肺动脉高压，但联合左旋精氨酸＋ＮＧ－硝基左旋精氨酸则不能使之减轻。病理检查显示缺氧２周组大鼠肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄，左旋精氨酸可减轻该现象，而ＮＧ－硝基－左旋精氨酸则使之加重。上述实验结果表明，缺氧可使ＮＯ合成减少，升高肺动脉压；左旋精氨酸能减轻低氧性肺动脉高压，而ＮＧ－硝基－左旋精氨酸则拮抗其作用。     

长期吸入一氧化氮对大鼠慢性缺氧性肺动脉高压的影响及毒副作用观察

目的：探讨长期吸入一氧化氮（NO）对慢性缺氧性肺动脉高压的影响及毒副反应。方法：从54只Wistar大鼠（雌雄各半）中随机取6只作为正常对照组,其余48只常压缺氧两周复制成慢性缺氧性肺动脉高压模型后分为：缺氧组：每日继续缺氧6小时,吸入NO组：继续缺氧同时每日吸入40ppm(40/10^6)NO 1小时,于第8,15,22,29天分别观察肺动脉压力,右心室肥厚指标,血高铁血红蛋白含量以及肺组织病理学改变。结果：（1）缺氧组大鼠肺动脉平均压明显升高,右心室肥厚显著（P均＜0．01）,而吸入NO组肺动脉压降低,右心室肥厚减轻;（2）吸入NO不同时间组血高铁血红蛋白含量与缺氧组同时间及正常对照组比较无明显升高,且吸入NO各时段组间比较亦无明显差异（P均＞0．05）;（3）光镜下,缺氧组腺泡内肌型肺动脉增多,无肌肺动脉明显减少,与正常对照组及吸入NO组比较,有显著差异（P＜0．01）,吸入NO组明显改善三型血管比例失调,阻抑慢性缺氧所造成的腺泡内肺动脉肌化和肌型小动脉中膜增厚,未见明显肺泡水肿,渗出,细胞浸润等NO损伤性改变。结论：长期吸入40ppmNO可以减轻大鼠慢性缺氧性肺动脉高压,右心室肥厚以及肺小血管肌化程度,且未见明显毒副作用。     

Inhibition of Expression of Hypoxia-inducible Factor-1αmrna by Nitric Oxide in Hypoxic Pulmonary Hypertension Rats

Summary: In order to study the effect of nitric oxide (NO) on the expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-la) mRNA in hypoxic pulmonary hypertension (HPH) rats, 30 healthy male Wistar rats were randomly divided into normoxic control group, chronic hypoxic group and hypoxia plus L-argine (L-Arg) group. The animal model of HPH was developed. The mean pulmonary arterial pressure (mPAP) was measured by inserting a microcatheter into the pulmonary artery. The HIF-1α mRNA expression levels were detected by in situ hybridization (ISH) and semiquantitative RT-PCR. It was found that after 14 days hypoxia, the mPAP in normoxic control group (17.6±2. 7 mmHg,1 mmHg=0. 133 kPa) was significantly lower than that in chronic hypoxic group(35.8±6.1 mmHg, t=0. 2918, P＜0.05) and mPAP in chronic hypoxic group was higher than that in hypoxia plus L-argine group(24.4±3.8 mmHg, t==0. 2563, P＜0. 05). ISH showed that the expression of HIF-lα mRNA in the intraacinar pulmonary arteriolae (IAPA) in normoxic control group (0. 1076±0. 0205) was markedly weaker than that in chronic hypoxic group (0. 3317 ± 0.0683, t=3. 125, P＜0. 05) and that in chronic hypoxic group was stronger than that in hypoxia plus L-argine group (0. 1928±0. 0381, t=2.844, P＜0.05). RT-PCR showed that the content of HIF-lα mRNA in chronic hypoxic group (2. 5395±0. 6449) was 2.16 times and 1.75 times higher than that in normoxic control group (1. 1781±0. 3628) and hypoxia plus L-argine group (1. 4511±0. 3981), respectively. It is concluded that NO can reduce the mPAP by the inhibition of the expression of HIF-1α mRNA, which may be one of the mechanisms through which NO affects the pathogenesis of HPH.     

低氧对大鼠肺组织一氧化氮合酶分布及活性的影响

本研究利用低压缺氧性肺动脉高压大鼠模型，通过NADPH－d组织化学染色对肺组织一氧化氮合酶（NOS）进行定性及定位分析、并利用3H－L一精氨酸转化实验定量测定肺组织NOS的活性，以观察低氧对大鼠肺组织NOS分布及活性的影响，旨在探讨NO及NOS在缺氧性肺动脉高压形成中的作用。酶活性测定结果表明缺氧2周大鼠肺组织总NOS活性略有升高，其中原生型NOS（CNOS）活性显著降低（P＜0．05），诱生型NOS（iNOS）活性极显著升高（P＜0．01），NADPH－d染色结果显示肺血管内皮及平滑肌细胞NOS活性均明显增强。提示缺氧可能使肺血管内皮CNOS活性降低，NO生成减少，从而导致肺血管收缩反应增强，肺动脉压升高；缺氧还可能诱导肺血管内皮和平滑肌细胞iNOS表达和活性增加，在缺氧性肺血管收缩反应和结构重组中起到一定的调节作用，从而限制肺动脉压的过度升高。     

缺氧性肺动脉高压大鼠肺组织NOS基因表达的变化

为探讨一氧化氮（ＮＯ）在缺氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）发病中的作用，观察了不同时间（８小时～２８天）缺氧后大鼠肺动脉平均压（（ｍＰＡＰ）、肺组织ＮＯ合成酶（ＮＯＳ）基因ｍＲＮＡ表达及ｃＧＭＰ含量（血浆、肺组织）的变化及其相互关系。结果显示：缺氧８小时～２８天，ｍＰＡＰ逐渐升高，而ｃＧＭＰ含量随缺氧时间延长而呈下降趋势，ｍＰＡＰ与ｃＧＭＰ含量变化呈明显负相关；Ｎｏｒｔｈｅｒｎ和斑点印迹杂交表明ＮＯＳ基因ｍＲＮＡ转录水平随缺氧时间的延长而呈下降趋势，而内参照β－ａｃｔｉｎ基因ｍＲＮＡ表达无明显变化。提示缺氧抑制了ＮＯＳ基因表达，ＮＯ释放减少，可能是介导ＨＰＨ发生、发展的重要机理。     

ET－1和NO对肺动脉平滑肌细胞DNA合成的作用及缺氧对其调制的研究

观察内皮素－１（ＥＴ－１）和一氧化氮（ＮＯ）在缺氧性肺血管结构重组中的作用，发现ＥＴ－１可促进肺动脉平滑肌细胞（ＰＡＳＭＣ）ＤＮＡ合成，其促进作用呈剂量依赖性；ＮＯ供应剂ＳＮＰ则起抑制作用，ＮＯ的抑制增殖作用主要由ｃＧＭＰ介导。在此基础上观察到缺氧可促进ＰＡＳＭＣ对ＥＴ－１的增殖反应，同时可抑制ＰＡＳＭＣ胞浆内可溶性鸟苷酸环化酶活性而降低ＰＡＳＭＣ对ＮＯ等舒血管药物的反应性。提示ＥＴ－１和ＮＯ及缺氧在缺氧性肺血管结构重组中具有重要的作用。     

一氧化氮、一氧化碳对大鼠微血管急性缺氧反应的影响

采用微循环实验方法,研究一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)对大鼠软脑膜和提睾肌微血管急性缺氧反应的影响。结果显示,内源CO生成阻断剂ZnPPⅨ对软脑膜血管的基础管径及缺氧脑微动脉扩张反应均无影响,10~(-4)mol/L ZnPPⅨ可使提睾肌微动脉收缩(7.55±3.55)％,并可使提睾肌微动脉缺氧收缩反应由(10.84±3.07)％增强至(15.48±4.94)％。10~(-4)mol/L内源NO生成阻断剂L-NNA使脑和提睾肌微动脉基础口径分别缩小(7.94±1.99)％和(10.75±3.90)％,并可使脑微动脉缺氧扩张反应由(28.16±13.20)％减弱至(20.35±8.35)％;却对提睾肌微动脉缺氧收缩反应无显著影响。而外源给CO使基础脑和提睾肌微动脉收缩,并使其缺氧反应减弱。外源给NO可轻微扩张脑微动脉和提睾肌微动脉,但对其缺氧反应无影响。     

缺氧与高碳酸对离体家兔脑、肺动脉生成NO及对NO反应性的影响

在缺氧和高碳酸条件下测定肺、脑动脉对乙酰胆碱（Ａｃｈ）、硝普钠（ＳＮＰ）、硝酸甘油（ＮＴＧ）的反应性（ＥＣ＿（５０）），以研究其生成一氧化氮（ＮＯ）及对ＮＯ反应的改变。结果：缺氧和高碳酸都降低肺动脉对ＳＮＰ、ＮＴＧ、Ａｃｈ的反应性，缺氧提高脑动脉对ＳＮＰ、ＮＴＧ的反应性，而高碳酸降低其对ＳＮＰ的反应性；提示缺氧可能降低肺动脉对ＮＯ的反应性并抑制Ａｃｈ诱发其内皮细胞产生ＮＯ，但提高脑动脉对ＮＯ反应性，而不影响Ａｃｈ诱导其内皮产生ＮＯ；高碳酸则抑制二者对ＮＯ的反应性，但抑制Ａｃｈ诱发肺动脉内皮产生ＮＯ而不影响Ａｃｈ诱发脑动脉内皮产生ＮＯ。