骨质疏松和动脉硬化共同机制的研究进展

骨质疏松和动脉硬化都属于受多因素影响,伴随着衰老的退行性疾病.越来越多的研究证明二者之间存在联系.近年来,有许多关于骨质疏松和动脉硬化共同发病机制的研究,并提出骨-血管轴的概念,即骨质疏松和血管钙化.热点机制研究主要包括RANK/RANKL/OPG系统、氧化的脂质、成纤维细胞生长因子23/Klotho轴、胎球蛋白A和循环的钙化细胞,本文对其进行综述.     

骨质疏松与血管钙化共同机制的探讨

骨质疏松和血管钙化在老年人中发病率日渐升高,并大多相伴出现,导致老年患者致病率及死亡率升高.多项研究发现骨和血管在生物学上有许多共有成分,例如骨保护蛋白、骨桥蛋白、γ-羧基谷氨酸基质蛋白等.这些物质在维持骨和血管的正常生理功能中起作用,但也为骨质疏松和血管钙化的共同发病提供了生物学基础.此外,最新研究发现除了这些共有的蛋白成分外还存在脂联素、瘦素等调节因子,可能在两病的发生中起着一定的作用.研究它们共同的生物学基础及发病机制,对这两种疾病的共同预防、治疗有重要意义.     

大鼠血管钙化模型炎症因子及其受体的表达

目的观察血管钙化大鼠模型血清炎症因子[C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）]表达的变化,以及大鼠主动脉组织中与血清炎症因子相对应的受体表达的变化,以探讨炎症因子在血管钙化中的作用和意义。方法实验动物按电脑随机数字表法分为正常组和钙化组,每组8只,钙化组采用维生素D3（300 000 U/kg1次肌肉注射）和尼古丁（25 mg/kg溶于花生油中,早、晚各灌胃1次）诱导大鼠血管钙化模型,用Von Kossa染色检测血管钙化程度,用钙离子测试盒、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）试剂盒测定大鼠主动脉钙含量和ALP活性,用放射免疫法检测大鼠血清炎症因子含量,用免疫组织化学法检测血管组织炎症因子受体表达。结果Von Kossa染色可见血管钙化模型大鼠主动脉有大量黑色颗粒沉淀。钙化组血管钙含量、ALP活性明显高于正常组,差异有统计学意义[分别为（0.42±0.05）μmol/g蛋白vs.（0.23±0.02）μmol/g蛋白,P〈0.01;（170.70±14.04）U/g蛋白vs.（110.30±14.05）U/g蛋白,P〈0.01]。钙化组血清炎症因子（CRP、IL-6和MCP-1）的表达比正常组明显上调,差异有统计学意义[分别为（2.20±0.14）mg/L vs.（1.69±0.24）mg/L,P〈0.01;（182.80±4.48）ng/L vs.（153.10±4.28）ng/L,P〈0.01;（83.07±2.37）ng/L vs.（70.52±2.12）ng/L,P〈0.01]。与正常组相比,血管钙化模型大鼠主动脉组织中的炎症因子相应受体（IL-6受体和MCP-1受体）的表达亦同步上调。结论钙化大鼠血清炎症因子和主动脉相应受体表达上调,提示炎症因子参与血管钙化的发生和发展过程。     

血管钙化发病机制研究新进展

既往认为血管钙化是机体钙磷代谢失衡所致的钙盐沉积于组织间的被动过程。研究血管钙化发病新机制对于临床防治血管钙化具有重要的意义。近10年来血管钙化发病机制研究取得了重要进展:①既往认为成骨细胞和破骨细胞的标志分子仅仅作为判断骨生成或骨质疏松的标志分子,近年的研究发现成骨细胞和破骨细胞的标志分子亦参与血管钙化的发生发展。如Ⅰ型胶原是骨基质的基本成分,是钙化基质囊泡的内在成分,缺乏会使骨失去弹性导致脆骨病;骨形态发生蛋白(BMP)是     

糖尿病与血管钙化

糖尿病病人广泛存在血管钙化,包括血管内膜钙化和中膜钙化.血管钙化是糖尿病病人心血管疾病发病率和死亡率的主要独立危险因子.血糖升高及糖基化终末产物增加、高胰岛素血症、氧化应激、脂质代谢紊乱、炎症、细胞凋亡和骨调节蛋白表达异常等是糖尿病患者易诱发血管钙化的主要因素,与血管钙化的发生发展密切相关.     

FGF23/Klotho在骨质疏松与血管钙化共病机制中的研究进展

骨质疏松和血管钙化均为伴随衰老而发病率增高的退行性疾病,受多种因素影响。两者的发生发展都与钙磷代谢密切相关。近年来,涌现出许多关于骨质疏松和动脉硬化共同发病机制的研究报道,成纤维细胞生长因子23(FGF23)/Klotho轴是热点之一,本文将对其在骨质疏松和血管钙化中的作用进行阐述。     

肾素通过非血管紧张素Ⅱ途径促进大鼠血管平滑肌细胞钙化

目的 探讨肾素通过非血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)途径对大鼠血管平滑肌细胞钙化的影响及其可能的分子机制.方法 采用组织块贴壁法培养原代大鼠主动脉平滑肌细胞,利用β-甘油磷酸钠联合丙酮酸钠制备血管平滑肌细胞钙化模型.细胞随机分为6组:空白对照组(予常规培养基)、钙化组(予钙化培养基)、钙化+ AngⅡ受体阻断剂组(予钙化培养基,再予氯沙坦10-6 mol/L和PD123,31910-5 mol/L分别阻断AngⅡ受体AT1、AT2)、钙化+肾素(10-10、10-9和10-8 mmol/L)组(于钙化培养基中,先加入氯沙坦10-6 mol/L和PD123,319 10-5 mol/L,再分别予10-10、10-9和10-8 mmol/L肾素).用Von Kossa染色鉴定钙化细胞,测定各组细胞中钙含量、碱性磷酸酶(ALP)活性判断钙化程度.用RT-PCR检测成骨细胞标志物核结合因子α1(Cbfα1)和转化生长因子β1 (TGF-β1) mRNA表达,Western blot测定各组细胞Cbfα1蛋白含量.结果 与空白对照组相比,钙化组钙含量、ALP活性显著增加,Cbfα1和TGF-β1 mRNA及Cbfα1蛋白表达明显增加(P＜0.01).与钙化组相比,钙化+AngⅡ受体阻断剂组对钙化的影响无统计学差异.与钙化+ AngⅡ受体阻断剂组相比,钙化+肾素(10-10、10-9和10-8 mmol/L)组呈剂量依赖地促进大鼠血管平滑肌细胞的钙含量、ALP活性,以及Cbfα1和TGF-β1 mRNA及Cbfα1蛋白表达(P＜0.05).结论 肾素可通过非AngⅡ途径作用促进β-甘油磷酸钠诱导的血管平滑肌细胞钙化,其作用可能与TGF-β1、Cbfα1表达上调有关.     

老年人骨质疏松与冠状动脉钙化的关系

目的　探讨骨质疏松与动脉硬化的关系。方法　对 59例冠心病、原发性高血压、脑动脉硬化症等老年患者采用双能 X线骨密度仪测定腰椎、髋部、前臂的骨密度 ,螺旋 CT检测冠状动脉钙化积分及冠脉总钙化积分 ,同时测定血甲状旁腺激素全段、骨钙素、血钙。根据骨密度分骨质疏松组、非骨质疏松组。结果　骨质疏松组冠状动脉各分支钙化积分及冠脉总钙化积分高于非骨质疏松组 (P<0 .0 5)。钙化积分与甲状旁腺激素呈正相关 ,与骨钙素、血钙呈负相关 ,与各部位的骨密度呈负相关。结论　提示骨质疏松症与心血管疾病有密切的关系 ,骨质疏松时骨吸收增加 ,骨钙动员入血 ,异常沉积在血管内膜中 ,造成动脉粥样硬化、钙化     

关注血管钙化的基础和临床研究

血管钙化是指羟磷灰石矿物质沉积于血管系统的病理过程,临床多见于动脉粥样硬化的斑块、糖尿病、衰老及慢性肾功能衰竭、尿毒症的血管及心脏瓣膜,目前尚缺乏有效的治疗方法。多种机制参与了血管钙化的发生,包括成骨细胞和破骨细胞的标志分子、血管钙化抑制因子、基质囊泡、微核糖核苷酸、钙磷稳态失衡以及血管旁/自分泌活性因子的功能紊乱、氧化应激、内质网应激以及自噬等均参与血管钙化的发生发展。关注和加强血管钙化的基础研究,促进血管钙化的临床转化研究对于揭示血管钙化的发病机制和血管钙化相关疾病的防治具有重要意义。     

骨保护素在血管钙化中的作用

骨保护素(OPG)是近年来发现的一种分泌型糖蛋白,属于肿瘤坏死因子受体超家族成员,在体内可以抑制破骨细胞的活性.近年研究发现血管钙化是一种类似于骨和软骨形成的主动调节过程.OPG的发现揭开了骨质疏松和血管钙化之间的分子联系.本文将对近年来OPG在血管钙化中作用的研究进展进行综述.     

慢性肾脏病患者心血管系统钙化的病理生理机制

正心血管系统钙化包括血管内膜钙化、血管中膜钙化及心脏瓣膜钙化3种病理类型,被认为是心血管事件发病率和死亡率强有力的预测因素。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)尤其是糖尿病肾病,会加速血管、心脏瓣膜和心肌钙化以及出现尿路血管钙化病变的罕见病症。钙化发生、发展的主要病理生理机制是促进剂(钙和磷酸盐)与抑制剂(如胎球蛋白A和基质γ羧基谷氨酸蛋白)不平衡[1]。除生     

睾酮对维生素D3和尼古丁诱导的主动脉血管钙化的影响

目的建立SD大鼠血管钙化模型,并观察睾酮在主动脉血管钙化中的作用。方法将10周龄SD雄性大鼠分为:对照组、钙化组、钙化+低剂量睾酮组和钙化+高剂量睾酮组,每组8只。除对照组外,其余三组采用维生素D3(300 k U/kg一次肌肉注射)和尼古丁(25 mg/kg溶于花生油中早、晚各灌胃1次)诱导大鼠血管钙化模型;低剂量睾酮组注射1 mg/kg外源性睾酮(隔日注射1次),高剂量睾酮组注射2 mg/kg睾酮(隔日注射1次),持续8周后处死。采用ELISA法测定大鼠血清睾酮和骨形态发生蛋白4(BMP-4)含量,采用试剂盒检测血管组织钙离子及碱性磷酸酶(ALP)含量,蛋白免疫印迹分析(Western blot)检测主动脉血管组织BMP-4、骨桥蛋白(OPN)的蛋白表达水平,Von Kossa染色法观察血管钙化情况。结果 (1)成功制备了大鼠血管钙化模型:Von Kossa染色可见钙化组大鼠血管中膜大量黑色颗粒样钙盐沉积,而对照组血管结构完好,未见黑色钙盐沉积物。(2)睾酮对血管钙化的影响:睾酮组钙含量、ALP、BMP-4、OPN水平显著低于钙化组(P0.01),且高剂量睾酮组低于低剂量睾酮组,对照组水平最低; Von Kossa染色可见钙化组血管中膜出现大量黑色颗粒样钙盐沉积,而低剂量睾酮组和高剂量睾酮组均见少量钙盐沉积,对照组无钙盐沉积。结论外源性睾酮能一定程度上减轻维生素D3和尼古丁诱导的大鼠血管钙化。     

口服华法林对心脏瓣膜钙化的影响

目的分析长期应用华法林对心脏瓣膜钙化的影响。方法选取口服华法林1年以上的患者34例,与18例基本病情相仿者对照,用心脏超声的方法评估其心脏瓣膜的状况,同时分析患者的血清钙、磷、甲状旁腺素血管炎症指标（高敏C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇）和钙化相关基质蛋白（基质Gla蛋白、骨桥蛋白、Fetuin-A）及骨质疏松情况。结果口服华法林组瓣膜钙化的发生率为14.7%,对照组为11.1%,二者差别无统计学意义;血清基质Gla蛋白浓度在华法林组和对照组分别为（3.7±1.9）和（11±4.3）nmol/L,前者明显低于后者,而骨桥蛋白水平分别为（154±56）和（86±35）μg/L,华法林组明显增高;Fetuin-A水平在两组无明显差异。华法林组患者的血清碱性磷酸酶水平高于对照组,分别为（79±10）和（65±8）U/L,但血钙、磷和甲状旁腺素水平无明显差别。华法林组的骨质疏松患者占52.9%,高于对照组的38.9%。结论长期口服华法林并未增加心脏瓣膜钙化的发生,但骨质疏松的发生率略增高,血管炎症与此关系不明显,血液中钙磷浓度在此过程中变化不大,而基质蛋白的改变可能与此有关。     

骨质疏松与动脉硬化性血管病相关机制的研究

<正>动脉硬化及相关血管疾病和骨质疏松随年龄增长发病率升高,是影响老年人群健康的重要疾病。成人心血管系统是机体第二大最易矿化组织,随年龄增长钙丢失,而血管中钙沉积增加。女性冠状动脉和男、女性腹主动脉钙化评分增加与骨密度降低相关。血管中钙沉积增加心肌梗死、脑卒中及心血管病死亡危险。逐渐增多的证据显示,动脉硬化和骨质疏松间通过复杂、多方面联系互相影响。预防骨质疏松可能有益于防治动脉硬化。我们简要综述相关研究进展。1骨质疏松与动脉硬化性血管病互相影响机制血管钙化是动脉硬化的标志,冠心病的可能危险因素,     

氧化应激在血管钙化中的作用

血管钙化常见于动脉粥样硬化、慢性肾功能不全、糖尿病、高血压等,是心脑血管病发生的重要危险因素.已知多种因素参与血管钙化的发生和发展,其中氧化应激在其病理生理过程有重要作用.该文介绍了氧化应激在血管钙化中的调节,包括活性氧的参与、与活性氧相关的氧化酶和抗氧化酶的失衡,以及晚期糖基化终产物在氧化应激参与血管钙化中的调控作用.     

内质网应激与自噬的交互作用对血管钙化的影响

目的证实内质网应激(ERS)和自噬的交互作用对血管钙化(VC)的影响。方法维生素D3肌注和尼古丁灌胃制备大鼠在体血管钙化模型,取主动脉行茜素红染色和钙含量检测,Western blot检测相关蛋白的表达水平。结果与对照组相比,钙化组大鼠主动脉管壁钙沉积显著增加,血管平滑肌细胞(VSMC)收缩表型标志蛋白SM-22α和Calponin表达显著降低,而成骨细胞样表型标志蛋白骨形态发生蛋白2(BMP-2)和Runt相关转录因子2(RUNX2)表达显著升高,ERS标志蛋白葡萄糖调节蛋白(GRP78)和C/EBP同源蛋白(CHOP)以及自噬标志蛋白轻链3(LC3Ⅱ)和Beclin-1表达显著升高。钙化大鼠应用ERS激动剂衣霉素[10μg/(kg·d)]可进一步增加血管壁钙沉积及BMP-2和RUNX2表达水平,而SM-22α和Calponin表达进一步减少,GRP78和CHOP以及LC3Ⅱ和Beclin-1表达水平进一步增加。钙化大鼠应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤[10 mg/(kg·d)]可降低LC3Ⅱ和Beclin-1水平,同时GRP78和CHOP表达升高,增加血管壁钙沉积及BMP-2和RUNX2表达水平,降低SM-22α和Calponin表达。结论内质网应激与自噬的交互作用影响血管钙化的发展。     

糖基化终末产物促进大鼠血管平滑肌细胞钙化

目的 观察糖基化终末产物对体外培养的血管平滑肌细胞钙化的影响.方法 在含10 mmol/Lβ-甘油磷酸钠培养液中加入不同浓度(0、50、100、200 mg/L和400 mg/L)的糖基化终末产物与大鼠血管平滑肌细胞孵育不同时间.采用磷酸苯二钠法检测碱性磷酸酶活性,甲-酚酞络合酮方法测定钙含量,实时定量逆转录聚合酶链反应检测成骨细胞特异性核心结合因子、碱性磷酸酶以及骨桥蛋白基因表达,蛋白免疫印迹检测成骨细胞特异性核心结合因子及骨桥蛋白蛋白表达.结果 与对照组相比,糖基化终末产物随作用时间延长和浓度增加,细胞钙含量增加(P<0.05),升高碱性磷酸酶活性和基因表达(P<0.05),促进成骨细胞特异性核心结合因子及骨桥蛋白基因及蛋白表达(P<0.01).结论 糖基化终末产物可促进体外培养的大鼠血管平滑肌细胞钙化.     

钙调神经磷酸酶对钙化血管蛋白激酶G表达的影响

目的 探讨钙调神经磷酸酶(CaN)对钙化血管蛋白激酶G Iα (PKG Iα) 蛋白及mRNA表达的影响.方法 SD雄性大鼠分为对照组、钙化组及环孢霉素A(CsA)组.采用华法林和维生素D3建立大鼠主动脉钙化模型.9 d后HE染色及VonKossa染色观察血管形态及钙沉积改变,应用免疫组化法测定PKGⅠα蛋白及CaNB1蛋白,原位杂交法测定PKGⅠα及CaNAα mRNA,测定CaN和碱性磷酸酶(ALP)活性.结果 钙化组PKG Iα蛋白和mRNA表达明显减少,与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.01),CaNB1蛋白和CaNAα mRNA表达明显增加,与对照组比较,差异有显著性(P＜0.05).结论 CaN能够抑制钙化血管中PKG Iα蛋白及mRNA的表达.     

血管平滑肌细胞表型转化与血管钙化

血管钙化是一种由细胞所介导、主动的生物矿化过程,可增加心血管疾病的患病率和死亡率,并严重危害人类的健康和生活。越来越多的研究证实血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)及表型转化（phenotypic switching）在血管钙化的发生发展中具有重要作用。本文将阐述VSMC的表型转化,向骨/软骨化表型转化不同时期的标志蛋白分子,并探讨其表型转化的调控因素,进而深入认识血管钙化的发病过程。     

肾功能不全血管钙化的机制

既往认为血管钙化是钙磷在血管壁的被动的沉积过程,近年细胞生物学和血管影像学的研究表明血管钙化是与骨生成相似的高度可调控的过程。多种机制参与了血管钙化的发生发展。其中磷,甲状旁腺素相关肽,维生素D,骨调节蛋白,脂质紊乱和炎症等在血管钙化中的发生发展中具有重要的调节作用。