3-氯-4-氟苯胺基亚甲丙二酸二乙酯制备的改进

3-氯-4-氟苯胺在 Lewis 酸存在下直接同原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯反应,除得到60～70%收率的主产物3-氯-4-氟苯胺基亚甲丙二酸二乙酯(1)外,还分离到三个产物,经 IR、MS、~1HNMR 及元素分析,证明其结构分别是甲脒3的盐酸盐、4和5。可用本法代替原用乙氧亚甲丙二酸二乙酯制备1的工艺。     

6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯的合成

3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯,先后与由丙二酸二乙酯在无机碱中成的盐和氯甲基甲醚反应后加热环合,得到氟喹诺酮类抗菌剂普卢利沙星的中间体6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯,总收率85.7%.     

普卢利沙星关键中间体的合成

3，4-二氟苯胺经一系列反应制得[（3，4-二氟苯胺基）（乙硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯，再经闭环、羟基保护、氯代，最后脱保护、闭环得到普卢利沙星关键中间体6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸乙酯，总收率23％。     

3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯在惰性高沸点溶剂中的环化反应

用 ~1HNMR 方法测定了3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯在二苯醚或石蜡油中加热环化所得产物中2与3的比例,结果表明此比例随着溶剂的不同而稍有变化,并且副产物3的组份随着溶剂用量增大而减少。     

3-氯-4-氟苯胺次甲丙二酸二乙酯的环化反应及氟哌酸异构体的合成

氟哌酸(Norfloxacin,13)是近年研制的吡酮酸类抗菌药物的优秀代表之一,7-氯-6- ??氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(5a)是其重要中间体,系自3-氯-4-氟苯胺次甲丙二酸二乙酯(4a)在二苯醚中高温环化而得,工业生产有较大困难。曾有报道,苯胺次甲丙二酸二乙酯类使用Lewis酸作为环化剂,可在常温或稍高温度下进行环化。据此,我们首先使用多聚磷     

3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯的新合成方法

设计了以羟基甲叉基丙二酸二乙酯钠盐为原料合成３ 氯 ４ 氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯的方法,收率为５１７％．     

3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-羧酸乙酯的合成

用苄氧羰基氨基乙酸在N-甲基吗啉的催化下与氯甲酸异丁酯反应后,无需分离直接与氨基丙二酸二乙酯盐酸盐反应得到(2-苄氧羰基氨基乙酰胺基)丙二酸二乙酯,经Pd/C催化氢解、环合后在二氯甲烷中与Me3OBF4反应制得α-取代丝氨酸的合成中间体3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-羧酸乙酯,总收率35.1%.     

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%.     

由3,4—二氟苯胺制备诺氟沙星

以3,4-二氟苯胺为原料,经与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环化、乙基化、水解和与哌嗪缩合五步反应,制备了诺氟沙星,总收率61%。     

Tivozanib的合成

3,4-二甲氧基苯胺(2)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经取代、环合、水解、脱羧及氯代反应制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6);或以2、米氏酸和原甲酸三甲酯为原料,经取代、环合、氯代反应制得6。6与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(7)进行醚化反应后,再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行成脲反应制得抗肿瘤药tivozanib,总收率约35%～37%(以2计)。     

Central depressant drugs. 3. 3-Aromatic-aliphatic-substituted 4-hydroxypyrimido-[1,2-a]benzimidazol-2-ones

Within the structural class of pyrimidol[1,2-a]benzimidazole-2,4-diones accessible through condensation of 2-amino-benzimidazole (1) with malonates (2) there occur representatives exhibiting centrally dampening properties. In particular, aromatic moieties have now been included into the present investigations. By condensation of 1 with diethyl benzylmalonate (2a), 3-benzyl-4-hydroxypyrimido[1,2-a]benzimidazole-2-one (3a) has been synthesized. In the same manner, 4-hydroxy-3-(2'-phenylethyl)pyrimido-[1,2-a]benzimidazole-2-one (3b) has been prepared from 1 and diethyl (2'-phenylethyl)malonate (2b).     

司帕沙星的合成工艺研究

由2,3,4,5－四氟苯四酸为原料,经硝化,酰氯化,与丙二酸二乙酯缩合,再部分水解并脱羧,然后与原甲酸三乙酯缩合,环丙胺置换,环合,硝基还原,水解后与顺式－2,6－二甲基哌嗪缩合得到司帕沙星,总收率约28％。     

3-环丁基丙酸的合成

目的合成3-环丁基丙酸.方法以溴甲基环丁烷和丙二酸二乙酯为起始原料,经缩合、脱羧得到3-环丁基丙酸.结果合成了3-环丁基丙酸,总收率为83%.结论该合成路线简洁,反应步骤少,适合工业化生产.     

盐酸普罗帕酮的合成

由氯苄与丙二酸二乙酯经缩合、环合、水解、醚化、胺化合成盐酸普罗帕酮,总收率20%。     

阿魏酸乙酯的一锅法合成

Ethyl ferulate was synthesized by one-pot reactions from diethyl malonate by hydrolysis with potassium hydroxide, acidification with glacial acetic acid, and then Knoevenagel condensation with vanillin in the presence of glycine with the yield of about 63%.     

左旋氧氟沙星不对称合成工艺的研究

以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧并与原甲酸三乙酯缩合、S-（ ）-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合制得左旋氧氟沙星,总收率为39.2%,本合成工艺操作简便、收率高、光学纯度好,是一条较好的不对称合成左旋氧氟沙星的方法。     

Azoles. 17. Beta-(4-pyrazol)acrylic and propionic acids and their anti-inflammatory activity

beta-(4-Pyrazole)acrylic acids 22-28 were prepared by the Knoevenagel reaction of malonic acid and 4-formylpyrazoles 8-14. 4-Pyrazolemethylenemalonic acids 15-21 were isolated as intermediates. The latter compounds were also synthesized by treating the 4-formylpyrazoles 8-14 with diethyl malonate followed by hydrolysis of the obtained diethyl esters 15a-21a. The effect of piperidine and pyridine on the Knoevenagel condensation was investigated. The beta-(4-pyrazole)acrylic acids 22-27, on catalytic reduction, gave the corresponding beta-(4-pyrazole)propionic acids 29-34. Compounds 23, 24, 27, 29-31 and 34 appeared to be less active than phenylbutazone in carrageenin-induced oedema test, but they were less toxic than the reference drug.     

SYNTHESIS OF γ-CARBOXYGLUTAMIC ACID AND ITS DERIVATIVES VIA MANNICH-BASE CONDENSATION

This report describes the synthesis of N^α-formyl and N^α-benzyloxycarbonyl-γγ-di-t-butyl-γ-carboxyglutamic acid via Mannich-base condensation starting from di-t-butyl malonate and diethyl formamido or benzyloxycarbonylamidomalonate.     

萘呋胺酯草酸盐的合成工艺改进

目的改进萘呋胺酯草酸盐的合成工艺。方法以糠醛和丙二酸二乙酯为起始原料经缩合、还原、烷基化、水解、脱羧和酯化等步骤制得萘呋胺酯草酸盐。结果目标化合物经1H-NMRI,R,MS谱确证,总收率在63.6%。结论改进后的工艺操作简便,成本低廉,有利于工业化生产