Fas/FasL与癌细胞对化疗的耐受性及敏感性

<正>1 Fas/FasL概述 Fas(APO-1,CD95)是一种含有335个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白,分子量为40KDa,在结构上与肿瘤坏死因子(TNF)及神经生长因子(NGF)相似,属于TNF受体超家族。Fas分子贯穿细胞膜,分为胞外区、跨膜区及胞内区FasL(Fas Ligand)是Fas的配体,分子量为45KDa,FasL与Fas结合,可以诱导细胞凋亡。Fas主要在胸腺、肺、心脏、肝、结肠等器官中表达,也大量表达在癌细胞上。FasL在活化的CTL和NK上表达,参与免疫清除Fas的靶细胞。表达FasL的活性T细胞     

Fas系统诱导的细胞凋亡与1型糖尿病

1 Fas、FasL的分子生物学特点 Fas（APO21/CD95）是相对分子质量Mr为45的I型膜蛋白,属于肿瘤坏死因子（TNF）受体家族。包括CD40,神经生长因子受体和淋巴毒素。其分子结构由三部分组成：膜外的N末端区、跨膜区和膜内的C末端区。膜外区相对保守,具有膜受体特性,膜内区有一段67-70个氨基酸序列,与细胞凋亡信号传递密切相关,被称为死亡域（deathdomain,DD）。     

Fas/FasL系统与多发性硬化

Fas FasL是一个细胞凋亡的信号传导系统[1 ] 。Fas是细胞的一种跨膜蛋白 ,与其配体FasL结合后活化靶细胞固有的死亡程序 ,引发细胞凋亡[2 ] 。研究认为 ,Fas FasL相互作用所引发的免疫细胞凋亡在自身免疫性疾病发病中起着重要作用[3] 。多发性硬化 (multiplesclerosis ,MS)是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病。细胞凋亡在MS的发病机制中的作用已成为研究热点 ,而Fas FasL系统作为最重要的细胞凋亡途径备受关注。对Fas FasL系统进行研究有助于阐明MS的发病机制 ,为临床治疗提供新思路1　Fas FasL系统的分子生物…     

扩张型心肌病的心肌损伤与细胞凋亡

细胞凋亡是由局部环境生理性或病理性刺激引起的一种受基因调控的非炎症性死亡。异常的细胞捌亡是多种疾病发病重要的原因之一,可见于肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾病、心血管系统疾病等。近年来,关于细胞凋亡分子机制的研究有了很大的突破,尤其足Fas—FasL结合后诱导的细胞凋亡,人的Fas属于肿瘤坏死因子（TNF）和NGF受体家族,由于缺乏跨膜蛋白而游离于血清中Fas分子称可溶性Fas（sFas）,Fas基因转录的mRNA变换剪接时丢失363个碱基对框架,造成跨膜区缺失使之不能与膜结合,     

骨髓增生异常综合征患者Fas和FasL蛋白的表达及对造血祖细胞的影响

目的　探讨骨髓增生异常综合征 (MDS)患者骨髓细胞Fas(CD95 )及其配体 (FasL)的蛋白表达和作用。方法　采用免疫组化方法检测患者和正常对照组骨髓细胞Fas和FasL的表达。体外培养观察Fas免疫球蛋白(Fas Ig)及TNFα抗体对患者造血祖细胞集落形成的影响 ,酶联免疫吸附试验测定培养细胞的胞质DNA片段以观察凋亡情况。结果　①MDS患者 77% (2 0 / 2 6例 )表达Fas蛋白 ,81% (2 1/ 2 6例 )表达FasL蛋白 ,正常对照组无表达。②Fas、FasL表达与FAB分型有关 :Fas蛋白表达 ,难治性贫血 (RA)显著高于RA伴有原始细胞过多(RAEB)者、转变中的RAEB(RAEB t)和继发于MDS的急性髓细胞白血病 (postMDS AML) (RA >RAEB >RAEB -t >postMDS -AML) ,但RA患者的FasL表达最低。③体外培养发现 ,加入Fas Ig或TNFα抗体以阻断其途径 ,MDS患者粒细胞 巨噬细胞集落生成单位 (CFU GM)和红细胞集落生成单位 (CFU E)的集落形成显著增加 ,培养细胞的胞质DNA片段显著下降。结论　MDS骨髓细胞Fas和FasL的表达异常 ,并具功能活性。Fas、FasL可能是MDS凋亡机制之一     

EGFR靶向药物在恶性肿瘤中的应用

表皮生长因子受体(epidermal growth factor re-ceptor,EGFR)存在于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞,EGFR及EGFR家族的过表达或点突变与乳腺癌,胃肠道肿瘤,卵巢癌,宫颈癌等上皮源性肿瘤密切相关。而且,EGFR失调与肿瘤许多特性有关,如肿瘤细胞的增殖、新生血管形成、侵袭、转移及抗凋亡等。因而研究EGFR及针对EGFR的靶向药物,成为近年来抗肿瘤治疗的主要热点。1EGFR结构、功能和信号传导1.1结构和功能EGFR属于受体型酪氨酸激酶家族的成员之一。该受体有四个成员,即erbB1/EGFR、erbB2/neu、erbB3、erbB4癌基因编码蛋白产物。它们结构相似,均由胞外配体结合区、跨膜区和胞内区3部分组成。未被激活时均以单体的形式存在,当与生长因子结合后,形成二聚体(同源或异源),二聚化后受体构象发生改变,使胞内区的酪氨酸激激酶被激活,胞内区数个酪氨酸残基位点发生自身磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基成为带有SH2的信号蛋白分子的结合位点,进而激活Ras-Raf-MAPK、PI3K/AKT等多条信号传导途径。最终影响基因的表达,产生细胞增殖、分化等生物效应。1.2信号传导通路活...     

Fas-Fas L在肝脏疾病中的意义

<正>Fas-Fas L的研究始于1989年,直到近年来才较为完全认识它们分于和细胞生物学特性.Fas现命名为CD95.由于研究侧重点的差异,Fas蛋白质又称作Fas分子、Fas抗原(Fas antigen,Fas Ag)、或Fas受体(Faseceptor,Fas R).随着研究的深入,以自然形式存在的Fas配体(Fas L)、FasrnRNA 及 FascDNA也陆续被发现并进行了全面的研究.Fas及FasL是介导细胞凋亡的一对膜蛋白,细胞表面的Fas分子是一种凋亡信号受体.表达Fas R的细胞在用Fas抗体(Fas artibody,FasAb)处理或与自然存在的 Fas L相互作用后,可诱导Fas R的三聚化或寡聚化,从而活化并传导凋亡信     

FasL在睾丸细胞的定位

FasL/Fas系统介导的胞外信号凋亡途径是哺乳动物睾丸生殖细胞凋亡的一条主要途径,然而,关于FasL在睾丸细胞中的定位却存在争议。本文对近年来国内外关于FasL在睾丸中的细胞定位研究进行了综述,为阐明FasL/Fas系统介导生殖细胞凋亡的机制提供资料,对深入理解睾丸中Sertoli细胞和生殖细胞间的调控关系及临床实践具有一定的指导作用。     

TLR4在内毒素导致组织损伤过程中的信号转导作用

已知内毒素（1ipopolysaccharide，LPS）诱导炎症反应时，脂多糖结合蛋白（LPS binding protein，LBP）可将LPS传递给CD14分子，由CD14介导LPS细胞内传导而使NF-κB激活，诱导促炎细胞因子TNF、白介素和粘附分子等的表达。但CD14分子是一种GPI膜锚定蛋白，缺乏跨膜区和胞内结构，不能直接向细胞内传导LPS信号，尚需其它分子起信号传导作用。研究发现TOLL样受体是LPS信号向细胞内传导的门户蛋白。     

细胞凋亡及其在牙周炎发病中的分子机制

细胞凋亡（apoptosis）在牙周炎发病中起重要作用。细胞凋亡的调控基因主要有p53、Bcl-2、c-mys,而Fas和FasL相互作用与细胞凋亡发生关系密切。牙周炎细胞凋亡主要有两个途径,其一是通过线粒体诱导的内途径,另一是通过死亡受体信号传导通道发挥作用的外途径。本文探讨细胞凋亡在牙周炎的基因调控机制,为牙周炎的防治提供依据。     

肿瘤坏死因子受体1的信号传导与肿瘤的关系

肿瘤坏死因子(TNF)是一种有着极其广泛生物学活性的细胞因子,它有2种特异性受体,其大部分生物学效应是通过TNF受体1(TNFR1)介导的。TNFR1涉及促凋亡及抗凋亡2种截然不同的信号传导途径,TNFR1活化后细胞究竟是生存还是死亡则取决于双方信号水平的强弱对比及作用时机的不同。本文就TNFR1的信号传导途径及在肿瘤组织/细胞中的表达与功能方面作一综述。     

Fas/FasL介导免疫细胞凋亡与肿瘤免疫逃逸

<正>通过Fas(Apo-1/Fas)受体和Fas配体(FasL)介导的细胞凋亡,被认为是机体保持自稳态的主要机制之一。肿瘤发生是机体自稳态破坏,细胞异常过度增生,逃避免疫监视的结果。近年研究发现,Fas/FasL与肿瘤发生、发展和预后有密切关系,根据对Fas/FasL介导细胞凋亡的认识,出现了一些关于肿瘤治疗的新思路。有关Fas/FasL与肿瘤的关系是近年研究的热点课题。现就Fas/FasL介导肿瘤免疫逃逸综述如下。     

SiRNA抑制细胞凋亡Fas通道研究进展

在生物体发育过程中和在许多疾病的发病机制中,细胞凋亡起着重要的作用。参与调节细胞凋亡的许多信号途径中,Fas—FasL是最重要的介导细胞凋亡系统(Nagata,S．,1996)。肝脏的许多细胞表达Fas／FasL,当Fas这一重要的细胞凋亡受体过度表达时,则可以引起疾病。如受HBV感染的人肝细胞表面有高度表达的Fas,可以诱发感染细胞过度凋亡,成为严重肝功能衰竭的主要原因。     

CTLA-4-FasL双功能分子的构建及其体外免疫抑制作用的研究

T细胞的活化需要共刺激信号,其中抗原呈递细胞 (antigen pres enting cell, APC)表面的B7分子和T细胞表面的CD2 8分子的结合是初始T细胞活化所必需的。但T细胞一经活化后,开始表达抑制性受体CTLA-4 , 后者可以与CD28竞争结合B7分子,并显示比CD28更高的亲和力,而阻断第二信号的传导。将其胞外段与免疫球蛋白的Fc段融合构建的融合蛋白CTLA-4Ig,可以有效地阻止T细胞的活化 ,并已被广泛地应用于诱导特异性免疫耐受的形成。但CTLA-4Ig的阻断效应可以被临床器官移植常用的环孢霉素A(cyclos porin A, CsA)所拮抗,因此在临床应用中存在一定的局限性。 　FasL是TNF家族成员之一,通常以可溶性三聚体的形式存在。它与T细胞上的Fas(CD95)受体结合可以引起活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death, ACID)。研究报道, FasL介导的ACID在防止器官移植排斥中也具有肯定的效果。但当应用可溶性FasL 诱导特异性细胞凋亡时,常易引起较严重的全身毒、副作用。     

Fas/FasL途径在海水诱导大鼠肺组织细胞凋亡中的作用

目的通过观察和验证Fas/FasL信号途径对海水诱导大鼠肺组织细胞凋亡的影响,研究海水淹溺型肺损伤的致病机制。方法 24只大鼠随机分为正常对照组、2 h海水组和4 h海水组。2个海水处理组大鼠气管内注入4 ml/kg海水,分别作用2 h和4 h,测肺组织湿重/干重(W/D)比,采用HE染色观察肺组织病理形态改变,流式细胞仪检测肺组织细胞凋亡,蛋白质免疫印迹法(Western blotting)分析Fas、FasL及活化caspase-3的蛋白表达。结果与正常对照组相比,海水可导致典型的肺组织损伤,海水作用下肺组织细胞凋亡明显增加(P<0.01),Fas、FasL和活化caspase-3蛋白表达也显著上调(P<0.01)。结论海水可导致大鼠淹溺型肺损伤和肺组织细胞凋亡,Fas/FasL介导的死亡受体信号途径参与了凋亡的调控。     

乙型肝炎病毒载量与Fas、FasL表达强度的关系

慢性乙型肝炎的发病机制以往认为与机体的细胞免疫有关，新的研究表明与Fas／FasL介导的凋亡关系亦密切。机体可以通过凋亡方式清除感染、变异及衰老细胞而维持自身生理状态。Fas／FasL被认为是介导细胞凋亡的一对跨膜蛋白，FasL被称为死亡因子，Fas是它的受体，Fas与FasL结合时可引起表达Fas细胞凋亡。本实验旨在研究慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒复制水平与肝组织及外周血淋巴细胞上Fas、FasL的表达的关系。进一步探讨Fas、FasL介导的凋亡与慢性乙型肝炎发病机制的关系。     

泛素化在人表皮生长因子受体降解中的研究进展

人类表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因c-erBb-1的表达产物,其编码的蛋白质属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,由3部分组成:胞外区、跨膜区和膜内区,包括EGFR、C-erbB-2、C-erbB-3、C-erbB-4 4个成员,EGFR与配体结合而激活后,胞内区的酪氨酸残基自磷酸化转为活性形式,诱发下游信号传导途径(如PLC-γ、Ras、PI3K、JAK2),引起级联反应,促进肿瘤的发生、增殖、转移、放化疗抵抗。泛素化介导的EG-FR降解是下调其活化的一个常见机制。本文对泛素化在     

细胞因子信号转导负调控蛋白家族与信号转导

细胞因子通过膜上受体进行胞间的信号传递 ,调节细胞的增殖、分化与凋亡。目前已发现了 10余条信号传导通路 ,细胞因子受体虽然本身缺乏激酶活性 ,但能与JAK(januski nase/justanotherkinase)类激酶结合 ,细胞因子与相应受体结合后 ,受体发生二聚化或多聚化 ,激活与之耦联的JAK     

体外循环与非体外循环下冠状动脉搭桥手术后血浆可溶性Fas和可溶性Fas配体的变化

Fas是Ⅰ型跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子受体超家族.Fas配体(FasL)是Ⅱ型跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子超家族.Fas和FasL均有可溶性形式存在于血液中,在有炎性反应或器官缺血再灌注损害时可在血浆中检测到可溶性Fas(sFas)和/或可溶性FasL(sFasL)的升高[1,2].本文旨在比较在体外循环(CPB)或非CPB下冠状动脉(冠脉)搭桥手术后血浆sFas和sFasL浓度的变化.