Wnt/β-catenin信号通路在肝癌发病机制中作用的研究

Wnt/β-catenin信号通路也称Wnt经典信号通路,参与调控细胞分化、癌变、凋亡及机体免疫、应激等多种病理生理过程。有研究表明Wnt信号通路与肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生相关。深入研究Wnt/β-catenin信号通路在肝癌发病中的作用,将有助于进一步揭示肝癌的发病机制,为肝癌的防治提供新的可能途径及干预靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路与肝癌发生发展的研究进展

已有研究表明肝癌的发生发展与多种信号通路有关.其中, Wnt配体/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路参与肝脏疾病进展的所有阶段,从最初的肝损伤到炎症、纤维化、肝硬化以及肿瘤的发生及进展均有所参与.异常的Wnt/β-catenin信号会促进包括癌症在内的不同肝脏疾病的发生和进展.在这篇综述中,我们将在介绍Wnt/β-catenin信号通路的激活、生物学功能及调控机制的基础上,讨论Wnt/β-catenin信号通路在肝癌的发生和进展的中的作用,并将对目前小分子抑制剂、中药提取物及微小RNAs(microRNAs,miRNAs)等能够抑制Wnt/β-catenin信号通路的相关因子进行阐述,为肝癌的基础与临床研究提供参考.     

Wnt/β-catenin信号通路相关分子在肝癌靶向治疗中的研究进展

肝癌发病率及病死率均较高Wnt/β环连蛋白(β-catenin)信号通路中多个环节发生异常改变都可能与肝癌发生、发展密切相关,着力于该信号通路的靶向治疗成为研究的热点。目前,在肝癌中开展了以Wnt/β-catenin信号通路激活起始分子Wnt蛋白、胞膜Wnt受体和辅助受体、胞膜胞内信号传递衔接子、胞内复合体、核内转录复合体及信号通路抑制子为靶点的实验研究,应用前景广阔,但真正运用于临床尚需时日。     

Wnt/β-catenin通路与消化道肿瘤发生发展的关系

Wnt/β-catenin信号通路是调节胚胎发育及细胞增殖的重要途径之一,其异常激活会影响细胞正常的生长、增殖及迁移,在消化道肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。本文对Wnt/β-catenin信号通路在食管癌、胃癌、结直肠癌等发病机制中的影响进行综述,探讨Wnt/β-catenin信号通路与消化道肿瘤发生发展的关系,为消化道肿瘤的靶向治疗提供新的研究思路。     

Wnt/β-catenin信号通路在心血管疾病发生发展及治疗中的作用进展

Wnt/β-catenin信号通路能影响细胞的增殖、迁移、侵袭等行为，参与众多生命活动进程。生理状态下，心血管内Wnt信号缺失，β-catenin被泛素化降解；多种心血管疾病中观察到Wnt/β-catenin通路被重新激活，参与疾病的发生发展。Wnt/β-catenin信号通路在高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心室重构及其他心血管疾病发生发展中发挥重要作用。干预Wnt/β-catenin信号通路可作为治疗高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心室重构及其他心血管疾病的潜在靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路在结直肠癌中的研究进展

Wnt/β-catenin信号通路(Wnt经典信号通路)是目前Wnt信号通路中研究较为深入的一条分支.他在从果蝇到人类的胚胎发育、组织器官形成以及肿瘤发生等重大事件中扮演重要角色.结直肠癌具有发病率和死亡率高的特征,故对其机制进行深入地研究十分重要.结直肠癌的分子生物学研究经常可以发现Wnt/β-catenin信号通路的异常激活.因此,研究Wnt/β-catenin信号通路可能为临床结直肠癌的治疗提供新的潜在靶点.通过回顾近年来相关文献,就Wnt/β-catenin信号通路和其与结直肠癌的关系及以Wnt/β-catenin信号通路为靶点的抗结直肠肿瘤研究做一综述.     

小干扰RNA干扰Wnt/β-连环蛋白信号转导通路抑制肝癌细胞生长

以β-连环蛋白(β-catenin)为中心的Wnt信号转导通路是肿瘤发生、发展过程中关键的信号传导通路之一.本实验应用RNA干扰技术沉默β-连环蛋白基因的表达,研究Wnt/β-连环蛋白信号传导通路对肝癌细胞生长的影响,以进一步揭示肝癌的发病机制,并观察小干扰(si)RNA能否用于肝癌的治疗.     

Wnt/β-catenin信号通路与肺纤维化关系的研究进展

肺纤维化是一类慢性进行性呼吸系统疾病,病死率较高,目前尚无根治方法。Wnt/β-catenin信号通路是在进化上高度保守的信号转导通路之一,参与哺乳动物发育,细胞分化、增殖及凋亡等。研究表明,Wnt/β-catenin信号通路在肺纤维化发生发展过程中发挥着重要的调控作用。本文主要综述了Wnt/β-catenin信号通路与肺纤维化的关系。     

Wnt/β-catenin信号通路和消化系肿瘤的相关性研究

Wnt/β-catenin信号通路在生物发育、细胞转运及细胞凋亡等生命过程中发挥重要的作用,其异常活化与肿瘤的发生、发展有关。现就Wnt/β-catenin信号通路与常见消化系肿瘤的相关研究作一概述,为消化系肿瘤的诊治提供依据。     

遗传印记基因PEG10沉默对人肝癌细胞Wnt/β-catenin信号转导通路的影响

目的观察靶向封闭遗传印记基因PEG10对人肝癌细胞(HepG2)Wnt/β-catenin信号转导通路的影响,探讨PEG10促进肝癌形成的可能机制。方法设计针对PEG10基因的shRNA,体外转录制备shRNA后利用脂质体转染技术转染肝癌细胞株HepG2,RT-PCR检测PEG10、β-catenin(CTNNB1)、WNT1基因mRNA水平,应用免疫组化技术检测其蛋白表达水平。结果转染PEG10-shRNA后HepG2细胞PEG10 mRNA水平下降65.6%,其蛋白表达水平减少60.9%;同时,β-catenin(CTNNB1)、WNT1基因mRNA水平随之分别下降52.5%、96.1%,蛋白表达水平分别减少94.3%、63.2%。结论靶向封闭PEG10可下调肝癌细胞Wnt/β-catenin信号通路关键因子β-catenin(CTNNB1)、WNT1表达水平。PEG10对肝癌的促进作用可能部分与其影响Wnt/β-catenin通路有关。     

Wnt/β-catenin信号通路和Dickkopf-1在胰腺癌中的研究进展

Wnt/β-catenin信号通路异常是恶性肿瘤发生的重要原因。分泌型糖蛋白Dickkopf-1(DKK-1)属Dickkopf家族成员,是Wnt/β-catenin信号通路的拮抗剂。近年研究发现Wnt/β-catenin信号通路和DKK-1在胰腺胚胎发育中起重要调控作用,且两者异常广泛参与胰腺癌的发生和发展。本文就Wnt/β-catenin信号通路和DKK-1的生物学特性以及两者在胰腺癌中的研究进展作一综述,旨在为胰腺癌的早期诊断和治疗提供新的理论基础。     

HBV表面抗原preS1激活Wnt信号通路导致肝癌发生的机制研究

目的 探究HBV表面抗原preS1促使正常肝细胞向癌化肝细胞发展的具体机制。方法 分析临床样本和细胞模型中HBV表面抗原preS1与肝癌发生的相关性和内在机制。结果 临床标本分析发现,HBV携带者肝癌组织切片中CD133+肝癌干细胞数量高于对照组。进一步研究发现,HBV的表面膜蛋白preS1可以上调肝细胞癌化相关因子。利用免疫共沉淀技术,我们发现preS1与β-catenin存在相互作用。preS1通过抑制β-catenin的磷酸化激活Wnt信号通路。结论 HBV表面抗原preS1通过抑制β-catenin的磷酸化,激活Wnt信号通路,促进正常肝细胞向癌化肝细胞转化。     

Wnt信号通路对脑胶质瘤凋亡的影响及其机制

目的初探Wnt信号通路对脑胶质瘤U87细胞凋亡的影响及其机制。方法采用Annexin V-FITC/PI流式细胞仪和Western Blot法检测加入抑制剂LXAV939和不加抑制剂的两组实验的细胞凋亡率及其参与Wnt信号通路的Wnt1和β-catenin蛋白的表达情况。结果经抑制剂LXAV939处理的U87细胞的凋亡率明显大于对照组(P0.05);Wnt1和β-catenin蛋白的表达明显低于对照组(P0.05)。结论 Wnt信号抑制剂LXAV939能诱导脑胶质瘤U87细胞凋亡,其机制可能与下调Wnt1和β-catenin蛋白有关。     

慢病毒介导的KIAA1199表达下调对肝癌HuH-7细胞增殖和凋亡的影响及机制

目的研究慢病毒介导的KIAA1199表达下调对肝癌Hu H-7细胞增殖和凋亡的影响及机制。方法肝癌Hu H-7细胞感染LV3-KIAA1199 shRNA慢病毒,qRT-PCR和Western blotting测定下调效果,CCK-8法检测细胞增殖,流式细胞术测定细胞凋亡。Western blotting检测激活的Caspase-3(C-Caspase-3)、激活的Caspase-9(C-Caspase-9)、β-catenin、C-myc蛋白表达。用Wnt/β-catenin信号通路激活剂Li Cl处理感染LV3-KIAA1199 shRNA慢病毒的肝癌细胞,检测细胞增殖、凋亡变化。结果感染LV3-KIAA1199shRNA慢病毒的肝癌Hu H-7细胞中KIAA1199 mRNA和蛋白水平均下降,细胞增殖活性降低,细胞凋亡率升高,细胞中C-Caspase-3、C-Caspase-9表达水平升高,β-catenin、C-myc蛋白表达水平下降。Wnt/β-catenin信号通路激活剂Li Cl可以逆转下调KIAA1199对肝癌细胞增殖抑制和凋亡促进作用。结论慢病毒介导的KIAA1199表达下调通过阻断Wnt/β-catenin信号诱导肝癌Hu H-7细胞增殖抑制和凋亡增加。     

miR-183调控Wnt/β-catenin信号通路影响胃癌SGC-7901细胞生物学特性的研究

背景 miR-183在胃癌、乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤组织中低表达,发挥抑癌基因的作用,但其在胃癌中作用机制目前尚不十分清楚.研究表明, miR-183可以通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制骨肉瘤细胞的生长、迁移和侵袭,而Wnt/β-catenin信号通路在胃癌中高度激活与胃癌的发生和转移密切相关.但miR-183是否调节Wnt/β-catenin信号通路影响胃癌细胞生物学特性尚不清楚.目的探讨miR-183调控Wnt/β-catenin信号通路对胃癌细胞生物学特性的影响.方法采用q RT-PCR检测miR-183在不同胃癌细胞株中的表达情况,在胃癌细胞SGC-7901中转染miR-183mimics或mimics对照,分别设为miR-183组和miR-NC组, qRT-PCR检测转染效率,噻唑蓝增殖实验检测SGC-7901细胞增殖变化,流式细胞仪检测SGC-7901细胞凋亡情况, Transwell实验检测SGC-7901细胞侵袭和迁移能力, Western blot法检测凋亡相关及Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达水平.使用Wnt/β-catenin信号通路激动剂氯化锂处理过表达miR-183的SGC-7901细胞,观察SGC-7901细胞生物学特性的变化.结果与正常胃黏膜上皮GES-1细胞相比, 4株胃癌细胞中miR-183的表达水平明显降低(P 0.05).转染miR-183mimics后SGC-7901细胞中miR-183的表达水平显著升高(P0.05).过表达miR-183后SGC-7901细胞OD值降低(P0.05),凋亡率、Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平升高(P 0.05),侵袭和迁移细胞数减少(P0.05),β-catenin、p-GSK-3β和Cyclin D1蛋白表达水平下调(P0.05), GSK-3β蛋白表达水平上调(P 0.05).激活Wnt/β-catenin信号通路部分逆转了过表达miR-183对SGC-7901细胞增殖、侵袭和迁移的抑制作用及凋亡促进作用(P0.05).结论miR-183可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路阻碍人胃癌SGC-7901细胞增殖、侵袭和迁移能力,促进细胞凋亡.     

β连环蛋白翻译后修饰与肾间质纤维化

β连环蛋白(β-catenin)在细胞中具有双重作用,一是参与钙黏蛋白(cadherin)介导的细胞间的黏附作用,二是作为经典wnt信号通路中最重要的信息分子,调控细胞生长、分化和凋亡等。β-catenin能发生多种蛋白翻译后修饰,如磷酸化、泛素化、乙酰化,影响其自身稳定性、细胞定位及活性,进而介导E-cadherin/β-catenin复合物完整性,并调节Wnt/β-catenin信号通路,调控β-catenin靶基因的表达,最终影响肾间质纤维化的发生发展过程。     

肝纤维化相关细胞信号转导通路及潜在治疗策略

肝纤维化是各种病因所致慢性肝损伤而出现的一种病理变化,是以肝星状细胞激活为中心环节,由多种细胞信号转导通路共同参与调控的复杂病变,具有修复和损伤双重性,并最终可能进一步发展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。近些年来,肝纤维化相关细胞信号转导通路的基础研究进展迅速,肝纤维化的治疗策略研究也取得一定进展。简要回顾了肝纤维化发生相关的细胞信号转导通路,主要包括JAK/STAT信号通路、NF-κB信号通路、MAPK信号通路、TGFβ1/Smad信号通路、Wnt信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路,同时介绍了当前肝纤维化的潜在治疗策略。     

Dickkopf-1在骨质调节中的研究新进展

Dickkopf-1(DKK-1)是Wnt途径中的一个可溶性抑制物,在骨质形成与破坏等方面有着积极的作用[1].Wnt信号通路广泛存在于无脊柱动物和脊柱动物中,是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路.早期即有Wnt信号在调节生长发育、器官形成等重要生理功能方面的相关报道[2],在骨生理方面的作用直到最近才被报道[3].Wnt信号通路是一个复杂的信号调控网络,目前认为至少存在4条Wnt信号通道:①Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)途径:亦称经典信号通路,通过激活β-catenin基因转录;②Wnt/平面细胞极性(planar cell polarity,PCP)途径:通过小G蛋白激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)来调控细胞功能;③Wnt/Ca2+途径:通过释放细胞内Ca2+来调控相关功能;④Wnt/蛋白激酶A途径:通过激活蛋白激酶A调控细胞功能.其中Wnt/β-catenin途径是最重要的一条途径,在关节及骨生理等方面有重要调控作用[4].DKK-1是Wnt途径重要的调控分子之一,是关节重构的关键调控者.在关节炎动物实验中,高水平的DKK-1被认为与骨质吸收的模型相关;相反,低水平的DKK-1与新骨形成的模型相关[5].本文主要探讨DKK-1在关节重构以及骨质调节方面的研究新进展.     

Wnt／β-catenin在气道平滑肌细胞及支气管哮喘中的作用

气道平滑肌细胞（ASMC）足参与支气管哮喘（简称哮喘）气道重塑的重要细胞,而Wnt／β-catenin是调控ASMC的重要信号转导分子。Wnt／β-catenin信号通路通过参与细胞增殖、分化及凋亡等生命过程,维持ASMC的正常结构和功能。近来研究表明,Wnt／β-tcatenin信号通路与哮喘的发生密切相关。     

Wnt信号通路与纤维化

Wnt信号通路分为正规通路和非正规通路,是重要的细胞信号转导途径,该通路参与了从胚胎到成体的一系列控制胚胎早期发育,决定细胞分化、增殖及生长的调控,异常表达或激活该信号途径会导致多种疾病甚至肿瘤发生。最近研究表明Wnt信号通路与全身多种器官的组织细胞活化及组织纤维化发生相关。深入研究Wnt信号通路在组织纤维化尤其是蛛网膜纤维化发生中的作用,将有助于进一步揭示蛛网膜纤维化的发生机制,为蛛网膜纤维化及出血后慢性脑积水的防治提供新的可能途径及干预靶点。