塞来昔布抗肿瘤作用研究进展

环氧化酶-2（COX-2）是花生四烯酸转化成前列腺素过程中的重要限速酶,抑制COX-2的活性有抗肿瘤作用,但其具体机制尚不明确。本文就近期关于塞来昔布（celecoxib）抗肿瘤的机制及临床研究进行综述。     

塞来昔布在肿瘤防治中的研究进展

近二十多年来,国内外大量流行病学、临床和实验研究表明,非甾体类消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)具有预防和抑制人类肿瘤特别是消化道肿瘤的作用,虽然其机理尚在探讨之中,但目前主要认为与抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的活性有关。塞来昔布(商品名为西乐葆,celecoxib)作为一种新型NSAIDs,是一种高选择性COX-2抑制剂,由于其靶向性强、副作用小,已在多种肿瘤预防和治疗中发挥作用,其抗肿瘤活性成为近年的热点。本文就塞来昔布在肿瘤防治中的研究进展做一简要综述。1塞来昔布应用于肿瘤的理论基础塞…     

塞来昔布诱导Ls174结肠腺癌细胞周期阻滞和凋亡

目的：观察选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib）诱导结肠腺癌细胞株Ls174凋亡的作用及机制。方法：采用MTT法检测塞来昔布对Ls174细胞的增殖抑制作用，应用流式细胞仪检测塞来昔布对Ls174细胞凋亡和增殖周期的影响．并检测塞来昔布对Ls174细胞Caspase-3活性的影响。结果：塞来昔布抑制Ls174细胞增殖和诱导Ls174细胞的凋亡作用均呈剂量和时间依赖性，塞来昔布处理后的Ls174细胞G0／G1期百分比与对照组相比明显增高。塞来昔布能诱导Ls174细胞Caspase-3活性，并呈浓度和时间依赖性。结论：塞来昔布在体外能抑制Ls174细胞的增殖。诱导细胞凋亡，其作用与促进Caspase-3活性和阻滞细胞周期于G0／G1期有关。     

塞来昔布对宫颈癌HeLa细胞凋亡及环氧合酶-2表达的影响

背景与目的:环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,C0X-2)是花生四烯酸转变为前列腺素过程中的关键酶,在多种恶性肿瘤的发生、发展过程中起重要调控作用,近年来其被证实与宫颈癌的发生、发展、浸润、转移、复发和预后关系密切.塞来昔布作为一种选择性COX-2抑制剂,在肿瘤的预防和治疗中己显示其优越性和广阔前景.本研究通过观察塞来昔布对宫颈癌HeLa细胞凋亡和COX-2表达的影响,探讨塞来昔布抗肿瘤的作用机制.方法:体外培养宫颈癌HeLa细胞,以倒置相差显微镜观察不同浓度塞来昔布作用不同时间下的HeLa细胞形态学变化;DAPI荧光化学法及DNA琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡情况;Western blot检测C0X-2蛋白的表达.结果:HeLa细胞经塞来昔布处理后生长相对缓慢,出现典型细胞凋亡形态学改变,并随药物浓度增加及作用时间延长而显著改变.塞来昔布能诱导HeLa细胞凋亡,凋亡率随药物浓度增加而逐渐增高(F=46.810,P=0.002),DNA梯形条带明显,并呈浓度依赖性.塞来昔布呈时间及药物浓度依赖式降低COX-2蛋白的表达.结论:塞来昔布在体外通过抑制COX-2表达,诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡.     

塞来昔布对耐长春新碱细胞株KB/VOR增殖影响及其机制的探讨

目的:观察选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布对口腔癌耐长春新碱细胞株KB/VCR细胞增殖的影响及对P-糖蛋白(P-gp)表达的影响.方法:将KB/VCR细胞分为长春新碱组、塞来昔布组、长春新碱联合塞来昔布用药组及对照组,采用MTT法检测对KB/VCR细胞的生长抑制作用,蛋白质印迹法检测P-gp蛋白的表达,流式细胞术检测细胞内Rho123的蓄积.结果:长春新碱与塞来昔布联合用药组对细胞生长抑制作用明显高于长春新碱组和塞来昔布组(P均＜0.01).长春新碱与塞来昔布联合用药组及塞来昔布组细胞的P-gp表达水平显著低于长春新碱组和对照组.长春新碱与塞来昔布联合用药组及塞来昔布组细胞内Rho123的荧光强度显著高于长春新碱组和对照组.结论:COX-2抑制剂塞来昔布可显著增强KB/VCR细胞对长春新碱的敏感性,其作用机制可能与下调P-gp的表达,增加细胞内长春新碱的蓄积有关.     

二甲基塞来昔布通过活性氧诱导乳腺癌细胞凋亡

目的:探讨二甲基塞来昔布（2,5-dimethyl celecoxib,DMC）对乳腺癌细胞凋亡的作用。方法:用DMC处理人乳腺癌BT-20和MCF-7细胞,检测细胞生存率、细胞凋亡情况、细胞内ROS的产生;Caspase凋亡通路相关蛋白表达水平;预处理ROS抑制剂NAC、Caspase通路抑制剂Z-VAD-Fmk,检测细胞内Caspase凋亡通路蛋白表达水平。结果:DMC对BT-20和MCF-7细胞呈现浓度及时间依赖性杀伤作用,并可以明显增加细胞的凋亡,且呈现浓度依赖性趋势;DMC可以显著增加BT-20和MCF-7细胞内ROS的产生和凋亡相关蛋白cleaved caspase-7、9的表达水平;另一组实验证明,预处理NAC和Z-VAD-Fmk,可以明显降低cleaved caspase-7、9的表达水平,且抑制剂NAC组的效果大于Z-VAD-Fmk组。结论:DMC通过ROS途径诱导乳腺癌细胞发生凋亡。     

乳腺癌中COX-2表达及其抑制剂塞来昔布对乳腺癌细胞系增生和凋亡的影响

目的为进一步观察COX-2对乳腺癌的作用,我们检测了乳腺癌组织、乳腺癌细胞株MCF-7和B37中COX-2的表达,并观察选择性COX-2抑制剂塞来昔布对乳腺癌细胞株生长和凋亡的影响。方法应用免疫组织化学染色的方法检测132例乳腺癌组织标本中COX-2蛋白的表达;应用免疫细胞化学染色、原位杂交、逆转录多聚酶联反应（RT-PCR）的方法,分别检测COX-2蛋白和mRNA在乳腺癌细胞株MCF-7、B37中的表达;采用MTT法、AO/EB双荧光染色法和流式细胞术,研究塞来昔布对乳腺癌细胞增殖和凋亡的影响。结果52.3%(69/132)的乳腺癌组织标本表达COX-2蛋白;在乳腺癌细胞株MCF-7和B37中均有COX-2的表达,25μmol/L塞来昔布作用72h后,COX-2表达明显减少;25、50、100μmol/L的塞来昔布与MCF-7细胞作用72h,生长抑制率分别为36.3%、57.7%、74.5%。100μmol/L塞来昔布作用72h后,MCF-7细胞凋亡率为38.5％。结论乳腺癌组织和乳腺癌细胞株MCF-7、B37中存在COX-2的表达;塞来昔布可抑制乳腺癌细胞增殖,并促进细胞凋亡,塞来昔布可能作为新的药物治疗乳腺癌。     

塞来昔布对人肝癌细胞株增殖及凋亡的影响

[目的]探讨环氧合酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布对体外培养的肝癌细胞的抗增殖及诱导凋亡作用。[方法]培养肝癌细胞株hepG2,用不同浓度的塞来昔布进行干预,MTT法检测对细胞生长的抑制作用;流式细胞术检测细胞凋亡情况及对细胞周期的影响。[结果]与对照组相比,随着塞来昔布剂量和作用时间的增加,MTT显示细胞的吸光度值逐渐降低,塞来昔布作用24、36、48h,对hepG2细胞的中效抑制浓度(IC50)分别为94.2μmol/L、78.3μmol/L和55.7μmol/L,相关系数分别为0.97、0.94和0.99;随着塞来昔布浓度的增加和作用时间的延长,细胞的凋亡率升高;塞来昔布作用48h后,随着药物浓度的增加G0/G1期细胞比例增加,S期细胞比例下降。[结论]塞来昔布能抑制hepG2细胞增殖,促进细胞凋亡,并呈剂量和时间依赖性。     

二甲基塞来昔布抗肿瘤作用的研究进展

近年来,国内外大量文献报道,传统的非甾体抗炎药物塞来昔布可以通过COX-2依赖或非依赖机制在多种恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用。但是,塞来昔布通过抑制COX-2可以减少血管中前列环素的产生,从而导致血栓形成事件。而2,5-二甲基塞来昔布（DMC）作为塞来昔布的紧密衍生物,尽管缺乏COX-2抑制功能,显示出比塞来昔布高20%~50%的肿瘤抑制活性,并且可能避免心血管毒性,因此,可能更适合用于恶性肿瘤的治疗。其可以通过诱导内质网应激、抑制增殖、诱导细胞凋亡、影响细胞周期、抗血管生成以及增加药物敏感性等机制发挥肿瘤抑制活性。本文对二甲基塞来昔布抗肿瘤作用的研究进展进行了详尽综述,为相关研究提供参考。     

塞来昔布对胃癌抑制作用的实验研究

目的 :探讨塞来昔布和吲哚美辛对胃癌细胞增殖的抑制作用及可能的机制。方法 :MTT比色实验检测药物对 SGC790 1细胞和 AGS细胞增殖的影响 ,裸鼠移植瘤实验检测药物对胃癌细胞成瘤性的影响 ;流式细胞术检测药物对胃癌细胞凋亡的影响 ;电镜观察药物作用前后胃癌细胞的超微结构的变化。结果 :塞来昔布和吲哚美辛抑制 SGC790 1细胞和 AGS细胞增殖 ,效应呈剂量依赖性 ,两者抑制率比较差异有显著性 (P<0 .0 5 ) ;塞来昔布和吲哚美辛抑制荷瘤裸鼠肿瘤增殖 ,瘤结节重量分别为 (48.3± 2 .88) mg和 (83.3± 2 0 .81) m g,对照组为 (82 6 .7± 77.72 ) mg(P<0 .0 5 ) ;塞来昔布和吲哚美辛可诱导细胞凋亡 ,凋亡细胞分别增加了 30 .4 % (34.5 %比 4 .1% )和 2 3.9% (2 8.0 %比 4 .1% )。塞来昔布可使胃癌细胞超微结构发生良性转化 ,可见有凋亡特征的细胞。结论 :塞来昔布和吲哚美辛可抑制胃癌体内外增殖 ,前者作用更强 ,诱导细胞凋亡是其可能的作用机制之一。     

肺癌患者因严重不良反应致表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂换药治疗的临床分析

目的 探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)药物治疗肺癌患者致不良反应是否可以换用另外一种EGFR-TKI药物治疗,从而使患者能够继续从中获益.方法 回顾性总结接受过EGFR-TKI治疗的病例,筛选出因严重不良反应而换用另外一种EGFR-TKI药物的病例,分析疗效和安全性.从Pubmed中检索相关文献,进行文献总结分析.结果 共有4例患者因严重不良反应而换用另一种EGFR-TKI,其中男性4例,女性0例,中位年龄55岁(45~78岁).严重的不良反应包括肝毒性3例(4级2例、3级1例)、皮疹(过敏性紫癜)1例.药物转换从厄洛替尼换为埃克替尼1例,埃克替尼换为厄洛替尼2例,吉非替尼换为埃克替尼1例.更换药物后,未再出现类似严重不良反应.检索文献,共有13篇文献报道了54例因不良反应换用另一种EGFR-TKI治疗的病例,其中多数因肝毒性从吉非替尼换为厄洛替尼.结论 使用EGFR-TKI出现严重不良反应的肺癌患者,需要权衡换用另外一种EGFR-TKI的获益与风险.如获益大于风险,在严密的监测下,换用另外一种EGFR-TKI可能是一种可以选择的策略.但因病例数较少,尚需进一步收集病例,并研究其机制.     

上调miR-34b表达可增强HCC827细胞对埃克替尼的敏感性

目的:探讨上调miR-34b的表达对HCC827细胞对埃克替尼敏感性的影响及其机制。方法:应用细胞转染技术获得miR-34b高表达的HCC827细胞,并将HCC827细胞分为空白对照组、转染组、埃克替尼组及埃克替尼与转染联合组,采用MTT法测定各组细胞增殖的情况,运用流式细胞术分析各组细胞凋亡率及生长周期的变化,同时应用Real-time PCR及Western Blot方法检测各组c-MET基因mRNA及蛋白的表达水平。 结果:miR-34b转染后,HCC827细胞的增殖能力下降,凋亡率升高（P<0.05）;miR-34b转染后,埃克替尼对HCC827细胞的抑制率较埃克替尼组明显上升,半数抑制浓度（IC50）明显下降（P<0.05）;转染组及埃克替尼与转染联合组的c-MET水平较对照组有所下降（P<0.05）。结论:上调miR-34b表达可以抑制HCC827细胞增殖,促进其凋亡,并可以增强HCC827细胞对盐酸埃克替尼的敏感性;其机制可能与miR-34b反馈抑制c-MET有关。     

EGFR-TKIs或联合化疗一线治疗77例晚期肺腺癌临床分析

目的随着肺癌靶向治疗耐药问题的出现,靶向治疗与传统化疗联合成为研究热点。本研究对比表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)联合化疗或单药一线治疗驱动表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因阳性晚期肺腺癌的临床疗效及安全性差异,筛选联合治疗优势人群。方法回顾性收集2016-12-01-2018-12-01河南省人民医院收治的初治晚期EGFR(+)肺腺癌77例,依据治疗方案分为联合组和单药组。联合组36例采用培美曲塞+铂类方案化疗,同步口服靶向药物;单药组41例口服EGFR-TKIs。观察随访其治疗后临床疗效及不良反应。采用Kaplan-Meier法行生存分析,Cox回归模型进行多因素分析。结果治疗3个月后联合组客观有效率(objective response rate,ORR)为66.7%(24/36),与单药组53.7%(22/41)相比,差异无统计学意义,χ^2=1.349,P=0.246。疾病控制率(disease control rate,DCR)联合组为100.0%(36/36),单药组为97.6%(40/41),差异无统计学意义,P=1.000。随访截至2019-06-30,总体中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为11.5个月,其中联合组mPFS为12个月(95%CI:9.864~14.136),单药组为8个月(95%CI:2.981~13.019),联合组PFS明显优于单药组,差异有统计学意义,χ^2=4.469,P=0.035。胸腔内转移(M1a期)亚组,2组间mPFS差异有统计学意义(HR=0.389,95%CI:0.173~0.874,χ^2=5.873,P=0.015)。联合组血液系统及消化系统不良反应事件发生率更高,差异有统计学意义,P<0.05。2组不良反应均集中在Ⅰ~Ⅱ级,均可耐受。结论 EGFR(+)肺腺癌一线治疗中,1代EGFR-TKIs同步联合培美曲塞+铂类化疗可改善患者PFS,在转移程度较低的M1a期患者中,这种优势更突出。联合治疗增加不良反应事件发生率,但均符合预期并可耐受。     

塞来昔布抑制人骨肉瘤细胞的研究

目的　研究塞来昔布(celecoxib)对人骨肉瘤细胞株HOS-8603生长和凋亡的影响,并探讨其作用机制。方法　采用四唑盐(MTT)比色法检测细胞增殖,以确定塞来昔布对人骨肉瘤细胞株HOS-8603的有效剂量;应用高效液相色谱(HPLC)检测前列腺素E2(PGE2 )含量;光镜形态学观察,流式细胞仪测定细胞周期。结果　塞来昔布抑制人骨肉瘤细胞株HOS-8603生长和诱导凋亡(当celecoxib的浓度为80umol/L时抑制率达到46. 75 ±7. 697% );这种抗增殖作用可能与celecoxib对COX-2的抑制作用有关;且不能被PGE2所拮抗。塞来昔布能够诱导HOS-8603细胞凋亡,当其浓度为80umol/L时,凋亡率增加了44. 7% (46. 0%比1. 3% );但是塞来昔布的这种抑制HOS-8603细胞生长和诱导凋亡作用不能被PGE2 所拮抗。结论　塞来昔布对于人类骨肉瘤可能是一种有效的化学治疗和化学预防药物,塞来昔布并非通过前列腺素E2(PGE2 )途径抑制人骨肉瘤细胞株HOS-8603生长和诱导凋亡。     

晚期非小细胞肺癌3种EGFR-TKI 治疗的临床疗效及药物经济学分析

目的：从药物经济学角度对治疗晚期非小细胞肺癌的3种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的临床疗效和成本原效果进行评价和分析,为临床合理用药提供参考。方法118例一线采用EGFR-TKI 治疗的晚期非小细胞肺癌患者分为3组：厄洛替尼组（38例）,吉非替尼组（43例）和埃克替尼组（37例）,均在治疗后评价疗效和药物不良事件,并运用药物经济学的成本原效果分析法进行研究。结果厄洛替尼组、吉非替尼组、埃克替尼组的有效率分别为71.05%、74.42%和67.57%（P >0.05）;药物不良事件发生率比较差异均无统计学意义（P 均>0.05）。3组的成本原效果比分别为268.30、201.63、182.28,埃克替尼组显著低于厄洛替尼组、吉非替尼组。结论本研究的3种 EGFR-TKI 用于晚期非小细胞肺癌的治疗均具有较好的治疗效果和安全性,其中埃克替尼是最经济的。     

Second-line therapy with gefitinib in combination with docetaxel for advanced non-small cell lung cancer: a phase II randomized study

This randomized, open-label, parallel-group, phase II study evaluated the efficacy and safety of gefitinib and docetaxel in combination, as second-line therapy for advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Eighty-nine patients who had failed first-line, platinum-based chemotherapy were randomly assigned to gefitinib (250 mg/day orally) in combination with docetaxel (75 mg/m² every 3 weeks) or single-agent docetaxel (75 mg/m² every 3 weeks). Objective response rates were 6.8% with gefitinib plus docetaxel and 9.1% with docetaxel alone. Disease control was experienced by a higher proportion of patients receiving gefitinib plus docetaxel (59.1%) versus docetaxel alone (34.1%). Median progression-free and overall survival appeared to be longer with gefitinib plus docetaxel (3.9 months [95% CI:2.3–5.4] and 7.6 months [95% CI:5.4–10.4], respectively) than with docetaxel alone (2.1 months [95% CI:2.1–3.7] and 6.2 months [95% CI:5.2–7.2], respectively). The most common non-hematological adverse events were diarrhea, alopecia, rash and dry skin in the combination arm, and vomiting and asthenia with docetaxel alone. Gefitinib and docetaxel combination therapy has antitumor activity and may be a feasible treatment option in patients with advanced NSCLC who have failed platinum-based chemotherapy.     

Efficacy and mechanism of action of the tyrosine kinase inhibitors gefitinib,lapatinib and neratinib in the treatment of HER2-positive breast cancer: preclinical and clinical evidence

An increasing number of tumors, including breast cancer, overexpress proteins of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family. The interaction between family members activates signaling pathways that promote tumor progression and resistance to treatment. Human epidermal growth factor receptor type II (HER2) positive breast cancer represents a clinical challenge for current therapy. It has motivated the development of novel and more effective therapeutic EGFR family target drugs, such as tyrosine kinase inhibitors (TKIs). This review focuses on the effects of three TKIs mostly studied in HER2- positive breast cancer, lapatinib, gefitinib and neratinib. Herein, we discuss the mechanism of action, therapeutic advantages and clinical applications of these TKIs. To date, TKIs seem to be promising therapeutic agents for the treatment of HER2-overexpressing breast tumors, either as monotherapy or combined with other pharmacological agents.     

Analysis of epidermal growth factor receptor expression as a predictive factor for response to gefitinib ('Iressa', ZD1839) in non-small-cell lung cancer

Gefitinib ('Iressa', ZD1839) is an orally active epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor that has demonstrated antitumour activity and favourable tolerability in Phase II studies. We investigated whether EGFR expression levels could predict for response to gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC), who received gefitinib (250 mg day(-1)) as part of a worldwide compassionate-use programme. Tissue samples were analysed by immunohistochemistry to assess membrane EGFR immunoreactivity. Of 147 patients enrolled in our institution, 50 patients were evaluable for assessment of both clinical response and EGFR expression. The objective tumour response rate was 10% and disease control was achieved in 50% of patients. Although high EGFR expression was more common in squamous-cell carcinomas than adenocarcinomas, all objective responses were observed in patients with adenocarcinoma. Response and disease control with gefitinib were not associated with high EGFR expression. Overall, median survival was 4 months, and the 1-year survival rate was 18%. Strong EGFR staining correlated with shorter survival time for all patients. Gefitinib demonstrated promising clinical activity in this group of patients with NSCLC. These results have also shown that EGFR expression is not a significant predictive factor for response to gefitinib.     

Phase 1 trial of concurrent erlotinib, celecoxib, and reirradiation for recurrent head and neck cancer

BACKGROUND:

Concurrent inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR) and cyclooxygenase‐2 (COX‐2) is an active and well tolerated regimen in recurrent head and neck cancer (HNC). In the current phase 1 trial, the authors sought to determine the maximum tolerated dose (MTD) and efficacy of concurrent erlotinib and celecoxib as a radiosensitizing regimen.

METHODS:

Fourteen patients with previously irradiated HNC with no distant metastases who required reirradiation were eligible. Treatment consisted of daily erlotinib 150 mg and twice daily celecoxib (escalated from 200 mg to 600 mg using a 3 + 3 design with an expanded cohort at the MTD) starting on Day 1 and was continued during radiation. Daily radiation was started on Day 15, and maintenance erlotinib was recommended.

RESULTS:

The recommended phase 2 dose of celecoxib was 400 mg. Three dose‐limiting toxicities included late in‐field orocutaneous fistula (Dose Level 2), osteonecrosis (Dose Level 3), and trismus (Dose Level 3). Acute grade ≥3 toxicities were uncommon and included mucositis (21%) and dermatitis (14%). At a median follow‐up of 11 months, the 1‐year locoregional control, progression‐free survival, and overall survival rates were 60%, 37%, and 55%, respectively.

CONCLUSIONS:

Concurrent erlotinib, celecoxib, and reirradiation was a feasible and clinically active regimen in a population of patients with recurrent HNC who had a poor prognosis. Cancer 2011. © 2011 American Cancer Society.     

晚期肺腺癌EGFR-TKIs对后续培美曲赛化疗的影响

背景与目的培美曲赛和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)对于有EGFR基因突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者能获得比野生型更好的疗效。本研究旨在通过临床观察肺腺癌患者EGFR-TKIs进展后后续培美曲赛化疗的疗效和毒副反应,分析EGFR-TKIs对后续培美曲赛化疗的影响。方法收集III期和IV期肺腺癌患者,根据有无EGFR-TKIs治疗史分为靶向治疗组和非靶向治疗组。所有患者接受培美曲赛(500 mg/m2),均为二线及二线以上治疗。按照RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.0标准评价培美曲赛疗效,NCI-CTC(National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria)4.0标准评价毒副反应。研究终点为疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。结果靶向治疗组57例和非靶向治疗组56例患者,DCR分别为77.2%和67.9%(P=0.367),中位PFS为5.95个月和3.55个月(P=0.535),中位OS为10.10个月和8.24个月(P=0.432),靶向治疗组优于非靶向治疗组,但两组差异无统计学意义。常见毒性反应为I度-II度血液学毒性和胃肠道反应。靶向治疗组有2例患者因不能耐受的毒副反应而中断培美曲赛治疗,非靶向治疗组无因毒副反应而停药者。靶向治疗组和非靶向治疗组各有1例患者因IV度骨髓抑制而减量;分别有5例和9例患者因主观因素治疗延迟,但无严重毒副反应。结论 EGFR-TKIs后续培美曲赛化疗的DCR、PFS和OS有改善趋势,但两组差异无统计学意义;培美曲赛序贯应用具有良好的安全性,可以作为EGFR-TKIs进展后的挽救性治疗。