3例低血磷性抗维生素D佝偻病的基因诊断及文献复习

对3例临床疑似X连锁低血磷抗维生素D佝偻病（XLH）患儿进行磷酸盐调节基因（PHEX）分析并确诊的临床资料进行回顾性分析及相关文献复习,探讨中国人存在的突变热点和突变类型。3例患儿均检测到PHEX基因突变,1例为无义突变（c.58C>T）,2例为剪接突变（c.1645+1G>A,c.436+1G>A）,其中c.436+1G>A为新突变。至2014年1月,世界上已报道的PHEX基因突变共有329个,错义突变占数量最多（24%）,突变热点区域有3个。不同地区的病例总数和突变类型存在差异。中国人群中,89例XLH病人进行了PHEX基因检测,发现28种突变,其中在22外显子上发现的突变数量最多（18%）,突变类型最多的为错义突变（61%）。总之,在中国人群中,XLH病人PHEX基因最常见的突变位置为第22外显子,最常见的突变类型为错义突变;c.436+1G>A 为PHEX基因的新突变。     

X-连锁低磷性佝偻病的基因突变分析

目的：研究X-连锁低磷性佝偻病（XLH）患儿致病基因的突变频率和突变类型,探讨存在突变热点的可能性及基因型与临床表型的关系。方法：回顾性分析10例XLH患儿的临床资料,评估其基因突变类型及其与疾病严重程度之间的关系。结果：10例XLH患儿均检测到PHEX基因突变,其中6例为错义突变,2例为拼接位点突变,1例为框移突变,1例为无义突变。还发现了两个新突变,即c.2048T>C 和IVS14+1delAG。PHEX基因的突变类型与矮小程度、腿弯程度之间没有关联（分别P=0.571、0.467）;基因的突变位置与矮小程度、腿弯程度之间也没有关联（分别P=0.400、1.000）。结论：错义突变是XLH患儿最常见的突变类型;c.2048T>C 和IVS14+1delAG是PHEX基因的两个新突变。PHEX基因的突变类型和突变位置与疾病的严重程度无相关性。     

2例X-连锁低血磷性佝偻病患者PHEX基因新发突变的研究

目的研究2例X-连锁低血磷性佝偻病(XLH)患儿及家系磷酸盐调节基因(PHEX)的突变类型,以明确其遗传学病因。方法回顾性分析2例XLH患者临床资料,应用高通量测序技术从基因组水平对先证者的XLH致病基因PHEX进行检测,并应用PCR-Sanger测序法对突变基因的家系分布进行验证。结果 2例患儿均检测到PHEX基因新发突变,1例为移码突变c.931dupC,导致翻译提前终止,产生截短蛋白p.Gln311Profs*13;另1例为剪接位点突变IVS14+1GA,导致外显子15跳跃,产生不完整的氨基酸链。2例患儿父母的基因表型均正常。结论 c.931dup C和IVS14+1GA是PHEX基因的两个新突变,可能是XLH新的致病性突变。     

表现为类佝偻病的遗传性疾病

总结在发育儿科或儿童保健门诊因腿弯、前囟未闭、头发少等类佝偻病症状就诊的遗传性疾病的临床特点、致病基因及治疗进展,这些遗传性疾病包括低血磷抗维生素D佝偻病、低碱性磷酸酶血症、软骨发育不全、维生素D依赖性佝偻病、致密性骨发育不全和外胚层发育不全。低血磷抗维生素D佝偻病的患儿经常以腿弯、生长迟缓就诊,生化检查血磷明显降低,临床容易诊断。该病治疗与营养性维生素D缺乏性佝偻病不同,需要用1,25羟维生素D3和磷酸盐合剂治疗。低碱性磷酸酶血症特点为碱性磷酸酶明显降低,血钙和磷正常,是由于TNSALP基因突变所致。软骨发育不全患儿除腿弯外,还存在短肢型矮小和特殊面容,血钙、磷和碱性磷酸酶等生化检查均正常,骨骼X线及FGFR3基因检测有助于诊断。维生素D依赖性佝偻病为常染色体隐性遗传,治疗中可选择补充生物活性的维生素D。致密性骨发育不全患儿可因前囟大就诊,此类患儿除了前囟大以外,还伴有下颌角消失、牙齿及指甲发育差等表现,系TSK基因突变所致。外胚层发育不全患儿可因头发少就诊,易误诊为营养性维生素D缺乏性佝偻病,与EDA、EDAR、EDARADD及WNT 10A 4种基因有关。     

低血磷抗维生素D佝偻病诊断与治疗:附5例报告

低血磷抗维生素D佝偻病在临床上往往易与营养性佝偻病（维生素D缺乏性佝偻病）相混淆,虽然较少见,但如不及时诊断与治疗,可导致患儿骨骼严重畸形。兹将近四年来在我院儿保门诊就诊的5例低血磷抗维生素D佝偻病的临床资料总结如下。     

儿童X连锁低磷性佝偻病诊治与管理专家共识

X连锁低磷性佝偻病是一种由于PHEX基因变异所致的骨骼和牙齿矿化障碍性X连锁显性遗传病, 可累及骨骼、肌肉、牙齿等多系统多器官, 致残率高。但症状缺乏特异性, 难以与其他佝偻病鉴别。诊断需综合病史、症状和体征、生化检测、影像学检查、基因检测进行分析。本病尚无根治性治疗方法, 临床多采用传统治疗(磷酸盐制剂和活性维生素D)、布罗索尤单抗、骨科治疗等。早期诊断、早期治疗可有效改善其预后及提高生活质量, 患者需终生坚持多学科、多团队规范化治疗和随访。     

以佝偻病和高血压为表现的婴儿全身性动脉钙化症1例

为探讨婴儿全身性动脉钙化症（GACI）的临床表现、诊断及治疗,提高临床医师对该病的认识。回顾性分析2020年11月首都医科大学附属北京儿童医院确诊的1例GACI患儿的临床资料及其基因检测结果。患儿男,6岁7月龄,新生儿期合并心脏疾病,儿童期低磷性佝偻病,高血压,并有腹腔干、肾动脉等多处动脉狭窄,肾脏钙质沉积,全外显子检测发现患儿致病基因ENPP1基因复合杂合变异,最终诊断为婴儿全身性动脉钙化症。GACI是一种罕见常染色体隐性遗传病,需要多学科联合治疗。ENPP1基因为其致病基因,该病例扩大了ENPP1基因变异谱。     

Floating-Harbor综合征1例并文献复习

Floating-Harbor综合征（FHS）是由于SRCAP基因突变引起的常染色体显性遗传病。该文报道1例FHS患儿的临床特点。患儿为11岁7个月的男孩,因发现身材矮小8年余就诊。患儿表现为特殊面部特征（三角脸、嘴唇薄、长睫毛）、骨骼畸形（手指弯曲）、语言表达障碍、骨龄落后。基因检测显示SRCAP基因存在新发c.7330C > T (p.R2444X)杂合突变。根据患儿特征性的临床表现及基因检测结果,患儿确诊为FHS。FHS临床罕见,容易漏诊及误诊,基因检测分析有助于FHS患儿的临床诊断。     

假性醛固酮减少症Ⅰ型患儿2例临床与基因分析

目的了解2例假性醛固酮减少症Ⅰ型患儿的临床和SCNN1A基因突变特点。方法对2例疑难病例患儿及其父母进行SCNN1A基因检测,结合临床表现和文献复习对患儿进行诊治。结果 2例患儿经基因检测确诊为假性醛固酮减少症Ⅰ型。经补钠降钾对症治疗后,2例患儿的血电解质均恢复正常,生长发育同正常同龄儿。结论对表现为低钠性脱水、高血钾和代谢性酸中毒患儿进行鉴别诊断时,需考虑假性醛固酮减少症的可能。基因检测有助于早期诊断和正确治疗。     

儿童原发性扩张型心肌病的临床特征及遗传学分析

目的 分析儿童原发性扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）的遗传学特点、临床特征及预后。 方法 回顾性分析2018年7月—2023年2月河北省儿童医院确诊的44例DCM患儿的病例资料。根据基因检测结果分为基因突变阳性组（17例）和基因突变阴性组（27例）,分析两组患儿首诊时临床资料及随访情况。 结果 44例DCM患儿中,男性21例（48%）,女性23例（52%）;首诊以咳嗽、气促等呼吸道症状最常见（34%,15/44）。基因突变检出率为39%（17/44）。两组患儿首诊时临床特征、心功能分级Ⅲ~Ⅳ级比例,以及首诊时脑钠肽、左心室射血分数、左心室短轴缩短率等比较差异均无统计学意义（P>0.05）。中位随访时间23个月,死亡9例（20%）,其中基因突变阳性组死亡8例,包括3例TTN基因、2例LMNA基因、2例TAZ基因和1例ATAD3A基因突变患儿。基因突变阳性组患儿病死率高于基因突变阴性组（P<0.05）。 结论 儿童DCM首诊时的严重程度与致病基因突变无相关性,但基因突变阳性患儿预后相对更差。     

丙酮酸脱氢酶复合物缺陷Leigh 综合征2 例临床及PDHA1基因分析

目的探讨PDHA1基因突变所致丙酮酸脱氢酶复合物E1α亚单位缺陷Leigh综合征的临床特点及诊断和治疗。方法回顾分析2例因发育落后就诊,磁共振扫描提示Leigh综合征,并经生化代谢及基因检测确诊患儿的临床资料。结果 2例男性患儿分别于1岁1个月、4个月就诊,发育落后,肌张力障碍,肌力低下;头颅磁共振检查发现双侧基底节区对称性损害;血清丙酮酸、乳酸明显增高,血氨基酸及酯酰肉碱谱无异常。基因分析发现2例患儿X染色体PDHA1基因分别存在c.615CG、c.605AG错义突变,均为未报道的新突变,证实为丙酮酸脱氢酶复合物E1α亚单位缺陷所致Leigh综合征。结论 PDHA1基因突变患儿临床表现复杂多样,对于不明原因的发育落后儿童,应注意线粒体病的可能,基因检测有助于诊断、治疗及遗传咨询。     

血清成纤维细胞生长因子23对儿童低血磷性佝偻病的诊断价值研究

目的 探讨血清成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23,FGF23）在儿童低血磷性佝偻病中的诊断价值。 方法 选择2016年1月—2021年6月在南京医科大学附属儿童医院确诊为低血磷性佝偻病的28例儿童为佝偻病组,纳入2021年6—7月于该院儿童保健科就诊,性别、年龄与佝偻病组匹配的40例健康儿童为健康对照组。比较两组血清FGF23浓度差异,分析血清FGF23与低血磷性佝偻病临床特征、实验室检查结果的相关性,以及血清FGF23对低血磷性佝偻病的诊断价值。 结果 佝偻病组血清FGF23浓度高于健康对照组（P<0.05）。佝偻病组患儿血清FGF23与碱性磷酸酶呈正相关（rs=0.38,P<0.05）,与肾小管最大磷吸收/肾小球滤过率呈负相关（rs=-0.64,P<0.05）,与年龄、身高Z评分、性别、甲状旁腺素无相关性（P>0.05）。血清FGF23诊断儿童低血磷性佝偻病的灵敏度、特异度、最佳截断值、曲线下面积分别为0.821、0.925、55.77 pg/mL、0.874（P<0.05）。 结论 血清FGF23对儿童低血磷性佝偻病有良好的应用价值,可为临床早期诊断提供理论依据及指导意义。     

β0纯合子β地中海贫血基因分析及益髓生血颗粒治疗的效果

目的探讨β^0合子β地中海贫血的基因突变类型及使用中药益髓生血颗粒（CTM）治疗的临床效果。方法采用反向斑点杂交技术进行基因检测诊断为β^0合子β地中海贫血21例。男13例,女8例;年龄4～16岁,平均9.5岁。应用CTM治疗,10g/次,3次/d,3个月为1个疗程。结果21例患儿有5种基因突变类型,其中密码子41-42（-TTCT）框架位移最多,占52%。经治疗后症状改善,Hb、RBC、Ret及胎儿血红蛋白（HbF）值均有增高,治疗前后比较差异显著（Pa〈0.01）。结论CTM治疗β^0合子β地贫有一定效果。     

青春期佝偻病的临床及生化研究

对９～１６岁佝偻病７９例、健康对照６１例进行临床及生化研究，结果：①肢体疼痛、无力、多汗、抽搐等是青春期佝偻病的主要临床表现。②有相当一部分患儿为无临床表现的隐性佝偻病。③佝偻病组血钙显著低于对照组。④骨碱性磷酸酶（ＢＡＬＰ）与总碱性磷酸酶（ＴＡＬＰ）高度直线相关，两者在佝偻病组均显著高于对照组，ＴＡＬＰ在正常对照组中女孩１３岁、男孩１６岁开始下降。⑤血２５（ＯＨ）Ｄ浓度对照组高于佝偻病组，低于服维生素Ｄ组。⑥血磷、血甲状旁腺素（ＰＴＨ）在佝偻病组和对照组间未见显著性差异。     

骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病长期随访

目的分析X-连锁低磷性佝偻病的临床特点,探讨口服骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病的长期效果。方法选取X-连锁低磷性佝偻病患儿16例,主要临床表现为双下肢弯曲。血清磷明显降低,AKP活性升高,血清钙正常。骨X线片显示骨骺端增宽,呈杯口状、毛刷状改变及骨质疏松和不同程度的弯曲畸形。病例均用口服骨化三醇[10～50 ng/(kg·d)]与磷酸盐合剂(1～2 g/d元素磷)联合治疗。治疗开始后患儿每3～6个月到医院检查1次。检测血钙、磷酸盐、甲状旁腺素和AKP活性。治疗过程中每1～2年进行1次肾脏B超检查和骨X线检查。随访2～10 a。结果病例治疗后临床症状均好转。治疗后血钙无明显改变,血磷水平升高[(0.98±0.22)mmol/L],但仍低于正常值。骨X线片活动性佝偻病改变均于治疗180 d～3 a恢复。12例身高生长速度正常,随访2～10 a身高SDS明显改善;4例身高生长慢者加用重组人生长激素后生长速度为7～12 cm/a。未见维生素D过量,3例(18.7%)出现甲状旁腺功能亢进,6例(37.5%)B超发现肾结石。结论对表现较重、治疗效果不好的佝偻病患儿应及时考虑本病以避免漏诊;口服骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病长期效果满意,但必须密切随访,避免并发症的发生。     

儿童铁粒幼红细胞贫血的临床特征及基因突变谱分析

目的 对铁粒幼红细胞贫血（SA）患儿的临床特征和基因突变谱进行分析，探讨目的基因捕获二代测序技术在SA患儿分子诊断中的临床应用价值，提高对SA的早期诊断和临床干预水平。方法 收集36例诊断为SA患儿的临床资料，采用目的基因捕获二代测序方法进行SA相关致病基因、与血红素合成及线粒体铁代谢有关的基因检测，分析基因型与临床表型的关系。结果 36例患儿中，32例为遗传性铁粒幼红细胞贫血（CSA），4例为骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞（MDS-RS）。共53%（19/36）患儿检测到CSA相关基因突变，其中ALAS2基因突变占47%（9/19），SLC25A38基因突变占21%（4/19），线粒体片段缺失占32%（6/19）。所有MDS-RS患儿均未检测到致病/可能致病性基因突变。89%（17/19）为已知致病突变，11%（2/19）为新变异。ALAS2基因新变异c.1153A > T （p.I385F）评级为"可能致病的"及SLC25A38基因新变异c.175C > T （p.Q59X）评级为"致病的"。结论 儿童CSA以ALAS2及SLC25A38基因突变为主，但线粒体基因片段缺失亦占有相当比例，对于婴儿期即出现的低增生性贫血，需考虑线粒体病的可能。     

反复发热伴MEFV基因突变患儿10例临床分析及文献复习

目的　探讨在非高危人群中家族性地中海热（FMF）的诊断要点及其临床表现与基因型的关系。方法　回顾性分析重庆医科大学附属儿童医院2016-07-27—2017-11-15收治的10例反复发热伴MEFV基因突变患儿的基因检测报告及临床表现,结合国内外FMF相关文献,对诊断要点及其临床表现与基因型进行总结归纳。结果　10例患儿中共发现4个MEFV基因突变,分别为G304R、E148Q、P369S、R408Q,其中纯合突变4例（40.0%）,杂合突变2例（20.0%）,复杂突变4例（40.0%）。10例患儿中9例有反复发热,1例有反复化脓性扁桃体炎。该10例患儿根据Tel Hashomer标准,有1例患儿疑似诊断FMF,有8例患儿临床怀疑FMF;若根据Turkish儿科标准,则有7例患儿可临床诊断FMF。结论　FMF主要依靠临床诊断,可以通过基因检测来支持但不一定排除。携带M694V纯合型突变的FMF患者比其他突变的患者起病年龄更早,临床表现很可能更严重;而E148Q的致病性存在争议,其作为惟一突变时不支持FMF诊断。中国儿童中FMF发病率可能被低估,尚需纳入更多的研究对象,进一步研究。     

基因诊断儿童Alport综合征30例临床分析

目的　探讨儿童Alport综合征（Alport syndrome,AS）的临床表型与基因突变检测的临床意义。方法　回顾性分析2013年1月至2017年6月在广州医科大学附属广州市第一人民医院儿科收治的30例基因突变患儿的资料。采集患儿及其家系成员的外周血样品,应用基因测序外显子序列捕获技术,寻找样品中是否存在Ⅳ型胶原α3链（COL4A3）、α4链（COL4A4）或α5链（COL4A5）三个突变基因,并对直系亲属行基因验证。结果　经过基因检测确诊Alport综合征（AS）30例,18例（60.00%）进行肾活检,光镜检查结果呈多样化,5例（16.67%）电镜检查表现为肾小球基底膜（glomerularbasementmembrane,GBM）弥漫性变薄、增厚和撕裂分层; 4例（13.33%）电镜表现为薄基底膜病（thin basement membrane nephropathy,TBMN）改变;免疫荧光检查3例（10.00%）肾组织Ⅳ型胶原α3、α5链阴性。22例患儿基因诊断X连锁显性遗传Alport syndrome （X-linked Alport syndrome,XL-AS）,发现8个COL4A5新突变位点。8例患儿基因诊断为常染色体隐性遗传（autosomal recessive Alport Syndrome,AR-AS）,发现3个COL4A4新突变位点。结论　儿童Alport综合征临床表现多样化,缺乏特异性,肾组织病理类型各异,难以早期诊断。基因检测有助于AS的早期诊断,判断患儿的预后,避免不必要的药物治疗。     

维生素D缺乏性佝偻病患儿心功能评价

目的探讨VitD缺乏性佝偻病患儿治疗前后左心收缩功能。方法按佝偻病的生化分类将患儿分为Ⅰ组11例,Ⅱ组12例,Ⅲ组13例。使用彩色多普勒超声诊断仪对佝偻病36例治疗前后进行心功能测定,20例健康儿童作为健康对照组。结果佝偻病患儿治疗前心搏量（SV）、射血分数（EF）、左室射血前期（PEP）、射血时间（LVET）和PEP/LVET的比值与健康对照组比较均有显著差异（Pa〈0.01）;治疗后PEP、PEP/LVET恢复正常,SV、EF、LVET仍有差异（Pa〈0.01）。各组治疗前后比较以Ⅲ组心功能受影响最明显,EF、左室缩短分数（FS）、PEP、LVET和PEP/LVET治疗前、后均有显著差异（Pa〈0.01）。结论VitD缺乏性佝偻病患儿左心的收缩功能可受到影响,特别是佝偻病第3期心功能更易受累,且心功能异常随着佝偻病的治疗可恢复正常。     

慢性肉芽肿病8例临床分析

目的　探讨慢性肉芽肿病的临床特征及基因突变特点。方法　回顾性分析2015年1月至2018年6月在郑州大学附属儿童医院确诊的8例慢性肉芽肿病患儿的临床资料,包括临床表现、 中性粒细胞呼吸爆发试验、基因测序、 治疗及预后。结果　男性7例,女性1例,中位起病年龄和中位诊断年龄分别为17 d和44 d。全部病例病初均有发热症状。肺炎8例,卡介苗接种后异常反应3例; 反复腹泻、 血便合并肛瘘者1例; 肛周脓肿1例; 化脓性淋巴结炎2例; 皮肤脓疱疹2例。病原学结果： 分枝杆菌4例（50%）,其中包括3例卡介苗感染,1例结核分枝杆菌感染; 金黄色葡萄球菌1例（12.5%）; 烟曲霉菌1例（12.5%）; 烟曲霉菌合并白色念珠菌1例（12.5%）; 洋葱伯克霍尔德菌1例（12.5%）。全部病例中性粒细胞呼吸爆发试验活化率均＜20%。7例患儿明确基因突变类型,其中6例男性患儿CYBB基因突变,1例女性患儿NCF2基因突变。3例死亡,5例存活。结论　慢性肉芽肿病起病早,病死率高,肺部感染最常见,卡介苗接种后异常反应对慢性肉芽肿病诊断具有重要提示意义。中性粒细胞呼吸爆发试验及基因测序有助于早期诊断。