6,11-二氢二苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸的合成

采用对羟基苯乙酸(Ⅱ)和苯酞为原料,在甲醇钠的催化下,以n(Ⅱ)∶n(苯酞)∶n(甲醇钠)=1.0∶1.1∶2.2,于130℃反应7h制备4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(Ⅲ)。Ⅲ与乙酰氯经氯化、环合得6,11-二氢二苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸(Ⅰ),该步优化的反应条件为:n(Ⅲ)∶n(乙酰氯)=1∶1.25,反应温度为100℃,反应时间为6h。以Ⅱ计,总收率达48.16%,Ⅰ的结构经IR、1H NMR和MS确证。     

6,11-二氢二苯骈[b,e]氧杂(艹卓)-11-酮-2-乙酸的合成

采用对羟基苯乙酸(Ⅱ)和苯酞为原料,在甲醇钠的催化下,以n(Ⅱ):n(苯酞):n(甲醇钠)=1.0:1.1:2.2,于130℃反应7 h制备4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(Ⅲ).Ⅲ与乙酰氯经氯化、环舍得6,11-二氢二苯骈[b,e]氧杂(艹卓)-11-酮-2-乙酸(Ⅰ),该步优化的反应条件为:n(Ⅲ):n(乙酰氯)=l:1.25,反应温度为100℃,反应时间为6 h.以Ⅱ计,总收率达48.16%.Ⅰ的结构经IR、1H NMR和MS确证.     

氯吡格雷的合成研究

选择以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料,采用固体酸为催化剂,得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯,与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱,经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱;氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐,母液中主要产物R-氯吡格雷,在碱作用下消旋化,再次拆分得到氯吡格雷。     

1-(2-氯苯基)-5(4H)-四唑啉酮的合成研究

1 (2 氯苯基 ) 5 (4H) 四唑啉酮 (Ⅰ)可由 2 氯硝基苯经三步合成反应制得。首先 ,2 氯硝基苯经铁粉还原得 2 氯苯胺 (Ⅱ) ,Ⅱ与碳酸二 (三氯甲基 )酯反应得 2 氯苯基异氰酸酯 (Ⅲ ) ,Ⅲ在DMF溶剂中 ,无水三氯化铝催化下与叠氮钠缩合得Ⅰ。三步收率分别为 90 %、80 %、90 % ,总收率为 6 5 %(以邻氯硝基苯计 ) ,产品质量分数达 95 %。     

外消旋氯吡格雷的合成

以噻吩乙胺为起始原料,经Pictet Spengler反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐,然后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷,总收率达61.5%。     

7-溴-6-氯-4(3H)-喹诺啉酮和5-溴-6-氯-4(3H)-喹诺啉酮的合成

以间溴苯胺(Ⅰ)为起始原料,与水合三氯乙醛反应合成了间溴肟基乙酰苯胺(Ⅱ),反应收率90.5%。在浓硫酸的作用下,Ⅱ关环得到了4溴-靛红和6溴-靛红(Ⅲ),混合物收率97.6%。6溴-靛红的氯代反应中以冰醋酸作溶剂,代替毒性较大的硝基苯,制备了6溴--5氯-靛红(Ⅳ),收率86.8%。利用双氧水将Ⅳ氧化得到了2-氨基-4溴--5氯-苯甲酸(Ⅴ)。Ⅴ在三氯氧磷的存在下与甲酰胺反应,制备了7-溴-6氯--4(3H)-喹诺啉酮,总收率12.14%。同法合成了5-溴-6氯--4(3H)-喹诺啉酮,总收率13.47%。     

2-甲基-α-氧基苯乙酸甲酯的合成研究

2-甲基苯甲酰腈水解制2-甲基-α-氧基苯乙酸甲酯中,物质量比n(2-甲基苯甲酰腈):n(NaCl):n(浓H_2SO_4):n(H_2O)=10∶1∶10∶10,反应温度维持在45℃,反应1.0h,再加入甲醇回流1.5h,可得纯度为90.69%的产物2-甲基-α-氧基苯乙酸甲酯,收率为77.99%.     

2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯合成研究

以苯乙酸甲酯为起始原料 ,二甲亚砜作溶剂 ,在 4 5℃和甲醛进行缩合反应 ,生成α 羟甲基苯乙酸甲酯。用硼氢化钠作为还原剂 ,在有机溶剂中还原α 羟甲基苯乙酸甲酯 ,得到 2 苯基 1,3 丙二醇 (PPD) ,产率大于 75 %。以钛酸四丁酯作催化剂 ,使PPD和氨基甲酸正丁酯在 180℃进行酯交换反应 ,蒸馏除去正丁醇后 ,用甲醇重结晶 ,得到 2 苯基 1,3 丙二醇二氨基甲酸酯 ,产率大于 85 %。通过元素分析、IR和HNMR ,对中间体和目标化合物进行了表征。     

微波辅助合成4-氯-α-羟基-苯乙酸

以对氯苯乙腈为原料,经30％ NaOH碱解得到对氯苯乙酸,再经NBS溴代,微波辅助下Na2 CO3碱解,制得4-氯-α-羟基-苯乙酸.产品总收率达65.1％,纯度为97.5％.该路线避免了剧毒品氰化钠的使用和副产物对氯苯甲酸的产生,具有原料易得、处理简便、产品纯度高等优点.     

邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分

目的是合成氯吡格雷的一种重要中间体(S)-( )-邻氯苯甘氨酸甲酯,并将其拆分,得到有旋光活性的产物。方法是通过研究外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯在甲醇和丙酮的混合溶剂中,用L-( )-酒石酸进行拆分的工艺;通过正交试验和条件实验得到了邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分工艺是温度30℃,时间5 h,混合溶剂丙酮与甲醇的体积比为1:4,邻氯苯甘氨酸甲酯与L-( )-酒石酸的摩尔比为1:1.1,此时一次性得到产物旋光为88°,产率大于90%;同时还尝试母液的套用,从2-(2-氯苯)甘氨酸开始,该工艺的总收率77.9%,此工艺具有良好的工业前景。     

5-甲基-2-(对-N,N-二苯氨基苯基)-4-乙酰基噁唑的合成

将亚硝酸钠溶液加入到溶于冰醋酸中的乙酰丙酮中 ,温度保持在 0～ 5℃得到了羟亚氨基乙酰丙酮 (Ⅰ ) ,产率 4 4 %。对 N ,N 二苯氨基苯甲醛 (Ⅱ )由三苯胺、N ,N 二甲基甲酰胺、三氯氧磷经Vilsmeier反应合成 ,产率 89%。羟亚氨基乙酰丙酮和对 N ,N 二苯氨基苯甲醛溶于冰醋酸中 ,在干燥的氯化氢作用下 ,温度保持在 0～ 5℃ ,首先生成盐酸盐中间体 (Ⅲ ) ,然后控制温度为 4 0～ 5 0℃ ,盐酸盐在冰醋酸中经锌粉还原为 5 甲基 2 (对 N ,N 二苯氨基苯基 ) 4 乙酰基口恶唑 (Ⅳ ) ,反应时间 3h ,产率 2 2 %     

邻氟苯甲腈的合成研究

以邻甲苯胺为原料 ,采用四步反应法合成邻氟苯甲腈。 (1)邻甲苯胺经西曼反应合成邻氟甲苯 ,收率 6 5 % ;(2 )邻氟甲苯经氯化、水解得到邻氟苯甲醛 ,以过氧化苯甲酰为氯化引发剂 ,氧化锌为水解催化剂 ,收率 80 % ;(3)邻氟苯甲醛经肟化反应得到邻氟苯甲醛肟 ,收率 87% ;(4)肟用乙酸酐脱水合成出邻氟苯甲腈 ,收率 76 % ,产品质量分数大于 99%。     

氯虫苯甲酰胺的合成及表征

以3-甲基-2-硝基苯甲酸为原料通过RaneyNi加氢还原制得3-甲基-2-氨基苯甲酸,接着与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应制得3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸,然后3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸与氯化亚砜在75～80℃下回流3h后,接着缓慢滴加甲胺水溶液,在室温下搅拌反应12h,得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基甲酰胺。然后再与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1 H-吡唑-5-甲酸在-5～0℃下滴加甲基磺酰氯反应得到产品氯虫苯甲酰胺,四步总收率37.0%,产品HPLC纯度是96.05%。     

3,3′-二氯联苯胺的合成

以邻硝基氯苯 (Ⅰ)为起始原料 ,经过三步化学反应合成 3,3′ 二氯联苯胺 (Ⅳ ) :Ⅰ在 0 .2g 1,4 萘醌催化下与CH2 O NaOH[m(NaOH)∶m(CH2 O) =0 .95∶1 0 0 ]在 5 6～ 5 7℃反应 7h ,得到 2 ,2′ 二氯氧化偶氮苯 (Ⅱ) ,产率 91.0 % ;Ⅱ在 0 .5gAl-Ni合金及 0 .3g 1,4 萘醌催化下与水合肼在 5 6～ 5 7℃反应 7.5h ,得到 2 ,2′ 二氯氢化偶氮苯 (Ⅲ) ,产率 97.0 % ;Ⅲ在盐酸中分别于 5℃反应 2h、于 10℃反应 11h、于 2 3～2 4℃反应 11h ,得到Ⅳ ,产率 96 .9%。Ⅳ的总产率可达 85 .5 % ,纯度w (Ⅳ) =97.7%     

N-(3-吲哚甲酰基)-β-丙氨酸甲酯的合成和表征

以吲哚为原料,与Cl3CCOCl在n(吲哚)∶n(Cl3CCOCl)=1∶1 1,乙醚为溶剂,室温反应2h条件下,制得3 三氯乙酰基吲哚(Ⅱ),Ⅱ再与β 丙氨酸甲酯(Ⅰ)进行缩合,条件为:乙腈为溶剂,n(3 三氯乙酰基吲哚)∶n(β 丙氨酸甲酯)=1∶1,室温反应16h,合成了标题产物(Ⅲ),摩尔总收率为62 9%。通过1HNMR,IR,MS和元素分析表征了产物的结构。     

2,2′,6,6′-四甲氧基-4,4′-二(二苯基氧膦)-3,3′-联吡啶的合成

以2,6 二氯吡啶为起始原料,首先合成了2,6 二甲氧基吡啶,而后经过-20～-40℃下吡啶环的溴化反应,合成了中间产物2,6 二甲氧基 3 溴吡啶,收率为74 8%;进而,在-78℃条件下利用Ph2PCl作为亲电试剂进行亲电取代反应制备了中间产物2,6 二甲氧基 3 溴 4 二苯基膦吡啶,收率为77 4%;最后,利用0℃下三价膦的氧化反应合成了2,6 二甲氧基 3 溴 4 二苯基氧膦吡啶及150℃下吡啶环的偶合反应,合成出了目标产物2,2′,6,6′ 四甲氧基 4,4′ 二(二苯基氧膦) 3,3′ 联吡啶,收率分别为95 3%和62 5%,整个合成过程的总收率为27 8%。在合成过程中采用氢谱、碳谱等核磁共振方法鉴定了一些重要中间产物和目标产物的分子结构。     

甲醇介质中制备阳离子淀粉醚

以精制淀粉 (Ⅰ )与 3 氯 2 羟丙基三甲基氯化铵 (Ⅱ )为原料 ,甲醇为溶剂 ,在碱性条件下合成季铵型阳离子淀粉醚。采用凯氏滴定法分析产品中氮的质量分数 ,得出制备季铵型阳离子淀粉醚的最佳反应条件 :m(Ⅰ )∶m(CH3 OH) =1∶1,m(Ⅰ )∶m(Ⅱ ) =10 0∶6 96 ,n(Ⅱ )∶n(NaOH) =1 0∶1 5 ,反应温度 80℃ ,反应时间 8h。在此条件下制备的季铵型阳离子淀粉醚中氮的质量分数为 0 32 4% ,取代度为 0 0 388,反应效率为 6 4.8% ,甲醇回收率为 75 %     

1-甲基-3-苯基哌嗪的合成

研究了1 甲基 3 苯基哌嗪的合成工艺。以N 甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为起始原料,在80℃下反应4h,得到N (2 羟乙基) N 甲基 α 羟基 β 苯乙基胺,在0～10℃下将其滴加入氯化亚砜,并在45℃下反应2h,生成N (2 氯乙基) N 甲基 α 氯 β 苯乙基胺,通入过量HCl,得其盐酸盐,在40～45℃下再加入氨水反应3h,经减压蒸馏,重结晶得到目标化合物1 甲基 3 苯基哌嗪,总收率43 9%。目标化合物结构经核磁共振分析验证。     

间-(三氟甲基)苯甲酸的合成

以α,α,α 三氟甲苯(Ⅰ)为原料,合成了间 (三氟甲基)苯甲酸。Ⅰ与三聚甲醛及氯磺酸在n(Ⅰ)∶n(三聚甲醛)∶n(氯磺酸)=1∶1 4∶1 2,反应温度40～50℃下反应3h,制得间 (三氟甲基)氯化苄(Ⅱ),收率为60 3%。在引发剂存在下Ⅱ在65～70℃时通入干燥氯气,反应18h制得三氯产物,收率达92%。使其进一步水解得到产品间 (三氟甲基)苯甲酸,收率达到90%以上。