氯胺酮在吗啡急性耐受大鼠的外周镇痛作用

我们产证明氯胺酮引起的外周镇痛作用与阿片受体的激活有关。本实验旨在建立吗啡外周镇痛耐受的大鼠模型，进一步观察氯胺酮的外周镇痛作用与阿片受体的关系。外周感受野局部皮下注射５μｌ吗啡（１０μｇ／μｌ）明显的抑制伤害性肌电反应。随吗啡注射次数的增加，伤害性反应的抑制逐渐减弱，一般于第五次注射，吗啡不再产生抑制，出现外周镇痛的急性耐受。但是，在耐受动物的同一部位注射０μｌ氯胺酮（５０μｇ／μｌ），仍产生很     

氯胺酮辅助吗啡硬膜外持续缓慢注射治疗晚期癌痛的临床研究

硬膜外腔持续缓慢注射（PCEA）小剂量吗啡是治疗晚期癌痛的常用方法之一，具有简便、有效、镇痛时间长等优点，但随时间延长镇痛效果减弱并易产生耐药。氯胺酮作为非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂在临床上已广泛应用，小剂量氯胺酮对非NMDA受体并非传统意义上的镇痛作用，而是抗过敏、抗异常疼痛及抗耐受。本研究旨在观察顽固性晚期癌痛患者硬膜外小剂量氯胺酮辅助吗啡与对照组硬膜外单纯吗啡的镇痛效果，探索一种较理想的镇痛方案。     

红细胞包蔽舒芬太尼溶液在胸科手术后镇痛的应用

红细胞（RBC）作为吗啡载体用于手术后镇痛已经成为术后镇痛的有效方法之一。将吗啡包蔽人红细胞制成红细胞包蔽吗啡溶液（RBCM）可以使吗啡的作用时效延长,用药量减少。舒芬太尼（Suf）是μ阿片受体高选择性的激动剂,其镇痛活性和脂溶性均比吗啡强,消除半衰期也长于吗啡。本研究拟在探讨红细胞包蔽Suf（耐好S）的镇痛效应以及对胸科手术后镇痛的可行性。     

红细胞包蔽舒芬太尼溶液在胸科手术后镇痛的应用

红细胞(RBC)作为吗啡载体用于手术后镇痛已经成为术后镇痛的有效方法之一[1].将吗啡包蔽入红细胞制成红细胞包蔽吗啡溶液(RBC-M)可以使吗啡的作用时效延长,用药量减少[2].舒芬太尼(Suf)是μ阿片受体高选择性的激动剂,其镇痛活性和脂溶性均比吗啡强[3], 消除半衰期也长于吗啡[3].本研究拟在探讨红细胞包蔽Suf(RBC-S)的镇痛效应以及对胸科手术后镇痛的可行性.     

成人慢性膝关节炎滑膜组织μ-阿片受体表达的变化

近年来许多动物实验及人体试验都已证实：阿片类药物可以在外周组织中产生局部镇痛效果，尤其是炎症时。通过对炎性动物模型的研究，人们推测外源性阿片受体激动剂所产生的局部镇痛作用，与外周组织存在阿片受体有关。本研究采用流式细胞仪（flowc ytometer，FCM）和反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）两种不同方法，检测慢性成人膝关节炎滑膜组织中μ-阿片受体（MOR）含量的变化，从蛋白质及mRNA水平探讨外周炎性组织局部镇痛的可能机制。     

盐酸丁丙诺啡的镇痛作用

盐酸丁丙诺啡（Buprenorphine，Tem－gesic）是人工合成的菲类阿片生物碱蒂巴茵的衍生物犤１犦。属吗啡受体的混合型激动拮抗镇痛药，１９９０年卫生部正式批准丁丙诺啡作为镇痛药用于临床。随着临床的应用，有关该药的研究不断深入，为了给临床提供该药的最新研究成果，现将有关本药镇痛方面的研究进展情况简述如下。１药理学特性１．１受体亲合特性丁丙诺啡对３种阿片受体亚型μ、δ和κ结合部位都有亲和力。在体结合试验，对μ和κ受体的识别部位亲和力基本相类似，而对δ受体部位亲和力相对较小，比μ阿片受体亲和力大约低４～２０倍。…     

曲马多的药理学

（±）－曲马多（Ｔｒａｍａｄｏｌ）是一种与阿片受体的亲和力很低的中枢性镇痛剂。其Ｍ_１代谢物Ｏ－去甲曲马多）的生成率可以受ｄｅｂｒｉｓｏｑｕｉｎｅ型多形性的影响，此代谢物对阿片受体比其母体（曲马多）有更高的亲和力。临床观察和实验室研究的结果表明曲马多也可能直接作用于中枢单胺能通路发挥镇痛效应。事实上，一次口服剂量的曲马多所发挥的抗伤害性感受效应中μ受体激动剂的成分很小，大部分的镇痛效应来自其非阿片性质。在多次给药治疗中药物本身及其Ｍ_１代谢物的累积浓度大约可达２倍。一次口服１００毫克曲马多的镇痛效应大约可维持６小时。临床实践证实曲马多是一种相对完全的镇痛药，可能适合于不需要强阿片样物质治疗的疼痛患者。     

硬膜外舒芬太尼复合罗哌卡因用于胸部手术后镇痛

舒芬太尼是一种新合成的特异性μ-受体激动剂，对μ-受体的亲和力比芬太尼强7～10倍，且血流动力学稳定。阿片受体激动剂与局部麻醉药联合应用于手术后患者硬膜外自控镇痛（PCEA）可产生协同作用，减少各自的用药量，从而降低两类药物所产生的不良反应。本研究旨在观察等效剂量舒芬太尼与芬太尼复合罗哌卡因用于胸部手术后患者硬膜外自控的临床镇痛效果和不良反应。     

胫腓骨骨折术后布托啡诺和曲马多镇痛效果比较

布托啡诺是混合型阿片受体激动剂，主要激动k受体，对k受体没有激动作用，对δ受体的活性很低。其镇痛效应强、镇痛时间久、呼吸抑制和药物依赖发生率较低。     

小剂量氯胺酮在术后静脉自控镇痛中的应用

N－甲基－D－天门冬氨酸（NMDA）受体是中枢神经系统中主要的兴奋性氨基酸受体，氯胺酮是NMDA受体非竞争性拮抗药，研究显示氯胺酮的镇痛作用与NMDA受体有密切的关系。动物实验已证明NMDA受体拮抗药可消除伤害性感受器的超敏反应，增强阿片药对神经损害性疼痛的镇痛作用。我科2008年1月至12月应用小剂量氯胺酮复合芬太尼与咪唑安定行术后静脉自控镇痛（PCIA），观察其安全性、有效性，取得了良好的临床镇痛效果，现报道如下。     

吗啡引发小鼠急性热痛觉过敏的信号转导通路

最近由美国和意大利神经科学家合作进行的一项研究揭示了吗啡引发小鼠急性热痛觉过敏的通信号转导通路。他们给小鼠皮下注射极低剂量（1—10μg／kg）的吗啡，在热板测试中诱发痛觉过敏反应，然后检验这种低剂量吗啡所引起的急性痛敏现象是否与阿片受体介导的PLC／PKC肌醇-磷脂信号转导通路激活有关。实验中发现，使用PLC抑制剂U73122和PKC阻断剂热光蛋白C（calphostin C）能够剂量依赖地阻止吗啡诱发的热伤害性痛觉过敏；预先施予PLC13，和PKCγ的反义寡核苷酸（aODN）也能产生这种阻断效应。另外，选择性NMDA拮抗剂MK801和盐酸氯胺酮均可以翻转低剂量吗啡诱发的痛觉过敏现象。     

S-氯胺酮镇痛作用的临床应用进展

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的非竞争性拮抗药，是左旋及右旋两种对映异构体的消旋体。S-氯胺酮为氯胺酮的右旋异构体，与NMDA受体的亲和力是外消旋氯胺酮的2倍，因此镇痛效价更强、不良反应更少。研究证明NMDA受体与急性疼痛的产生和慢性疼痛的发展相关，在围术期使用S-氯胺酮是一种可取的策略，提供了镇痛的非阿片机制途径，但其最佳的使用途径及方法仍需要进行不断的研究。     

在脊髓水平拮抗黑皮素受体可以抑制吗啡耐受

长期使用吗啡总会引发耐受，这是阿片治疗中的一大问题。最近的研究已经证明黑皮素（melanocortin）受体的配基对阿片效应可能有调节作用，但它是否影响吗啡的耐受过程还不清楚。为了解决这一问题，波兰的Katarzyna Starowicz等利用甩尾实验模型研究了蛛网膜下腔注射黑皮素3、4受体的非特异性拮抗剂SHU9119和黑皮素4受体的特异拮抗剂JKC-363对吗啡耐受的影响。结果表明，在吗啡用药的同时联合使用SHU9119或JKC-363能显著延缓吗啡耐受的进程。     

丁丙诺啡在疼痛治疗中的应用

丁丙诺啡为μ阿片受体高亲和力部分激动剂,其镇痛作用强,不良反应少,适合免疫功能低下、肝肾功能不全及阿片类药物使用障碍等特殊人群应用。已经使用其他阿片类药物的病人,轮换为丁丙诺啡时有出现戒断反应的风险,合适的轮换方式可避免不良反应的发生。本文综述了丁丙诺啡在疼痛治疗中的特点及优势,并就丁丙诺啡与μ阿片受体完全激动剂转换的方法进行总结,以期为临床合理使用阿片类镇痛药物提供参考。     

激活CB1和CB2受体能够抑制大鼠炎症痛的产生和维持

大麻类药物用于治疗临床疼痛具有很大的潜力。目前关于该类药物抗炎症痛作用的研究都采用在炎性痛敏发生之前给药，但临床实际应用时更关心的是，在炎症痛高峰期给予大麻激动剂能否有效地缓解疼痛。为此，英国的Elmes S．J．R．研究小组进行了有关研究，他们通过足底注射角叉菜胶建立痛敏模型，在大鼠痛敏发生之前和之后分别给予HU210（强效非选择性大麻受体激动剂）和JWH-133（选择性CB2受体激动剂），观察不同阶段给药对大鼠后肢负重能力和患肢水肿程度的影响。同时还利用这一模型检测了吗啡（μ阿片受体激动剂）和罗非昔布（rofecoxib，COX2抑制剂）的镇痛效应，作为评价上述两种大麻激动剂效应的标准。研究中发现，足底注射角叉菜胶3小时后，注射肢的负重能力显著减弱，同时注射肢明显肿胀。此时若给予HU210（10μg／kg）或JWH-133（10mg／kg），则注射肢的负重能力和肿胀程度明显改善。     

外周镇痛的机制及临床研究

外周感觉神经末梢存在阿片受体，炎症能使其密度和活性增加，但临床局部应用阿片类药物尚未能取得满意的效果，如何能使阿片类药物局部应用达到临床镇痛效果尚需进一步研究。不能通过血脑屏障的阿片类药物和阿片肽代谢酶抑制剂也仅限于动物实验，临床实验尚未进行。免疫细胞是内源性阿片肽的一个重要来源，在外周炎症疼痛控制中有重要的作用，这对于免疫抑制的状态如癌症、糖尿病、AIDS疼痛的解释以及炎症性疾病治疗策略的设计都是非常重要的，Mrg是一类新近发现的、位于外周神经组织的阿片受体。NMDA（N-甲酰-D天门冬氮酸）受体是一种离子型谷氨酸受体，广泛存在于外周躯体或内脏的痛觉传导通路上，外周NMDA受体的活化或表达的改变与疼痛发生发展密切相关。总之，阿片类药物的外周镇痛作用，可避免全身阿片类药物应用产生的呼吸抑制、成瘾、耐受等中枢副作用，又为阿片类药物的应用开辟了新途径，但仍有许多问题需进一步研究。     

小鼠低频和高频电针镇痛阿片机制的探讨

探讨小鼠低频和高频电针镇痛的阿片机制。方法：采用交叉耐受和受体药理学方法,以甩尾潜伏期增加的百发数作为评判电针镇痛效果的指标。结果：（１）吗啡镇痛与２Ｈｚ电针镇痛之间存在交叉耐受。（２）２／１００Ｈｚ电针镇痛分别与２Ｈｚ、１００Ｈｚ电针镇痛存在交叉耐受;而２Ｈｚ电针镇痛与１００Ｈｚ电针镇痛不存在交叉耐受。（３）ＣＣＫ受体拮抗剂Ｌ３６５,２６０可显著加强１００Ｈｚ电针镇痛效应,对２Ｈｚ电针镇痛无明显     

鞘内注射δ阿片受体特异性拮抗剂对慢性痛大鼠吗啡耐受的影响

目的 :观察鞘内注射δ阿片受体特异性拮抗剂对吗啡耐受大鼠慢性疼痛的疼痛行为学的影响,探讨吗啡耐受机制。方法 :选择鞘内置管成功SD大鼠在成功建模后第10天随机分为8组并给药:骨癌痛+生理盐水对照组(BC组)、骨癌痛+吗啡组(BM组)、骨癌痛+呐曲吲哚+吗啡组(BN组)、骨癌痛+DPDPE(D-丙2-D-亮5-脑啡肽,[D-Pen2,D-Cl-Phe5]-enkephalin,δ受体特异性激动剂)+吗啡组(BD组)、SNI(spared nerve injury,坐骨神经分支选择性损伤模型)+生理盐水对照组(SC组)、SNI+吗啡组(SM组)、SNI+呐曲吲哚+吗啡组(SN组)、SNI+DPDPE+吗啡组(SD组)。BC组和SC组鞘内注射10μl生理盐水,BM组和SM组鞘内注射10μg/10μl吗啡,BN组和SN组鞘内注射10μg/10μl呐曲吲哚20 min后加注10μg/10μl吗啡,BD组和SD组鞘内注射1μg/10μl DPDPE 20min后加注10μg/10μl吗啡。SNI模型大鼠1天两次给药,骨癌痛模型大鼠1天3次给药,连续9天。采用von Frey丝分别于建模前(基础状态),建模后3、5、7、9 d(T3、T5、T7、T9),鞘内给药1、4、7、9 d(I1、I4、I7、I9)时测定术侧机械痛阈。骨癌痛模型大鼠连续9天鞘内注药后灌注取左右两侧胫骨,冰冻切片,HE染色,观察肿瘤生长及骨结构破坏情况。结果 :HE染色显示种植侧胫骨癌细胞大量生长,异型性明显,骨质大片缺损,骨癌痛模型建模成功。两种慢性疼痛模型中,给药前各组大鼠机械阈值皆明显降低形成痛觉过敏(P<0.05);给药过程中,各治疗组均有镇痛作用,其大鼠机械阈值均明显升高(P<0.05);在给药第7天及第9天,大鼠机械痛阈较治疗第1天相比明显降低(P<0.05)。骨癌痛模型中,与BN组相比,BM组在第9天其机械阈值明显降低(P<0.05)。在SNI模型,与SN组相比,SM组及SD组其机械阈值在给药的第7、9天皆明显降低。结论 :鞘内注射δ阿片受体特异性拮抗剂呐曲吲哚可以抑制或延缓吗啡耐受,δ阿片受体参与吗啡耐受形成。     

鞘内吗啡联合氯胺酮在疼痛治疗中的研究进展

吗啡作为一种阿片类镇痛药物在长期慢性疼痛治疗中已被广泛地应用于临床。在慢性难治性疼痛的治疗中，鞘内给予小剂量吗啡即可产生显著的镇痛效果，但是耐受和毒副作用极大地限制了吗啡在临床上的使用。当前，国内外诸多临床医生及研究者尝试了鞘内协同给予吗啡及NMDA受体拮抗剂氯胺酮，在疼痛治疗的临床及科研中获得了相当的疗效，但目前就氯胺酮鞘内给药的安全性方面仍存在较大争议。     

创伤低血容量性休克大鼠脑μ、δ、κ阿片受体变化及其在心血管功能抑制中的作用

目的：探讨创伤低血容量性休克后脑组织μ、δ和κ阿片受体的变化及其与心血管功能抑制的关系，明确这３种阿片受体亚型是哪型或哪几型参与了创伤低血容量性休克的发病过程。方法：用大鼠创伤低血容量性休克模型，观察创伤低血容量性休克后大鼠脑组织μ、δ和κ阿片受体数目、亲和力变化以及与平均动脉压（ＭＡＰ）、左心室收缩压（ＬＶＳＰ）、左心室收缩压最大变化速率（±ｄｐ／ｄｔｍａｘ）等血流动力学指标变化的关系；观察δ和κ阿片受体特异性拮抗剂ＩＣＩ１７４８６４和ＮｏｒＢＮＩ侧脑室给药对创伤低血容量性休克大鼠血流动力学指标的影响。结果：创伤低血容量性休克后，大鼠脑δ和κ阿片受体数目明显增加，亲和力无明显变化；μ阿片受体的数目和亲和力均无明显变化；脑δ和κ阿片受体数目增加与创伤低血容量性休克后大鼠ＭＡＰ、ＬＶＳＰ和±ｄｐ／ｄｔｍａｘ等血流动力学指标下降呈显著负相关（Ｐ均＜０．０１）。δ和κ阿片受体特异性拮抗剂ＩＣＩ１７４８６４和ＮｏｒＢＮＩ可明显逆转创伤低血容量性休克大鼠血流动力学指标的下降。结论：脑组织δ和κ阿片受体在创伤低血容量性休克心血管功能抑制中起重要作用，可能参与了创伤低血容量性休克的发病过程。