CYP2D6与他莫昔芬疗效相关性的研究进展

CYP2D6是一种重要的P450系氧化代谢酶,是他莫昔芬在体内代谢成更强抗雌激素作用代谢产物endoxifen的重要代谢酶,因此,强代谢乳腺癌患者服用他莫昔芬后引起明显的潮热症状,而潮热症状的发生与他莫昔芬疗效正相关。除了CYP2D6基因多态性可能影响他莫昔芬体内的代谢外,帕罗西汀（paroxetine）可竞争性抑制CYP2D6对他莫昔芬的代谢,使乳腺癌患者对他莫昔芬疗效明显降低。     

CYP2D6基因多态性对他莫昔芬及托瑞米芬代谢和疗效影响的研究进展

他莫昔芬和托瑞米芬均为选择性的雌激素受体调节剂,通过竞争性结合雌激素受体发挥抗癌作用,是绝经前乳腺癌最常用的辅助内分泌治疗药物,能够显著降低乳腺癌患者的复发和死亡风险。多项研究发现CYP2D6*10基因的突变会影响他莫昔芬的代谢导致预后不良。而托瑞米芬的代谢受CYP2D6基因多态性的影响较小,治疗乳腺癌的疗效与他莫昔芬相当,甚至优于他莫昔芬。本文就CYP2D6基因多态性与两种内分泌药物代谢和疗效的相关性研究作系统阐述。     

CYP2D6基因多态性与乳腺癌内分泌治疗

CYP2D6是细胞色素P450的一种同工酶,代谢许多临床常用药物。其基因的多态性可以影响他莫昔芬的代谢,从而导致携带不同基因型的乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性不同。本文简要综述了CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢和疗效的关系,药物间的相互作用对他莫昔芬代谢的影响,以及针对不同患者选择个体化内分泌治疗方案。     

细胞色素p450家族基因多态性与他莫昔芬临床疗效的关系

目前，他莫昔芬广泛用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，可大幅度降低患者的复发和死亡，已成为抗雌激素治疗的标准用药。p450酶系是他莫昔芬代谢的关键酶，从而影响他莫昔芬的治疗效果。临床上对他莫昔芬治疗的个体反应性存在高度差异，可能与p450家族基因多态性有着密切联系。本文主要对CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19基因的多态性与他莫昔芬的代谢及疗效之间的关系进行简要阐述。     

乳腺癌患者CYP2D6基因多态性与他莫昔芬疗效关系的研究进展

摘 要：乳腺是女性激素的靶器官,雌激素与乳腺癌的发病密切相关,内分泌治疗是乳腺癌重要的治疗手段。对于雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性的患者,他莫昔芬（tamoxifen,TAM）是重要的内分泌治疗药物。但是TAM抗肿瘤作用微弱,需要经过体内代谢才能更好发挥作用。CYP2D6是TAM正常代谢的关键酶,具有多种基因多态性。CYP2D6基因多态性是否会影响TAM疗效,既往研究存在较大争议。该文回顾相关文献,就CYP2D6基因多态性与TAM疗效关系的进展作一综述。     

乳腺癌患者CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢相关性研究

目的 探究乳腺癌患者CYP2D6基因多态性与他莫昔芬药物代谢产物浓度之间的关系。方法 收集2010年1月—2012年12月我院乳腺癌患者的外周血样本,检测CYP2D6基因上rs16947,rs1065852和rs28371725三种单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位点的基因型及他莫昔芬代谢产物在血液中的浓度。应用非参数检验中的独立样本Kruskal-Wallis检验进行统计学分析。结果 CYP2D6基因上rs16947位点不同基因型携带者间他莫昔芬代谢产物4-OH-N-D-TAM和4'OH-N-D-TAM在血液中的浓度具有统计学差异(P=0.049),表明CYP2D6基因上的rs16947位点影响他莫昔芬药物在人体内的代谢。结论 乳腺癌患者CYP2D6基因rs16947位点的基因型与部分他莫昔芬代谢产物的血液浓度有关。     

CYP2D6基因型多态性及其对他莫昔芬治疗的影响研究进展

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗药物。肝细胞色素P450 2D6(cytochromeP450 2D6,CYP2D6)是一种重要的代谢酶,在TAM代谢过程中发挥关键作用。CYP2D6编码基因具有多态性,不同等位基因型的乳腺癌患者CYP2D6代谢酶的活性存在较大差异,对TAM治疗的反应亦不同。研究表明,CYP2D6突变会导致TAM的活性抗肿瘤成分endoxifen的血药浓度明显降低,但其是否影响TAM的治疗疗效尚未得出一致结论。我国人群中常见的CYP2D6基因突变有别于其他人种,具有明显的地域差异。全文综述国内外CYP2D6基因型多态性分布,并结合回顾性及前瞻性临床试验分析CYP2D6基因型多态性对TAM疗效及患者预后的影响,旨在指导我国乳腺癌患者TAM个体化用药。     

新疆汉族与维吾尔族乳腺癌CYP2D6和CYP2C19基因多态性差异研究

目的 探讨新疆汉族与维吾尔族绝经前乳腺癌患者CYP2D6和CYP2C19基因频率分布及他莫昔芬代谢类型以指导临床合理用药.方法 选取2011-06-01-2013-12-01新疆医科大学附属肿瘤医院绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中汉族125例和维吾尔族121例,对CYP450中常见突变位点利用TaqMan(R)-MGB技术进行基因检测并确定他莫昔芬代谢类型.结果 CYP2D6(* 1/* 10)、CYP2D6(* 10/* 10)及CYP2C19(* 1/*1)基因型在汉族、维吾尔族两组患者中表达差异有统计学意义,x2值分别为1.123、9.746和5.935,P值分别为0.029、0.002和0.015;而CYP2D6(* 1/*5)、CYP2D6(* 5/*5)、CYP2D6(* 5/* 10)、CYP2C19(* 3/*3)基因型在两组患者中均无表达,差异无统计学意义,P＞0.05.两组中CYP2D6(* 1/*1)、CYP2C19(* 1/*2)、CYP2C19(* 2/*2)、CYP2C19(* 1/*3)和CYP2C19(* 2/*3)基因型差异无统计学意义,P＞0.05.汉族患者他莫昔芬快、中、慢代谢型者比例分别为72.0％、24.0％和4.0％,维吾尔族分别为76.9％、17.4％和5.7％,P＞0.05.结论 汉族、维吾尔族乳腺癌患者中CYP2C19*2、CYP2C19*3基因频率均差异无统计学意义;而CYP2D6* 10等位基因的频率差异有统计学意义;他莫昔芬的代谢类型均以快代谢类型为主,两组之间差异无统计学意义.     

他莫昔芬对预防乳腺癌的研究

他莫昔芬在乳腺癌的治疗中,特别是对绝经后雌激素受体（ER）阳性的妇女,具有重要作用。对于是否有预防乳腺癌的作用,美、英。意三国的研究得出了不同结论。美国乳腺癌预防研究组（IICFI？）在lops年5月发表了研究结果,13388人,平均观察3．5年,乳腺癌发病情况为：他莫昔芬组co’llmd）3．6人／lop八年,安慰剂组6．6人／1000人年,他莫昔芬可使乳腺癌发病率降低4．5％。英国POWes博士领导的研究组报告,2471例有乳腺癌家族史的妇女,中位观察时间70个月。结果他莫昔芬组（见吧州,34例发病）与安慰剂组（儿例发病）乳腺癌发病率没…     

新疆地区不同民族激素受体阳性乳腺癌患者CYP2D6基因多态性及拷贝数变异研究

目的:探讨新疆地区不同民族激素受体阳性乳腺癌患者CYP2D6基因多态性及拷贝数变异情况以指导临床合理用药。方法:选取2008年1月1日至2012年12月31日新疆医科大学附属肿瘤医院激素受体阳性乳腺癌患者253例,其中汉族126例、维吾尔族78例和哈萨克族49例,采用TaqMan实时荧光定量PCR技术和AccuCopyTM多重基因拷贝数检测技术进行CYP2D6基因多态性及拷贝数变异检测。结果:97.6%（247/253）的患者都检测到了CYP2D6等位基因多态性或拷贝数变异情况,最常见多态分布CYP2D6等位基因是*1、*2、*10,分布频率分别为0.577、0.320、0.462。CYP2D6的*2、*4、*10等位基因在汉族、维吾尔族及哈萨克族乳腺癌患者中分布频率分别为（0.023 8、0.038 4、0.042 9）、（0.031、0.038、0.163）、（0.635、0.372、0.184）,差异有统计学意义。汉族、维吾尔族、哈萨克族乳腺癌患者CYP2D6代谢表型及拷贝数情况分布差异无统计学意义。结论:在新疆地区汉族、维吾尔族、哈萨克族激素受体阳性乳腺癌患者CYP2D6基因在代谢表型多态性及拷贝数变异情况方面未发现明显的民族差异性,但*2、*4、*10等位基因在不同民族间分布有差异,为他莫昔芬个体化治疗的进一步研究提供了一定依据。     

托瑞米芬治疗乳腺疾病的临床研究进展

他莫昔芬（tamoxifen）是一种选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators SERMs）,1977年在美国被批准用于雌激素阳性的乳腺癌患者。临床研究显示,对激素受体阳性的乳腺癌患者使用他莫昔芬辅助治疗5年能显著提高患者的DFS和总生存率。     

雌激素受体阳性乳腺癌中长链非编码RNA与他莫昔芬耐药关系的研究进展

摘 要：长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是非编码RNA的一个大类,其在多种肿瘤中异常表达。近年来,不少研究发现lncRNA,如ROR、HOTAIR、UCA1、BCAR4,在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的他莫昔芬耐药中发挥了重要作用。因此,了解lncRNA在他莫昔芬耐药中的生物学机制具有重要的临床意义。该文就lncRNA与ER+乳腺癌他莫昔芬耐药的相关研究展开综述,为ER+乳腺癌他莫昔芬耐药的预防及治疗提供新思路。     

乳腺癌辅助他莫昔芬治疗与后续白内障发生的相关性分析

背景与目的：他莫昔芬是绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,也是绝经后患者的重要选择。目前,他莫昔芬治疗与后续白内障发生的相关性争议较大,需进一步证实。方法：分析复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科前瞻性维护的病例数据库中的相关信息,结合门诊随诊数据,共纳入3 034例可用患者。其中无内分泌治疗患者806例,含他莫昔芬治疗1 065例,仅接受芳香化酶抑制剂治疗1 163例。对无内分泌治疗与含他莫昔芬治疗两组,根据后续发生白内障与否进行关联分析,并进行年龄（≤40岁、40~50岁、＞50岁）与他莫昔芬用药时长（用药5年内、超过5年）的亚组研究。结果：无内分泌治疗组（806例）与含他莫昔芬治疗组（1 065例）两组间白内障发生率没有显著差异（HR=1.1,95% CI：0.8~1.5;P=0.70）。但在不同年龄亚组中有不同情况：≤40岁组与40~50岁组,他莫昔芬的使用与白内障发病没有显著关联;在＞50岁组,使用他莫昔芬后发生白内障的概率（15.4%）是未使用组（9.0%）的1.8倍（95% CI：1.1~3.1;P=0.024）。不仅如此,多因素分析揭示,长期使用他莫昔芬（超过5年）的患者也相对于5年内使用患者有更高的白内障发生风险。结论：虽然在整体人群中白内障与他莫昔芬无显著相关,但在中老年等绝经后患者及长时间他莫昔芬用药患者中,白内障的发病风险显著提高。提示选择他莫昔芬治疗时,要重视各类不良反应风险的评估和白内障高危人群的鉴别。     

survivin在他莫昔芬抑制肝癌HepG2细胞增殖和诱导凋亡中的作用

已有文献报道,他莫昔芬通过雌激素受体(ER)-α独立的信号通路发挥作用[1],其发挥抗增殖作用可能与钙离子内流增加、活性氧产生和(或)抑制蛋白激酶C活性有关[2-4].最近的研究表明,他莫昔芬对肿瘤细胞的生长抑制活性与细胞凋亡有关.     

CYP2D6＊10基因多态性与服用他莫昔芬乳腺癌患者预后的相关性

目的 探讨CYP2D6 ＊ 10基因多态性与服用他莫昔芬（TAM）乳腺癌患者预后的相关性.方法 收集四川省肿瘤医院2008年1月至2010年10月期间200例服用TAM的乳腺癌患者的口腔黏膜,采用实时RT-PCR法检测CYP2D6 ＊ 10基因多态性,并分为CYP2D6突变组（CYP2D6 ＊ 10/ ＊ 10）和CYP2D6正常组（CYP2D6 wt/ ＊ 10和CYP2D6 wt/wt）.采用卡方检验及秩和检验分析CYP2D6 ＊ 10基因多态性与临床病理特征的关系,采用Cox比例风险回归模型分析其与预后的关系.结果 在200例乳腺癌中,CYP2D6 ＊ 10/ ＊ 10纯合子94例（47%）,CYP2D6 wt/wt野生型48例（24%）,CYP2D6 wt/ ＊ 10杂合型58例（29%）.CYP2D6 ＊ 10基因多态性与患者的组织学分级、TNM分期、HER-2表达、肿瘤类型无关（Z=-0.444,P=0.674;Z=-0.716,P=0.500;χ2=0.066,P=0.797;χ2=0.694,P=0.405）.Log-rank检验分析显示CYP2D6 ＊ 10突变组患者平均无瘤生存时间明显短于CYP2D6 ＊ 10正常组患者（47.2个月比51.2个月,χ2=5.554,P=0.018）.Cox比例风险回归模型显示,CYP2D6 ＊ 10基因型与患者无瘤生存时间明显相关（HR=2.755,95%CI：1.230～6.173,P=0.014）.结论 CYP2D6 ＊ 10/ ＊ 10基因型乳腺癌患者服用他莫昔芬预后较差.     

乳腺癌患者CYP2D6多态性与Endoxifen血药浓度的相关性分析

目的:研究乳腺癌术后服用他莫昔芬(TAM)辅助治疗绝经前、雌激素受体(ER)阳性患者CYP2D6基因多态性与TAM活性代谢产物Endoxifen血药浓度的相关性,及其与TAM不良反应发生的相关性。方法:57例乳腺癌术后经TAM辅助治疗的患者(绝经前、ER阳性),采用Tetra-primer ARMS PCR检测其CYP2D6基因型,采用LC-MS/MS测定所有患者体内TAM及其活性代谢产物Endoxifen的血药浓度;根据患者自述标记存在治疗不良反应的个体。结果:CYP2D6*10/*10型和*1/*10型受试者体内Endoxifen的血药浓度值分别为(23.55±4.01)和(25.90±3.93)ng/mL,均显著低于*1/*1型受试者(34.82±5.95)ng/mL,差异有统计学意义,P<0.01;但*10/*10型和*1/*10型之间Endoxifen的浓度值差异无统计学意义,P>0.05。CYP2D6*1/*1型组自述无任何不良反应的比例(22.2%)低于突变组(62.5%),且差异有统计学意义,P<0.05。结论:CYP2D6基因多态性与Endoxifen血药浓度的差异及TAM治疗不良反应的发生有关;根据CYP2D6基因型,可指导绝经前、ER阳性乳腺癌患者术后的TAM个体化用药。     

来曲唑在老年乳腺癌新辅助内分泌治疗中的疗效观察

目的探讨来曲唑在老年绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗中的近期疗效,耐受性及与临床病理因素的相关性。方法对58例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者进行来曲唑新辅助内分泌治疗,以他莫昔芬新辅助内分泌治疗为对照组。结果来曲唑组临床疗效显著优于他莫昔芬组（P〈0.05）。来曲唑组临床分期晚,ER及PR均阳性的有效率高,与HER-2表达无关。他莫昔芬组HER-2阳性的有效率低。2组治疗前后Ki-67水平均显著下降,有统计学意义（P〈0.05）。2组未出现明显不良反应。结论绝经后、激素受体阳性的乳腺癌选择来曲唑新辅助内分泌治疗安全,有效,尤其适合有合并症的老年体弱者。     

乳腺癌患者可溶性MICA对自然杀伤细胞受体的影响

目的观察乳腺癌患者外周血自然杀伤（NK）细胞杀伤活性及受体的变化,探讨可溶性MICA（sMICA）对NK细胞受体及杀伤活性的影响。方法ELISA法检测外周血血清sMICA的含量。流式细胞术（FCM）检测NK细胞百分比、NK细胞活化性受体NKG2D、抑制性受体KIR（CD158b）表达。MTT法检测NK细胞对乳腺癌细胞株MCF-7的杀伤活性。结果与健康人比较,乳腺癌患者中81．6％表达sMICA,含量为（205．36±71．27）ng／L,且sMICA含量与TNM分期呈正相关。乳腺癌患者外周血NK细胞所占百分比无明显差异,但血清sMICA阳性的乳腺癌患者中NK细胞杀伤活性明显降低,NKG2D表达下降,CD158b表达增高。当NK细胞培养体系中加入sMICA阳性的乳腺癌血清时,其杀瘤活性明显降低【（76．2±6．7）％与（48．4±4．1）％】,NKG2D的表达明显下调[（92．5±7．1）％与（62．5±6．4）％],而CD158b的表达明显上升【（10．6±3．2）％与（43．6±3．4）％】。sMICA阳性的乳腺癌患者NK细胞与细胞因子IL-15共培养,NK细胞的杀瘤活性、NKG2D的表达明显升高,KIR（CD158b）的表达明显下降。结论乳腺癌外周血血清中sMICA可通过下调NK细胞NKG2D表达以及上调KIR表达,降低NK细胞杀瘤活性。IL-15可逆转sMICA对NK细胞的免疫下调作用。     

CYP2D6基因多态性对乳腺癌治疗中他莫昔芬药物疗效的影响

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,在中国女性中发病率也最高。并且,乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤,其发生、发展受到体内雌激素水平的影响。乳腺癌的内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一,而他莫昔芬(TAM)在20世纪90年代已经被证实是ER阳性乳腺癌患者最主要的内分泌治疗药物,但临床上ER阳性乳腺癌患者中仍有部分对其耐药。TAM竞争性结合ER,其在人体内的代谢产物必须经过肝脏细胞色素P450的代谢,才能转化成为有活性的代谢产物,从而产生较强的抗雌激素作用。CYP2D6是P450代谢酶中一种重要的氧化代谢酶,更是TAM起效的关键因素。研究显示,TAM耐药机制在很大程度上与CYP2D6基因变异有关,且两者之间的相关性越来越受到重视。而人群中存在100多种CYP2D6基因,呈多态性分布,导致其活性存在明显的不同。因此,从临床合理用药方面而言,利用基因型分析来推断个体化的药物应用,是目前精准医学的重要任务。     

抑癌基因LKB1与乳腺癌他莫昔芬耐药性之间的关系

目的:研究抑癌基因LKB1对乳腺癌他莫昔芬耐药的影响及机制。方法:运用免疫组化技术对68例乳腺癌组织中LKB1、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达进行检测,并且利用GEPIA数据库验证实验结果;利用Kaplan-Meier Plotter数据库分析LKB1基因与ER/PR阳性的Luminal A/B亚型乳腺癌预后之间相关性;运用实时定量PCR、免疫印迹和免疫荧光技术分析LKB1在他莫昔芬耐药细胞系中的表达及定位;运用免疫印迹和免疫荧光技术分析他莫昔芬对LKB1表达及定位的影响。结果:在乳腺癌中LKB1与ER/PR的表达呈现显著的正相关性,ER/PR（+++）和ER/PR（+）两组间LKB1的表达差异具有显著的统计学意义（P＜0.001）;LKB1的表达量与乳腺癌预后呈现正相关性,在Luminal A/B亚型的乳腺癌中LKB1表达越低其预后越差;在他莫昔芬耐药细胞系及对照细胞中LKB1的mRNA和蛋白表达量差异无统计学意义,但是在耐药细胞中LKB1的定位发生了从细胞质向细胞核的移行;在体外他莫昔芬能够诱导LKB1表达并且促进LKB1从细胞质向细胞核的移行。结论:在Luminal A/B亚型的乳腺癌中,LKB1的低表达是一种不良预后的指标,并且该蛋白从细胞质向细胞核的移行与乳腺癌他莫昔芬耐药密切相关,而耐药与蛋白的表达量无关。