体力活动与卵巢癌因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法分析体力活动与卵巢癌发生风险的因果关联。方法 体力活动和卵巢癌的数据分别来自两项公开发表的最新最大的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据。从体力活动汇总数据中筛选出16个高度相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量。利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计法评估体力活动与卵巢癌之间的因果效应。另外采用排除回文结构工具变量、排除多效性工具变量和“留一法”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法发现遗传预测的体力活动与卵巢癌发生风险无关（OR=0.91, 95%CI:0.66～1.24）,MR-Egger回归（OR=0.61, 95%CI:0.13～2.87）和加权中位数估计法（OR=1.16, 95%CI:0.79～1.69）与逆方差加权法得到的结果一致。敏感性分析表明结果具有稳健性。结论 未有充分的证据支持体力活动与卵巢癌发生风险之间存在因果关联。     

JAK2基因甲基化与肥胖因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用孟德尔随机化法探讨酪氨酸激酶2（JAK2）基因甲基化水平与肥胖的因果关联。方法 从河南农村队列中选取1 021例研究对象,其中440例肥胖者（内脏脂肪指数≥10）和581例对照者（内脏脂肪指数<10）。采用MethylTarget^TM目标区域甲基化测序技术检测JAK2基因甲基化水平;采用logistic回归模型分析JAK2基因甲基化水平与肥胖的关联;进一步以单核苷酸多态性为工具变量,采用孟德尔随机化法分析JAK2基因甲基化水平与肥胖的因果关联。结果 JAK2基因的启动子区发现1个甲基化位点（Chr9：4984943）与肥胖呈正相关（OR=1.22,95%CI：1.04~1.42）。外显子区发现5个甲基化位点（Chr9：4985378、Chr9：4985404、Chr9：4985407、Chr9：4985409和Chr9：4985435）与肥胖呈负相关［OR值（95%CI）分别为0.53（0.29~0.95）、0.58（0.36~0.93）、0.69（0.49~0.97）、0.72（0.53~0.99）和0.58（0.35~0.98）］。3种孟德尔随机化法（逆方差加权孟德尔随机化法、基于中位数孟德尔随机化法和最大似然比法）的结果均显示JAK2基因甲基化水平与肥胖存在因果关联,其相应的β值（95%CI）分别为-1.985（-3.520~-0.450）、-3.547（-6.301~-0.792）和-3.900（-6.328~-1.472）。结论 JAK2基因甲基化水平与肥胖存在因果关联。     

血糖特征与结直肠良性肿瘤因果关联的孟德尔随机化研究

目的 探索血糖特征（空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗)与结直肠良性肿瘤（结直肠腺瘤、直肠良性肿瘤、结肠良性肿瘤）发病之间的因果关系。方法 血糖特征的工具变量数据来自MAGIC和GLGCL联盟,结直肠良性肿瘤的全基因组数据来源于Finn Gen联盟。研究采用随机效应逆方差加权法(inverse-variance weighted, IVW)、MR-Egger回归、加权中位数法(weighted median method,WMM)三种回归模型对四项血糖特征与结直肠良性肿瘤的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型计算结果显示空腹血糖（OR=0.999,95%CI:0.997～1.001）、空腹胰岛素（OR=1.002,95%CI:0.998～1.006）、糖化血红蛋白（OR=1.001,95%CI:0.999～1.004）、胰岛素抵抗（OR=0.999,95%CI:0.997～1.002）与结直肠腺瘤之间无因果关系;空腹血糖（OR=0.909,95%CI:0.684～1.209）、空腹胰岛素（OR=1.220,95%CI:0.706～2.107）、糖化血红蛋白（OR=...     

孟德尔随机化探究细胞因子与深静脉血栓的因果效应

目的 深静脉血栓是一种受遗传和环境影响的复杂疾病。已有诸多研究证明免疫相关的细胞因子与深静脉血栓具有相关性,但尚无研究对它们之间的因果关系进行分析。因此,本研究利用孟德尔随机化模型系统地筛选对深静脉血栓有因果效应的细胞因子。方法 基于细胞因子和深静脉血栓的全基因组关联研究结果的数据,分别用IVW和MR-Egger两种两样本MR (Mendelian randomization)方法评估了包括生长因子、趋化因子、白介素、肿瘤坏死因子及其他类共计41个细胞因子与深静脉血栓和下肢深静脉血栓的因果关系,并利用多种方法检验多效性。结果 孟德尔随机化分析结果显示,白细胞介素12p70对深静脉血栓存在显著的正向因果效性(IVW: OR = 1.03; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P＜0.001),对下肢深静脉血栓的发生也有潜在的促进作用(IVW: OR = 1.02; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P = 0.008)。结论 本研究结果表明白细胞介素12p70会促进深静脉血栓的形成。     

臀围与冠心病的因果推断——孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索调整体质指数的臀围与冠心病患病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,从人体测量特征基因研究(GIANT)数据库(211 114名欧洲人)中筛选出与臀围密切相关且相互独立的遗传位点,进而在冠心病全基因重复验证与Meta分析合作组(CARDIoGRAM)数据库(86 995名欧洲人)中选出对应的遗传位点,确定工具变量,通过逆方差加权法的两样本孟德尔随机化方法,以OR值反映臀围与冠心病的因果关系。结果共筛选出70个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,逆方差加权法结果表明,臀围每增加1倍标准差,冠心病的风险降低16.9%(OR=0.831,95%CI 0.730～0.946);MR-Egger回归截距表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距为-0.0012,P=0.875);"leave-one-out"分析未发现非特异性SNP。结论臀围增加会降低冠心病的患病风险。     

孟德尔随机化法在因果推断中的应用

孟德尔随机化（Mendelian Randomization,MR）研究设计,遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律,如果基因型决定表型,基因型通过表型而与疾病发生关联,因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。近年来,MR的研究设计随着统计学方法、大样本GWAS数据、表观遗传学以及各种“组学”技术的不断发展,在探讨复杂暴露因素与疾病结局因果关联中应用日益广泛。本文对近年来出现的MR研究设计策略、可靠性评价及局限性进行介绍。     

倾向性评分与孟德尔随机化国内研究现状

混杂偏倚是非随机化研究中偏倚一类的重要来源,对混杂因素的控制是研究中获得可靠结果的保证。本文简要介绍了在非随机化研究中常用的两类混杂控制方法——倾向性评分和孟德尔随机化,并对近年来国内相关研究现状进行综述,为倾向性评分匹配和孟德尔随机化的应用提供建议。     

高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发病的孟德尔随机化研究

目的 验证高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发生之间是否存在因果关联。方法 本研究基于公开的全基因组关联分析（GWAS）数据库,其暴露因素为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,来源于为期随访12年的韩国基因组与流行病学研究队列（Ko GES）,其结局变量为肝癌,来源于为期随访10年的日本生物样本库（BBJ）。分别用IVW、MR-Egger、WME三种方法对其进行两样本孟德尔随机化分析,并利用Cochran Q检验和MR PRESSO进行MR前提假设验证,以及leave-one-out法进行敏感性分析。结果 两样本孟德尔随机化的IVW显示,HDL-C与肝癌发生（OR=0.938, 95%CI:0.779～1.129, P=0.496）无统计学意义。MR-Egger回归法（OR=1.167, 95%CI:0.858～1.587, P=0.329）、加权中位数（OR=0.921, 95%CI:0.722～1.175, P=0.508）分析也有相似的结果。经检验得分析结果中未发现存在多效性偏倚（截距项为-0.019, P=0.089）,异质性较小;敏感性分析显示MR分析结果稳健。本次所选的52个工具变量均...     

儿童肥胖与冠状动脉疾病的孟德尔随机化研究

目的 利用孟德尔随机化研究（MR）方法评估儿童肥胖与冠状动脉疾病（CAD）是否具有因果关联。方法 利用早期生长遗传学数据库和人体测量学特征遗传学研究数据库中2015年2～10岁儿童BMI的汇总数据,选取27个与儿童BMI相关的遗传变异作为工具变量。从对欧洲最大队列UK Biobank 2015年发布的CAD病例全基因组关联研究的Meta分析中,提取工具变量与CAD汇总水平的关联结果。采用MR-Egger方法进行工具变量的多效性检验,使用基于众数的方法进行MR分析检验儿童肥胖与CAD是否具有因果关联。结果 MR-Egger回归得到的截距项95% CI包含0（-0.008～0.018）,提示所选取的工具变量不具有多效性。儿童BMI每增加1个标准差,成年期患CAD的风险增加37%（OR=1.37,95% CI：1.09～1.72）。结论 儿童肥胖可能与其成年期患CAD的风险具有因果关联。     

孟德尔随机化方法在流行病学病因推断中的应用

目的阐述在观察性流行病学研究中如何运用孟德尔随机化方法进行科学合理的病因推断,以控制混杂因素和反向因果关联对结果的影响.方法以孟德尔独立分配定律为基础,已知不同基因型导致不同的中间表型（即待研究的暴露因素）,用基因-疾病的因果链模拟暴露因素对疾病的作用,推导出暴露对疾病的真实效应值.结果基因-疾病的效应估计值能够反映暴露因素和疾病间的真实联系.由于配子形成时等位基因的随机分配,该效应估计值不会受到传统流行病学研究中的混杂因素的影响.结论孟德尔随机化的应用能够增强观察性流行病学中的病因推断,增进对潜在危险因素的认识,同时可能为研究设计和资料分析提供新思路,具有较大的应用前景.     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系,为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素,高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素,IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素;MR-Egger回归截距项P值均>0.05,即筛选出的SNP不存在基因多效性,因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法;异质性检验结果P值均<0.001,故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后,得到无偏估计的结果,据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

基于孟德尔随机化方法分析尿酸与慢性肾脏病的因果关系

目的 基于孟德尔随机化方法探究尿酸（uric acid,UA）与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）之间的因果关系。方法 以UA与CKD形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs),参数设为P＜5×10-8、连锁不平衡r2＜0.01、kb = 10 000,运用逆方差加权法(inverse - variance weighted,IVW)、MR - Egger回归法、加权中位数法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计5种互补的方法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95%CI评价UA与CKD之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。设UA与痛风（GOUT）之间的因果关系为阳性对照。结果 共筛选24个与UA和CKD均相关的SNPs,IVW结果显示UA与CKD之间具有相关性,但不存在因果关系,UA升高不是CKD发生的危险因素（OR = 0.95,95%CI: 0.78～1.16）。以GOUT作为阳性对照,IVW结果显示UA与GOUT之间具有显著的因果关系（OR = 1.60,95%CI: 1.22～2.10）,随着UA水平的不断升高GOUT的患病率逐渐增加。敏感性分析表明MR结果具有稳健性。结论 UA与CKD之间有相关性,但未有充分的证据表明UA与CKD之间存在因果关系,故单纯降低UA不能减少CKD的发生风险。     

饮茶与恶性肿瘤发病风险关联的孟德尔随机化研究

目的采用孟德尔随机化(MR)方法探讨饮茶与恶性肿瘤发病之间的关联。方法利用中国慢性病前瞻性研究中100 639名具有全基因组基因分型数据的研究对象, 剔除基线时患有恶性肿瘤的个体, 最终纳入分析100 218名。饮茶信息为基线自报, 按是否每日饮茶、每日饮茶杯数、每日饮茶克数分别进行分析。采用二阶段最小二乘回归模型计算3个饮茶变量与随访期间新发的全部恶性肿瘤及多种类型恶性肿瘤(胃癌、肝和肝内胆管癌、结肠直肠癌、气管/支气管和肺癌以及女性乳腺癌)的关联。为控制饮酒行为的影响, 进一步采用多变量MR法或限制在不饮酒人群中进行分析。利用逆方差加权、加权中位数法、MR-Egger法等进行敏感性分析。结果分别使用54、42、28个SNP位点构建非加权遗传风险评分作为上述3个饮茶变量的工具变量。研究对象随访(11.4±3.0)年, 期间确定新发的恶性肿瘤6 886名。模型中调整年龄、年龄2、性别、地区、芯片类型及12个遗传主成分后, MR分析的结果显示, 饮茶与全部恶性肿瘤以及各种类型的恶性肿瘤的发病无统计学关联。相比于非每日饮茶者, 每日饮茶者的全部恶性肿瘤及部分亚型(胃癌、肝和肝内胆管癌、结肠...     

克罗恩病与卵巢癌发病风险的因果关联一项两样本孟德尔随机化方法的探究

目的 本文通过孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法,探究克罗恩病（Crohn disease,CD)与卵巢癌（ovarian cancer)两种疾病间发病的因果关系。方法 从克罗恩病的全基因组关联研究数据（genome wide association study,GWAS）中提取出合适的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）作为基因工具变量,利用逆方差加权法、加权中值方法和MR-Egger法探究克罗恩病与卵巢癌发病风险的因果关联。分析结果以比值比和95%可信区间显示,以比值比评价克罗恩病与卵巢癌之间的因果关系。结果 共筛选到110个与克罗恩病相关的SNP,逆方差加权分析法显示克罗恩病和卵巢癌之间存在因果关系(OR=1.11,95%Cl 1.04～1.19),加权中值法(OR=1.14,95%Cl 1.03～1.26)计值进一步肯定CD是卵巢癌发病的危险因素。水平多效性、异质性检验及留一法显示工具变量不会对结果造成偏倚。结论CD与卵巢癌之间存在正向因果关联。加强CD患者卵巢癌相关指标的筛查,预防患者卵巢...     

两样本孟德尔随机化分析肠道微生物与精神分裂症的因果关系

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究271种肠道微生物与精神分裂症的因果关系。方法 采用公共数据库中FINRISK 2002研究的肠道微生物GWAS数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠道微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验、MR Steiger方向性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 放线菌纲(Actinobacteria)丰度的升高,可以增加精神分裂症的患病风险(OR=1.24,95%CI:1.10～1.40)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论 放线菌纲(Actinobacteria)会增加精神分裂症的发生风险。