叶酸及DNA甲基化与神经管畸形关系的研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是早期胚胎发育过程中神经管闭合不全导致的严重出生缺陷,NTDs是遗传和环境因素共同作用的结果,给社会和家庭带来了沉重的负担。叶酸是人体必需的营养物质,其参与的一碳代谢涉及嘌呤和嘧啶合成、体内甲基化等重要反应,影响体内多种发育相关基因和通路的调控,对神经管发育过程至关重要。大量的流行病学研究证实补充叶酸可有效预防NTDs的发生,但是叶酸降低NTDs发病率的机制尚不完全清楚。DNA甲基化是目前广泛研究的表观遗传机制,研究表明DNA甲基化异常与NTDs发生关系密切。综述叶酸代谢过程、叶酸代谢关键酶与相关基因、DNA甲基化与NTDs的关系,以阐明叶酸及DNA甲基化在NTDs中的作用,为NTDs的发病机制和NTDs的防治提供新思路。     

母亲解偶联蛋白(UCP2)基因多态性与后代神经管畸形的关系

目的:探索山西省母亲解偶联蛋白(UCP2)基因多态性与后代神经管畸形发生的关系。方法:采用1:1配对病例对照研究方法,对山西省116例曾孕育过NTDs患儿的母亲和116例配对的未孕育过任何畸形患儿的母亲采血并进行UCP2基因的多态性分析。结果:病例组母亲3’末端缺失纯合子基因型D/D显著高于对照组母亲(P0.01),而A55V基因多态性与NTDs无相关(P0.05)。结论:母亲UCP2基因第8外显子45bpD/I多态性可能是后代发生神经管畸形的遗传危险因素。     

中国人群母亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与子代神经管畸形易感性关系的Meta分析

目的探讨母亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与子代神经管畸形(NTDs)发生的关联性及关联强度。方法制定检索策略和文献纳入排除标准,检索主题词为中英文形式的"MTHFR"和"叶酸代谢通路"和"基因多态性或SNP"和"神经管畸形/神经管缺陷"并追踪参考文献中的相关研究,纳入可以从文献中直接获得或计算得出OR值及95%CI病例-对照研究的中英文文献。系统检索从建库至2017年7月5日在中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、Pub Med数据库和Web of Science发表的有关中国人群母亲MTHFR C677T位点多态性与子代NTDs易感性的病例-对照研究文献、学位论文及引文。提取相应数据并采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 13篇文献纳入分析,包括病例组1500例,对照组1654例。在TT基因型vs CC基因型、TT+CT基因型vs CC基因型、等位基因T vs等位基因C合并OR(95%CI)分别为1.94(1.58~2.39)、1.65(1.39~1.98)和1.39(1.26~1.54)。结果显示,在中国人群母亲MTHFR基因C677T位点多态性与子代NTDs发生之间存在较大的关联性。结论中国人群母亲MTHFR基因C677T位点多态性是子代NTDs发病的重要危险因素之一,基于MTHFR多态性检测的孕期叶酸补充指导和检测将是进一步降低新生儿出生缺陷的重要手段。     

高同型半胱氨酸致神经管畸形的研究进展

神经管畸形(NTDs)是新生儿最常见的中枢神经系统缺陷之一,神经管闭合经过神经板形成、神经板塑形、神经板卷褶和神经褶融合四个阶段,此过程涉及遗传和环境两大危险因素。高同型半胱氨酸血症(HHcy)通过氧化应激、Ca²⁺超载、降低S-腺苷甲硫氨酸(SAM)/S-腺苷高半胱氨酸(SAH)比值等使胚胎整体DNA低甲基化,通过组蛋白修饰、基因多态性和甲硫氨酸合酶(MTR)等导致神经管闭合相关基因高表达,并激活相关信号通路(如Wnt/β-catenin信号通路和PI3K/AKT信号通路),破坏细胞增殖和凋亡之间的平衡,影响神经管正常发育,最终导致NTDs的发生。本文介绍HHcy与上述几种机制之间的关联,并进一步阐述HHcy对NTDs发生发展的影响,为临床上诊断和预防NTDs提供更为明确的理论依据。     

儿童5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性与神经管畸形易感性关系的研究

目的采用Meta分析的方法,探索5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和神经管畸形(NTDs)之间的关系。方法在中国知网和Pubmed等国内外数据库中,根据检索标准,收集儿童MTHFR C677T多态性与NTDs相关的文献,应用Stata 11.0软件对各文献进行数据分析。结果共9篇文献符合纳入标准。分析后发现,在TT/CC、CT+TT/CC和TT/CT+TT遗传模式下,OR值分别为1.78(95%CI1.12,2.81)、1.28(95%CI1.07,1.55)和1.73(95%CI 1.07,2.78)。结论 MTHFRC677T多态性与NTDs之间存在显著关联。儿童MTHFR基因C677T多态性是神经管畸形发病的一个危险因素。     

血浆同型半胱氨酸(HCY)及其代谢酶基因多态性与神经管畸形的关系

目的 探讨MTHFRC 677T、MTHFRA 1298C和MTRRA 66G基因多态性及血浆HCY水平与神经管畸形(neural tube defects,NTDs)发病的相关性.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析MTHFRC 677 T、MTHFRA 1298C和MTRRA 66G的基因型.采用小分子捕获(SMT)技术测定血浆HCY水平.结果 (1) 病例组与对照组比较血浆HCY水平显著增高(P?.05).(2) 基因位点纯合突变可引起血浆HCY水平显著增高.(3) 病例组与对照组比较MTHFR 677TT等位基因频率显著增高(OR=1.871,95% CI=1.127-3.014).MTHFRA 1298C和MTRRA 66G等位基因转换频率组间比较差异均无统计学意义.结论 血浆HCY水平增高是NTDs发病的危险因素.MTHFR 677TT突变可导致血浆HCY升高,是NTDs发病的主要相关基因. MTHFRA 1298C和MTRRA 66G基因虽能影响血浆HCY水平但不增加NTDs发生的风险.     

叶酸转运基因是中国人群神经管畸形发生的可疑危险因素

大量证据表明母亲妊娠前后增补叶酸可以有效预防神经管畸形（neural tube defects，NTDs）的发生，然而，目前对叶酸预防NTDs效果的作用机制尚不清楚。叶酸通道基因如还原叶酸载体基因（reduced folate carrier，RFCI），在叶酸吸收转运进入细胞过程中发挥着关键作用。生育NTDs的母亲血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平增高，提出Hcy代谢紊乱是NTDs发生的独立危险因素之一。因此，大量研究集中在叶酸和Hcy代谢酶基因上，     

叶酸相关基因多态性与NTDs发生的关联研究

神经管畸形是最常见的出生缺陷,孕期服用叶酸能降低神经管畸形(NTDs)发生的危险。叶酸缺乏是神经管畸形发生的主要环境因素,但其机制尚不清楚,通过对与叶酸代谢有关的酶基因:5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)、丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)、蛋氨酸合成酶还原酶(MTRR)、β胱硫醚合酶(CBS)、尼克酰胺-腺嘌呤-二核氨酸磷酸依赖的细胞质多功能酶(MTHFD)、甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的结构功能、调控、表达及其与叶酸水平、高半胱氨酸(Hcy)水平和神经管畸形的关系等研究进展加以综述。     

MTHFR基因(C677T)多态性与NTDs关系Meta分析

目的 运用Meta分析方法综合评价亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与神经管畸形的关系.方法 检索PubMed、CNKI等多个中英文数据库的相关文献,收集所有关于MTHFR基因C677T多态性与神经管畸形关系的病例对照研究,提取所需数据应用SPSS 13.0和RevMan 5.0软件进行Meta分析.结果 共有27篇符合条件的文献纳入分析,包括2 245例病例人群和3 678名对照人群;Meta分析表明,母亲携带CT基因型者子代发生神经管畸形(NTDs)的风险为母亲携带CC基因型者子代的1.41倍(OR=1.41,95％ CI=1.16～1.71),其中国内母亲携带CT基因型者子代发生NTDs的风险为母亲携带CC基因型者子代的2.06倍(OR=2.06,95％CI=1.44～2.95);母亲携带TT基因型者子代发生NTDs的风险为母亲携带CC基因型者子代的1.97倍(OR=1.97,95％ CI=1.49 ～2.61),其中国内和国外母亲携带TT基因型者子代发生NTDs的风险分别为母亲携带CC基因型者子代的3.12倍(OR =3.12,95％ CI=1.50 ～6.51)和1.61倍(OR=1.61,95％ CI=1.30～1.98).结论 MTHFR C677T位点基因多态性与神经管畸形的易感性密切相关,但其病因关联性仍有待于在人群中进行大规模队列研究加以论证.     

自噬调节基因AMBRA1在神经管发育中的作用及机制研究进展

神经管畸形(NTDs)是在胚胎发育过程中,由于神经管闭合缺陷导致的先天性畸形。在神经管闭合过程中,自噬是必不可少的。许多研究表明,自噬/苄氯素1调节因子1基因(AMBRA1)编码的蛋白质在自噬调节过程中发挥着重要作用。AMBRA1基因缺失导致胚胎发育早期自噬损伤,发生严重NTDs表型。本文从自噬角度对AMBRA1基因在神经管发育过程中的作用及其机制进行综述,以期为进一步阐明NTDs的发生机制提供新思路。     

还原叶酸载体基因多态性与神经管畸形关联的父母-病例对照研究

目的对神经管畸形（NTDs）发病危险和还原叶酸载体基因（RFC1）A80G多态性进行关联研究，为寻找NTDs的遗传易感标志物提供流行病学依据。方法采用RFLP—PCR方法．对104例NTDs儿及其父母和99名正常儿童及其父母的外周血DNA进行RFC1第80位SNP检测，对核心家庭基因型进行病例对照研究，对NTDs杂合子父母G等位基因进行传递不平衡检验（TOT）。结果NTDs儿G等位基因频率高于对照儿，OR值为1．64（95％CI：1．08～2．49）；GG基因型的患儿发生NTDs危险高于AA基因型（OR=2．56，95％CI：1．04～6．36）；TDT结果显示，RFC1等位基因G与NTDs之间存在关联（x^2=5．2364，P〈0．05），携带G等位基因发生NTDs的危险是非携带者的1．56倍（95％CI：1．07～2．28）。结论发现在中国人群中RFC1基因多态性与NTDs存在关联，初步表明该基因G等位基因可能是NTDs发生的遗传易感基因之一。     

还原叶酸载体基因A80G多态性与神经管畸形易感性关系的Meta分析

目的 系统评价母亲及子代还原叶酸载体(RFC1)基因A80G多态性与神经管畸形(NTDs)发病风险的相关性,为NTDs的预防提供依据。方法 检索从建库到2019年5月在中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库和PubMed、Embase、Cochrane Library数据库公开发表的有关母亲和/或子代RFC1 A80G多态性与NTDs 易感性相关的病例对照研究,应用RevMan 5.3软件对各文献进行Meta分析。结果 1)有关母亲RFC1 A80G 多态性与NTDs易感性文献的Meta分析显示,亚洲人群中RFC1基因A80G位点GG vs AA、GA vs AA、GG+GA vs AA 和G vs A 各遗传模型与子代NTDs 易感性之间有关联性,OR 值(95%CI)分别为4.13(1.97～8.67)、3.03(1.72～5.32)、3.25 (1.90～5.56)、1.94(1.15～3.28)。2)有关子代RFC1 A80G 多态性与NTDs易感性文献的Meta分析显示,亚洲人群中子代RFC1 A80G位点GG vs AA、GG+GA vs AA 、GG vs GA+AA和G vs A 各遗传模型与NTDs易感性之间有关联性,OR值(95%CI)分别为2.20(1.34～3.63)、1.58(1.02～2.46)、1.89(1.31～2.72)、1.55(1.21～1.98)。结论 在亚洲人群中母亲及子代RFC1基因A80G位点多态性是NTDs 发病的遗传易感因素之一。     

围孕期补充叶酸预防胎儿神经管缺陷

神经管缺陷(NTDs)是造成围产儿死亡的主要原因之一,其发生率在人类各种出生缺陷中占居前列。虽然目前可通过B超检查、通过测定孕妇血清中的甲胎蛋白、叶酸的检测来诊断神经管缺陷,但是预防显得更为重要。本文将对有关此方面的研究及预防情况进行综述如下。1神经管缺陷(NTDs)发生原因NTDs是胚胎发育22~28d期间,中枢神经系统发育过程中因神经管闭合失败所造成的一组严重出生缺陷。神经管缺陷是一种常见先天畸形,是遗传因素和环境因素综合作用的结果[1]。神经管缺陷的发生原因目前尚未完全清楚,92%NTDs被认为是多基因遗传,其余为染色体畸变、基因突变和环境致畸因子所致。关于神经管缺陷病因的研究,世界各国从60年代起就陆续开展了,并取得了一定进展。近年国外研究发现,怀有NTDs患儿的孕妇血液中有轻度Hcy水平升高的现象。血液中高水平的Hcy会干扰神经管的闭合,进而导致胎儿神经管缺陷的发生。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态与神经管缺陷的发生有关。在NTDs的各种病因中,叶酸缺乏相对研究最多,到90年代国际上最新研究成果表明,妇女孕前或妊娠早期缺乏叶酸是神经管畸形发生的重要病因之一。中国妇婴保健中心通过对...     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性、叶酸、同型半胱氨酸与神经管缺陷的关系

神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是常见的新生儿先天畸形,主要类型有无脑儿、脊柱裂、脑膨出等,是由于新生儿在胚胎神经发育期神经管未能完全闭合引起的。NTDs是造成胎儿、婴儿死亡和残疾的主要原因之一,在出生缺陷中占一定比例,是世界范围内公共卫生的重要课题,全世界每年约有30万40万NTDs患儿出生。中国出生缺陷监测网资料显示,1996～2000年中国人NTDs总发生率为12.95/万,与1986～1987年的27.40/万相比已大幅度下降,但发病     

神经管畸形的影响因素及相关发病机制研究进展

神经管畸形(NTDs)是严重的先天性畸形之一,起源于胚胎发生过程,是神经管闭合过程异常的结果。其发病由多种因素引起,包括遗传因素、环境因素以及遗传与环境之间的相互作用等,叶酸的补充虽可降低其发病率,但机制尚不完全明确,并且NTDs的发生也与其他因素相关。本文就神经管畸形的影响因素及相关发病机制研究进展作一综述。     

还原叶酸载体基因多态性及母亲增补叶酸与神经管缺陷风险之间的关系

神经管缺陷（neural tube defects,NTDs）是最常见的致死、致残性出生缺陷之一,在中国北方地区尤其高发。已经证明,妇女围受孕期增补叶酸可以大大降低胎儿NTDs的风险。此外,与叶酸代谢有关的酶的基因多态性通过影响叶酸或同型半胱氨酸代谢,从而增加个体NTDs的易感性。     

安徽省2006～2013年围产儿神经管缺陷变化趋势分析

目的了解安徽省2006~2013年度围生期神经管缺陷(NTDs)变化趋势,以指导今后开展预防神经管缺陷工作。方法对安徽省41个市(县)、123所县级及以上助产机构的神经管缺陷监测数据进行分析。结果安徽省2006~2013年度围生儿NTDs发生率逐年下降,与2006年度比较,2011~2013年度NTDs发生率降低49.79%~65.58%,显著大于2010年前的降幅,差异有统计学意义。农村NTDs发生率为6.58/万,城市NTDs发生率为2.34/万,差异有统计学意义(χ~2=123.74,P0.01)。结论 NTDs发生率逐年下降,农村地区是安徽省神经管缺陷高发地区,应进行重点干预,以进一步降低神经管缺陷发生率。     

维甲酸诱导小鼠神经管畸形胚脑中H2BK120ub1的全基因组状态变化

目的 利用染色质免疫共沉淀测序技术 (ChIP-seq ) 分析E10.5 d正常小鼠胚脑组织与维甲酸(RA)诱导神经管缺陷(NTDs)小鼠胚脑组织H2BK120单泛素化(H2BK120ub1)修饰的全基因图谱,以期发现H2BK120ub1修饰与神经管发育通路基因表达的关系,为NTDs的诊断及治疗提供生物学靶点及依据。方法 孕鼠分为随机对照组和 RA诱导的NTDs组,利用ChIP-seq 技术对获得的H2BK120ub1特异结合DNA片段进行序列鉴定,获取比对Reads,进行全基因组的Peak分析、基因注释(GO)以及功能富集分析peak相关基因的生物学功能。结果 E10.5 d正常小鼠脑组织和RA诱导神经管畸形小鼠脑组织两组间有306 个基因有显著的H2BK120ub1差异,根据GO富集的基因个数进行统计:在cellular component中前三位为别为Cell(82个基因), Cell part(82个基因),Organelle part(52个基因);在biological process中前三位为别为celluar process(68个基因),metabolic process(47个基因),biological regulation(40个基因);KEGG通路分析的结果主要富集于刺猬因子(HH) 信号通路、TGF-beta信号通路、Wnt信号通路等参与调控神经管发育的关键信号通路,有显著统计学意义(P<0.05)。结论 H2BK120ub1修饰的差异可作为NTDs的一个潜在的诊断及治疗靶点。     

平面细胞极化通路基因突变与神经管缺陷的关联研究

目的探索平面细胞极化通路(PCP通路)基因突变与神经管缺陷(NTDs)发生风险的关系。方法研究对象来自于2002年起在山西省六个区县募集的NTDs病例及对照。本研究共纳入NTDs病例456例,正常对照459例。在提取病例及对照DNA后,先对NTDs病例的PCP通路基因外显子区进行测序,根据测序结果选取靶向突变位点,然后在对照中进行基因分型。通过χ2检验来检查病例组和对照组之间的基因型分布,采用Logistic回归模型分析基因变异与NTDs之间的关联强度。结果在对照人群中,所有位点的基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡。在调整了母亲年龄、文化程度、职业后,位于SCRIB基因上的rs6558394位点,在显性模式下AGGG基因型与AA基因型相比,增加了NTDs发生的风险,OR值为1.63(95%CI:1.07,2.47);在共显性模式下,相比AA基因型,AG基因型是NTDs的危险因素,OR值为1.73,95%CI:(1.12,2.68),GG基因型与NTDs发生无关。其余基因的突变未发现与NTDs发生风险相关。结论 SCRIB基因rs6558394位点A-G突变与NTDs发生风险有关,符合显性遗传模式。     

UCP2基因与神经管畸形关系的研究

[目的]探讨母体线粒体膜转运蛋白UCP2基因与子代发生神经管畸形(NTDs)之间的关系以及基因间是否存在着交互作用。[方法]采用PCR方法检测调查对象UCP2基因的多态性,SPSS11.0软件进行统计学分析。[结果]①UCP2基因第8外显子3′非编码区45bp碱基的缺失或插入有3种基因型,即D/D﹑D/I和I/I,其基因频率在病例组与对照组的分布差异有统计学意义,而且基因型中随着D等位基因的增加,母亲生育NTDs患儿的可能性也增加。②UCP2基因55位点有2种基因型,即野生型AA,杂合突变型AV,在病例组和对照组的分布的差异无统计学意义,其等位基因(A、V)在两组的分布差异也无统计学意义。③UCP2基因3′非编码区中D易感等位基因和55位点突变基因间无明显交互作用。[结论]①UCP2基因3′非编码区45bp碱基的缺失或插入是NTDs发生的一个独立危险因素,并且UCP2基因3′非编码区的D易感等位基因在人群中的高分布是山西省NTDs高发的一个重要的遗传原因。②UCP2基因55位点突变可能不是NTDs发生的危险因素。