芳烷基-4-哌啶醇衍生物的合成及非阿片类镇痛活性研究

以中枢兴奋性氨基酸NMDA受体多胺调节位点为靶点,设计合成芳烷基-4-哌啶醇类全新化合物并研究它们的镇痛活性。以Boc保护的4-哌啶酮或相应取代的4-哌啶酮为原料,在CeCl₃/NaI体系的催化下,与相应的α-卤代芳酮进行亲核加成反应等步骤共制备30个未见文献报道的新化合物,经高分辨质谱及核磁共振氢谱确证结构。小鼠扭体法和热板法镇痛试验及阿片受体结合试验结果表明：该类化合物具有较好的镇痛作用,其中化合物8、13、22在两种镇痛模型上均显示很强的镇痛活性, 与阿片μ、δ、κ受体无明显亲和力,具有作为非阿片类镇痛新药开发的潜在价值。

     

芳烷醇哌啶类化合物的合成及抗抑郁活性研究

为寻找新型具有抗抑郁活性的单胺递质再摄取抑制剂, 设计合成了15个芳烷醇哌啶类未见文献报道的新化合物, 结构经¹H NMR及HR-MS分析确证。大鼠脑突触体对5-HT、NA和DA再摄取抑制作用体外活性测试结果表明, 化合物4、5和8对5-HT、NA和DA再摄取抑制作用较强。小鼠强迫游泳实验发现, 化合物4、5和13具有显著的体内抗抑郁效果, 化合物4和5值得进一步研究。     

吲哚脲类化合物的设计合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的以索拉非尼为先导物,设计并合成一系列吲哚脲类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以5-硝基吲哚-2-甲酸为起始原料,采用BOP法合成酰胺,再将硝基还原成胺基,最后与异氰酸酯缩合,共3步反应制备目标化合物;采用MTT法评价目标化合物对4种肿瘤细胞株(MX-1、A375、HepG2、Ketr3)的生长抑制作用。结果与结论合成了28个吲哚脲类新化合物,其结构经1H-NMR和HR-MS确证。体外活性结果表明,与索拉非尼相比多数化合物选择性地作用于MX-1细胞株,显示出较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性。其中含甲基哌啶的化合物26、30和31抑制MX-1和A375细胞生长的作用显著强于索拉非尼。尤其是化合物31抑制A375细胞增殖的作用是索拉非尼的10倍,对HepG2的抑制活性与索拉非尼相当,IC50值均达到微摩尔级水平,值得进一步研究。     

4-氨基哌啶类化合物的设计、合成及其对 单胺递质再摄取的抑制活性

目的：设计合成4-氨基哌啶类化合物并研究其对中枢单胺递质(5-HT/NA/DA)的再摄取抑制活性。方法：取代的4-氨基哌啶与氯代芳酮进行N-烷基化反应,经成盐制得目标产物I₁~I₉,再经硼氢化钠还原、成盐酸盐后制得目标产物I₁₀~I₁₇;经单胺递质再摄取抑制试验,对目标化合物的活性进行了初步测试。结果与结论：共合成了17个未见文献报道的新化合物,经高分辨质谱及核磁共振氢谱确证结构。其中5个化合物对单胺递质再摄取具有一定的抑制活性。     

L-蛋氨酸类似物 L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成

目的 优化L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成工艺。方法 以L-蛋氨酸为起始原料经硫甲基化、水解一锅法合成L-2-氨基-4-羟基丁酸（2）,2在浓盐酸中环合得到重要中间体α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（3）,3 经溴代开环、成酯、叠氮化、水解4步反应制得目标产物。结果与结论 以L-蛋氨酸为起始原料,经 6 步反应合成目标产物,其结构经¹H-NMR 和 IR 谱确证。该合成方法原料易得、条件温和、操作简单、易于中试放大。     

苯乙醇胺类化合物的合成及其抗哮喘活性研究

目的 设计合成2-胺基-1-苯基乙醇类化合物并研究其抗哮喘活性。方法 以取代苯乙酮为原料,经-溴代、胺解、还原、成盐等反应合成目标化合物,采用离体豚鼠气管条法和2-肾上腺素受体激动剂钙流筛选模型测定目标化合物的药理活性。结果 设计并合成了15个苯乙醇胺类化合物,其中12个化合物是未见文献报道的新化合物,其结构均经过1H-NMR及MS谱确证。结论 所合成的化合物初步证明为2-肾上腺素受体激动剂,具有不同程度的支气管舒张作用,其中化合物1a～1d显示出较好的活性,值得进一步深入研究。     

5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类新化合物的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 设计并合成5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法 以7-溴-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-5-环丙基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚为起始原料,经取代、醚化、Mannich 反应、选择性氧化共3步或4步反应合成目标化合物;以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,采用 MTT 法测定了目标化合物对肿瘤细胞株 Bel-7402 和 HT-1080 的抗增殖活性。结果与结论 合成了13 个化合物,其中12 个是未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;8个化合物显示出较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中,化合物4a和5a抗增殖活性突出,分别为吉非替尼的3倍和4倍。     

7-氮杂吲哚及其类似物的合成与抗肿瘤和抗菌活性研究

7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物,因与吲哚、嘌呤等在结构上的类似性,成为后两类化合物的生物电子等排体,因而引起研究者关注。许多7-氮杂吲哚衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性,在抗组胺和抗多巴胺等方面都体现潜在的生物活性及药用价值。本文根据不同的合成策略,对近年来合成7-氮杂吲哚母核的方法以及该类化合物的抗肿瘤与抗菌等活性研究进行综述,旨在能为以7-氮杂吲哚先导化合物的结构改造及其靶点的构效关系分析提供更多的信息。     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的 设计、合成一系列 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物,测定其体外抗真菌活性。方法 以邻氟苯胺为起始原料,经与丙烯酸加成、在多聚磷酸（PPA）中环合制得中间体8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮;该中间体与各种 N⁴-取代的氨基脲缩合得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性,实验选用 8 种临床上常用的致病真菌为测试菌株,以氟康唑、伊曲康唑为阳性对照药。结果与结论 16 个 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物均未见文献报道,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;活性测试结果表明,合成的多个目标化合物对测试真菌表现出较好的体外抑菌活性,尤其是对红色毛藓菌的活性均好于阳性对照药。     

芳烷酮哌嗪衍生物的设计合成及镇痛活性

以中枢兴奋性氨基酸NMDA受体多胺调节位点为靶点，设计合成芳烷酮哌嗪类全新化合物并研究它们的镇痛活性。哌嗪经甲酰基保护后，与相应的卤代芳烃进行烷基化反应，制备目标化合物。以小鼠扭体法、大鼠热板法、大鼠光热甩尾法等动物体内镇痛模型测试目标化合物的镇痛活性。共合成64个未见文献报道的新化合物，其结构经质谱、核磁共振谱及元素分析确证。镇痛药理试验显示：该类化合物具有较好的镇痛作用及作为新型非阿片类镇痛药开发的潜在价值。化合物I₁₂，I₁₄，I₂₁和I₃₇在三种镇痛模型上均显示很强的镇痛活性，具有深入研究的价值。     

2H-1-苯并吡喃衍生物的合成及其体外抗癌活性的初步评价

目的设计并合成2H-1-苯并吡喃衍生物化合库并对其体外抗癌活性进行评价。方法以2＇-羟基查耳酮为原料通过微波促进合成得到黄酮衍生物中间体，此中间体与POCl，反应得到4-氯-2H-色原烯-3-醛，通过微波辅助液相平行合成的方法，此醛与ROCONHNH2反应得到2H-1-苯并吡喃衍生物化合库。利用HL-60细胞系评价该化合物库的体外抗癌活性。结果与结论合成了含有32个化合物的2H-1-苯并吡喃衍生物库，体外活性评价表明。部分化合物对HL-60细胞的增殖有一定的抑制作用，其中。化合物9e在浓度为30μmol·L^-1的抑制率为70．8％。     

新的二芳基哌嗪基脒类化合物——化学合成和5-HT重摄取抑制活性

为了寻找新的5-HT重摄取抑制活性的抗抑郁药， 设计合成了31个哌嗪取代的二苯脒类化合物， 通过¹H NMR，HRMS对化合物结构进行了确证，并测定了化合物的体外5-HT重摄取抑制活性。结果表明所有化合物都有一定程度的5-HT重摄取抑制活性。其中化合物5i、 4a和5m具有较强的5-HT重摄取抑制活性，其活性与阳性对照品丙咪嗪相当或稍强，值得进一步研究。     

N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 寻找新型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂,探讨其初步构效关系。方法 在前期研究发现活性结构 Ａ和Ｂ的基础上,参考恩替司他（MS-275）的结构特点,设计合成系列N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类新化合物。采用苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)为缩合剂,以取代羧酸与2,3-二氨基吡啶或3, 4-二氨基吡啶反应生成系列含N-（氨基吡啶）结构的目标化合物;采用CCK-8 法并进行体外组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性测试。 结果 共合成 18 个未见文献报道的新化合物,其结构经质谱、核磁共振氢谱确认。体外抗肿瘤初步研究表明：所有目标化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性,Ⅴ-12、Ⅴ-13 和Ⅴ-16等化合物体外抑酶活性和抗肿瘤活性与阳性对照药MS-275相当,值得进一步深入研究。结论 初步构效关系研究发现,含有活性结构B的化合物具有更好的体外抗肿瘤活性;适当增加化合物酶表面识别区基团（R基团）的空间位阻或在R基团上引入供电子取代基将会增强化合物的抗肿瘤活性。     

3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法 以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果 合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物III₁₅对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC₅₀值为38 μmol.L^-1;化合物III₁、III₂、III₁₅对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC₅₀值分别为37、36、16 μmol.L^-1。结论 3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

3α-羟基-16α，17α-亚甲基-5α-孕甾-20-酮类化合物的合成及生物活性研究

目的设计合成含16α，17α-亚甲基的3-羟基5α-孕甾-20-酮类化合物，并研究其神经细胞的保护作用。方法以3β-羟基5α-孕甾-16-烯-20-酮醋酸酯为起始原料经多步反应合成目标化合物；用谷氨酸引起的神经细胞损伤模型研究其保护作用。结果与结论共合成12个目标化合物，其结构经IR、MS、^1H-NMR谱确证，其中5个目标化合物对谷氨酸引起的神经细胞损伤有保护作用。     

马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性研究

目的对马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]进行结构修饰,以期寻找到抗乙肝病毒(HBV)活性更强、毒性更低的马蹄金素衍生物。方法以马蹄金素为先导化合物进行结构优化,合成一系列不同取代基团的马蹄金素衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果合成了马蹄金素衍生物共计9个,经体外活性筛选结果显示有4个衍生物具有抗HBV活性,4a(IC50:24.20μmol·L-1,SI:3.69)、5f(IC50:252.60μmol·L-1,SI:>3.96)、5g(IC50:0.82μmol·L-1,SI:52.57)、5h(IC50:1.44μmol·L-1,SI:59.97)。结论化合物5g和5h显示较强的抗HBV活性,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。