新化合物C333H降脂降糖作用的研究

目的研究新化合物C333H的降糖降脂作用。方法灌胃给药,观察C333H对正常小鼠的糖耐量以及急性高血脂小鼠和2型糖尿病小鼠的降糖降脂作用。提取2型糖尿病小鼠肝脏、脂肪和骨骼肌组织中的mRNA,采用RT-PCR方法研究C333H的作用机制。结果C333H对正常小鼠的糖耐量没有明显影响,但能够降低高脂小鼠的血脂水平,对2型糖尿病小鼠有明显的降糖降脂作用,同时能够增加肝脏、脂肪和骨骼肌组织中LPL、aP2和G luT4mRNA的表达。结论C333H具有良好的降糖降脂作用,其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点,具有成为预防和治疗2型糖尿病药物的潜力。     

新化合物O325H的抗糖尿病作用

目的研究新化合物O325H对2型糖尿病的作用。方法灌胃给药,观察O325H对正常小鼠的糖耐量以及对两种2型糖尿病小鼠的降糖降脂作用。采用RT PCR方法,研究O325H的作用机制。结果O325H对正常小鼠的糖耐量没有明显影响,对2型糖尿病小鼠有明显的降糖降脂作用,同时能够增加不同组织中脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸转运蛋白(aP2)和葡萄糖转运体4(GluT4)mRNA的表达。结论O325H具有良好的降糖降脂作用,其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点,具有成为预防和治疗2型糖尿病药物的潜力。     

PPAR α/γ双重激动剂研究进展

目前临床上使用的贝特类降脂药物和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂分别是PPARα和γ激动剂,而PPARα/γ双重激动剂兼有贝特类及噻唑烷二酮类药物的特点,可以改善胰岛素抵抗、调节体内糖代谢、脂代谢,调控脂肪细胞的分化,有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。本文介绍了近年来PPARα/γ双重激动剂的研究进展情况。     

PPARα/γ双重激动剂的研究新进展

简要介绍糖尿病的现状和胰岛素增敏剂的种类和发展状况,PPARα和PPARγ的作用及与PPARα/γ双重激动剂的关系,新型抗糖尿病药物烷氧基苯丙酸类PPARα/γ双重激动剂和苯氧基异丁酸类PPARα/γ双重激动剂的最新进展,并对新型糖尿病药物PPARα/γ双重激动剂的未来提出展望。     

过氧化物酶增殖体活化受体α/γ双重激动剂的研究进展

过氧化物酶增殖体活化受体（PPAR）是治疗2型糖尿病等人类代谢疾病的新靶点。与单一的PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以产生协同作用，更具有开发潜力。现综述α烷氧基苯基丙酸类、苯氧异丁酸类、苄基丙二酸衍生物类及其他类型的PPARα/γ双重激动剂的研究进展，并提出一些研究思路。     

一类新型的四氢异喹啉类PPARα/γ受体激动剂的设计、合成与活性研究

为得到更高效的PPAR(过氧化物酶体增殖激活受体)α/γ受体激动剂,设计合成了新型的四氢异喹啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,并测定了化合物的体外PPARα/γ受体激动活性。其中化合物8a具有PPARα/γ双受体激动活性,其PPARα/γ受体激动活性与阳性对照品WY14643、罗格列酮相比活性更强。     

PPAR受体双重/泛激动剂存在的问题及前景

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类配体依赖的核转录因子,属于核受体超家族。目前单纯的PPARγ激动剂类药物并不能有效预防糖尿病心血管并发症,而PPARα/γ双重激动剂能在增加胰岛素敏感性的同时还能预防心血管并发症。这类化合物正在临床试验并计划用于治疗伴有心血管并发症的2型糖尿病。研究发现,PPARα/γ双重激动剂具有意想不到的不良反应,这给临床应用带来了一系列的问题。现就PPAR受体双重/泛激动剂研究和发展中存在的问题及前景进行分析。     

基于PPAR抗糖尿病药物的研究进展

过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，其中，PPARγ参与调节脂质的合成、碳水化合物的代谢及脂肪细胞的分化。基于PPARy的结构进行药物设计，开发了噻唑烷二酮(TZD)类抗糖尿病药物，该类药物中罗格列酮和吡格列酮均已上市，并获得了良好的效益。多种具有PPARα／PPARγ双重激动作用的化合物也合成出来，其中如TZD类的KRP-297，非TZD类的muraglitazar和naveglitazar等均在临床试验中表现出较好的降糖作用并具有调节血脂的作用，但此类化合物多处于临床试验阶段。另外，还开发了一些PPARγ部分激动剂和部分拮抗剂，但对此类化合物的研究还处于初期研究阶段，它们的有效性和安全性还有待进一步的考察。     

新型治疗2型糖尿病药物——muraglitazar

目的：介绍一于中非噻唑烷二酮类（TZD）新的PPARα／γ双效激动刺。方法：参阅近年采用国内外大量相关文献.并进行整理综述。结果：用于治疗2型糖尿病，该药有较好的药动学特性，一天一次用药方法具有较好的降血糖和降血脂作用，耐受性好，结论：muraglitazar有可能减少2型糖尿病患者心血管疾病的发病风险。     

GLAD试验有关Galida的数据

GLAD研究的Ⅱb期结果提示，AstraZeneca公司的双重PPARα／У激动剂Galida（tesaglitazar）（Ⅰ），有望改善2型糖尿病患者的血糖控制及血脂异常。由于治疗动脉粥样血脂异常，可明显减少2型糖尿病相关的心血管疾病发生风险，因此这些结果令人兴奋。     

牡荆苷对骨髓间充质干细胞成脂分化的影响简

目的 探讨牡荆苷对大鼠骨髓间充质干细胞成脂分化的影响.方法 采用细胞的增殖检测（MTT）法检测骨髓间充质干细胞生存率,油红O染色检测细胞成脂分化,实时荧光定量PCR检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和CCAAT增强子结合蛋白α（C/EBPα） mRNA表达.结果 牡荆苷浓度在1～50 μmol/L范围内对骨髓间充质干细胞生存率无显著影响;牡荆苷可抑制骨髓间充质干细胞成脂分化及PPARγ和C/EBPαmRNA表达.结论 牡荆苷可抑制骨髓间充质干细胞成脂分化,其作用机制可能与抑制PPARγ和C/EBPα基因表达有关.     

11094 AstraZeneca公司考虑放弃Galida

AstraZeneca公司决定放弃对糖尿病治疗药物Galida（tesaglitazar）（Ⅰ）的进一步研发。（Ⅰ）是一种PPARα／γ的双重激动剂。 公司称，最近的Ⅲ期临床数据显示，（Ⅰ）的风险／裨益，不具有超过现有糖尿病治疗药物的显著优势。     

新型降糖药治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与2型糖尿病密切相关,两者互为危险因素,胰岛素抵抗可能是两者共同的发病机制。研究发现,PPAR激动剂、SGLT2抑制剂和GLP-1R激动剂等已上市新型降糖药除有效改善血糖外,对脂肪肝也有很好的疗效。Saroglitazar是一款PPARα/γ双重激动剂,2020年被印度药品管理总局批准用于治疗2型糖尿病和NAFLD。达格列净、Semaglutide在Ⅱ期临床研究中可显著改善NAFLD患者肝脏脂质沉积和炎症反应,目前正处于治疗NAFLD的Ⅲ期临床研究阶段,未来可能成为治疗2型糖尿病合并NAFLD的基础药物。现就新型降糖药治疗NAFLD作一综述,以期对后续NAFLD新药开发和临床合理用药提供参考。     

PPAR与胰岛素抵抗

PPARγ作为核受体超家族的一员，由于其结构的特殊性，通过与其激动性配体如TZD等相互作用，在脂肪细胞中促进脂肪细胞分化，调节与葡萄糖稳态有关的脂肪细胞分泌的激素表达，减少FFA水平；提高骨骼肌的胰岛素敏感性；减少肝糖输出：减少胰岛细胞负担。但由于TZD的增加体重、水肿等副作用。人们正在寻找更好的途径，如PPARα／PPARγ共同激动剂等。中医药及中西医结合治疗在这方面可发挥其优势作用。     

脂糖舒对正常和糖尿病小鼠耐寒和耐热能力的影响

目的：观察脂糖舒增强正常和糖尿病机体的抗寒和耐热能力。方法：分别用脂糖舒、优降糖、降糖灵和消渴刃灌胃正常小鼠和四氧嘧啶糖尿病模型小鼠15d，检测各组小鼠耐寒和耐热存活时间（min）。结果：①脂糖舒、优降糖、降糖灵和消渴刃均能显著延长正常和糖尿病小鼠的耐寒和耐热存活时间（较生理盐水组P＜0．05－0．00）。其中，正常小鼠耐寒：脂糖舒优于优降糖、降糖灵和消渴丸（P＜0．001）；糖尿病小鼠耐寒：脂糖舒优于降糖和消渴丸（P＜0．001），与降糖灵相当（P＞0．05）。正常小鼠耐热：脂糖舒剂量≥5g/kg时优于优降糖（P＞0．05），与降糖灵和消渴丸相当（P＞0．05）；糖尿病小鼠耐热：各给药组间差异无显著意义（P＞0．05）。②脂糖舒延长正常和糖尿病小鼠耐寒和耐热存活时间的量效关系明显（P＜0．01）。结论：脂糖舒明显增强正常小鼠和糖尿病小鼠的耐寒和耐热能力，且呈剂量依赖关系。     

重组人胰岛素样生长因子1对db／db小鼠血糖的影响

目的:研究重组人胰岛素样生长因子1(rhIGF-1)对近似于人类2型糖尿病的db/db小鼠的降血糖作用.方法:正常饲养db/db及同品系的正常小鼠,定期监测血糖和血胰岛素水平.待db/db小鼠表现出明显的高血糖及高胰岛素血症后随机分为4组,每日皮下注射溶媒、胰岛素或不同剂量的rhlGF-1,共2周.首次给药后每30min测定血糖1次,观测不同干预方式的即时降糖效果.再于每次给药前测定血糖,观察2周内的变化趋势.结果:db/db小鼠饲养至8周龄时表现出明显的血糖升高及高胰岛素血症.所用剂量的胰岛素对db/db小鼠未表现出明显的降血糖作用;rhIGF-1特别是高剂量rhIGF-1即时及短期降糖效果均较明显,可有效保护db/db小鼠.结论:rhIGF-1对db/db小鼠有较好的降血糖作用,对伴有明显胰岛素抵抗的糖尿病患者具有临床应用前景.     

AstraZeneca在开发后期的化合物

AstraZeneca公司在过去一年遭遇了一些挫折，特别是大多数新产品[包括被推迟了一年的Galida(tesaglitazar)]预计至少在2007年前不会上市。Galicia是一种双重作用PPAR(过氧化物酶体增殖激活受体)α／γ激动剂，是该公司仅有的2个在Ⅲ期临床开发的候选化合物之一，计划在2006年申请用于2型糖尿病治疗。     

不同品系小鼠肥胖模型比较及C57BL/6J小鼠肥胖机制研究

目的建立和比较不同品系小鼠肥胖模型,并研究C57BL/6J小鼠肥胖形成的分子机制。方法选用C57BL/6J、ICR和KM 3个品系♂小鼠,各品系小鼠随机分为正常对照和高脂模型组,分别在饲养4周与8周后测定小鼠体重、脂肪重量、Lee’s指数;脂肪细胞形态学观察和横截面面积计量;酶法检测血脂和LPL活性,应用荧光实时定量PCR技术探讨模型形成分子机制。结果 C57BL/6J小鼠模型组体重、脂肪重量、Lee’s指数、脂肪细胞横截面面积与对照组比较均明显升高,形成良好肥胖模型,而ICR和KM小鼠肥胖指标不如C57BL/6J小鼠变化明显。机制研究表明,C57BL/6J小鼠造模后血清LPL活性升高,肝脏PPARα、脂肪组织PPARγ和DGAT表达上调,脂肪组织HSL、ATGL和TGH表达下调,这些酶、受体的表达变化是形成肥胖的重要机制。结论 C57BL/6J小鼠经高脂饲料诱导4周后可形成良好肥胖模型,PPARα、PPARγ、LPL、DGAT、HSL、ATGL和TGH既是肥胖形成的主要机制,也是减肥药物作用靶点判断的生物标志物。     

甘氨酸类化合物对PPARα及γ亚型的激活作用

目的利用适于PPAR转录激活效应检测的细胞模型,分析系列化合物对PPARα及γ亚型的活化作用。方法将PPARα(或PPARγ)表达质粒、报告基因质粒和内参照质粒共转染HepG2细胞,并以仅转染报告基因质粒和内参照质粒的细胞作为对照。5个化合物(LTD-1,3,4,6,7)分别以不同浓度作用于转染细胞24h,然后裂解细胞,测定细胞内报告基因质粒的荧光素酶活性,后者表示化合物对PPARα(或PPARγ)的激活强度。结果细胞模型稳定可靠,能够灵敏反映PPAR的特异激活效应。甘氨酸类化合物的检测表明,LTD-4、LTD-6、LTD-7均具有激活PPARα和PPARγ的双重效应,LTD-1则仅能激活PPARγ,而LTD-3对PPARα和PPARγ均无明显的激活作用。结论所建细胞模型适于PPARα和PPARγ转录激活作用的分析,化合物LTD-4,6,7具有激活PPARα和PPARγ的双重作用,为作为双激动剂先导化合物的深入研发提供了依据。     

甘草异戊烯基黄酮降糖作用的研究

目的：通过正常小鼠、1型糖尿病及2型糖尿病模型小鼠对甘草中异戊烯基黄酮及亲水性黄酮的降糖、降脂作用进行研究。方法：通过动物实验研究甘草中异戊烯基黄酮及亲水性黄酮对正常小鼠、四氧嘧啶致1型糖尿病模型小鼠及链脲佐菌素致2型糖尿病模型小鼠的血糖、血脂及糖耐量等的影响。结果：甘草中异戊烯基黄酮及亲水性黄酮对正常小鼠无降糖作用但可以提高其葡萄糖耐受性;异戊烯基黄酮对1型糖尿病有降糖作用但亲水性黄酮对1型糖尿病无降糖作用;甘草中异戊烯基黄酮及亲水性黄酮对2型糖尿病小鼠均有降糖作用,以异戊烯基黄酮的降糖作用较为明显,且均能提高2型糖尿病模型小鼠的葡萄糖耐受性;此外两类黄酮对1型、2型糖尿病模型小鼠的肝、肾脏均有一定的保护作用。结论：甘草中的黄酮在预防治疗糖尿病上有一定的作用,以甘草中异戊烯基黄酮的降糖作用较为明显。