药物性肝损伤组织病理学评分探讨

由于肝脏是药物代谢的重要脏器,因此随着各种新药的不断涌现,药物性肝损害(drug-induced liver injury,DILI)逐年增多,已知超过600多种药物可引起DILI[1].由于肝穿刺是一种创伤性的诊断措施,标本来之不易,所以临床对病理诊断的期望值过高,被誉为“金标准”,然而DILI的病理学变化均为非特异性,可见“金标准”在DILI面前显得含金量不足.受慢性肝炎计分[2-3]评估,非酒精性脂肪性肝病活动度评分[4]和国际自身免疫性肝炎组评分[5]的启示,笔者自2000年起注意收集DILI的种种病理学变化资料[1,6-10];并对各病理变化逐一加以评分,形成DILI评分系统(pathological scoring system of DILI,DILI-PSS).自本文第一稿2010年发表于《肝脏》杂志[1]以来,受到广大肝病临床医师关注,并提出很多宝贵意见,经综合后对第一稿作适当修正,希望在应用中再不断加以筛选调整,以期更客观地评估DILI病理因果关系,现介绍如下:     

药物性肝损伤患者临床与病理学特征分析*

目的 分析药物性肝损伤(DILI)患者临床和病理学特征及血清细胞因子水平变化,为DILI的早期诊断提供临床依据。方法 2019年5月～2021年5月我院消化内科和肝病科收治的DILI患者60例,行肝活检,停用可疑药物,给予护肝治疗。采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白细胞介素-6 (IL-6)、IL-17、IL-10和成纤维细胞生长因子-1(FGF-1)水平。结果 本组患者应用抗结核药(23.3%)、中草药(15.0%)、化学药物(11.7%)和保健品(11.7%)是引起DILI常见的药物种类,还有非甾体抗炎药(5.0%)、抗精神类药物(5.0%)、蜂毒(6.7%)、抗生素类(5.0%)、避孕药物(1.7%)、抗癫痫药物(3.3%)、降糖药(6.7%)和减肥药(5.0%);入组时,DILI患者血清ALT、AST和TBIL分别为(198.5±33.1)U/L、(221.7±55.8)U/L和(42.3±12.8)μmol/L,治疗约2 w后,均恢复正常;DILI患者肝组织病理学主要表现为嗜酸性粒细胞(36.7%)、淋巴细胞(18.3%)、中性粒细胞(15.0%)等炎性细胞浸润,其他病理学表现包括浆细胞浸润(10.0%)、脂肪变性(8.3%)、胆汁淤积(5.0%)、肝细胞凋亡(3.3%)和肉芽肿形成(3.3%);入组时,DILI患者血清TNF-ɑ、IL-17、IL-6、IL-10和FGF-1水平分别为(16.5±3.3)pg/ml、(38.8±6.7)pg/ml、(122.9±15.2)pg/ml、(2.0±1.2)pg/ml和(15.3±5.1)pg/ml,治疗后分别为【(2.1±0.8)pg/ml、(15.2±5.4)pg/ml、(45.3±8.4)pg/ml、(5.9±1.4)pg/ml和(26.8±7.6)pg/ml】,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 了解DILI患者常见的损肝药物、肝功能表现和肝组织病理学特点,及时给予停药和护肝处理,往往预后良好,检测血清细胞因子的变化有助于评估病情。     

186例药物性肝损伤组织病理学及临床特征分析

目的探讨药物性肝损伤的组织病理学特点及临床特征,为早期诊治提供帮助。方法回顾性分析186例经肝活组织穿刺病理学诊断的药物性肝损伤患者的用药史、病理特点、临床表现、生化、血清学标志以及治疗转归等。结果引起药物性肝损伤前3位的药物是中药91例（49％）、抗生素41例（22％）、解热镇痛药23例（12．4％）;临床分类：药物性肝功能衰竭8例（4．4％）、急性药物性肝损伤93例（50％）、慢性药物性肝损伤83例（44．6％）、药物性肝硬化2例（1．1％）;临床分型：肝细胞损伤型98例（52．7％）、胆汁淤积型35例（18．8％）、混合型55例（29．6％）。病理学特征主要表现为：肝细胞坏死、汇管区扩大、肝细胞脂肪变性、汇管区或窦周混合炎细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润、肝细胞胆汁淤积、肝细胞凋亡、可见吞噬色素的Kuffer细胞。治愈79例（42．5％）,好转102例（54．8％）,无效5例（2．7％）。无一例患者死亡或病情恶化。结论引起药物性肝损伤的首位药物为中药,临床表现无特异性,但组织病理学改变有一定特征。     

药物性肝损伤因果关系评估演变：从RUCAM到RECAM

Roussel Uclaf因果关系评估量表创立30年至今,肝病专家一直在寻找能真实、可靠评估可疑药物与肝损伤之间因果关系的方法。2022年初,Hayashi PH提出了药物性肝损伤因果关系评估的新方法：改良电子化因果关系评估量表(RECAM)。本文就RUCAM及RECAM的产生、各自的优势及局限性、二者之间的相同点及不同点作一综述。     

290例药物性肝损伤患者临床特征分析*

目的 探讨药物性肝损伤(DILI)患者的病因构成、临床特点和预后情况。方法 2013年1月～2016年2月我科诊治的300例DILI患者,根据Roussel Uclaf因果关系(RUCAM)量表评估。结果 经RUCAM量表评分诊断为DILI患者290例;引起DILI的药物为中药,占42.8%,抗菌药和抗结核药物分别占9.3%和7.6%;基础疾病以胃炎最为多见,占18.6%;肝细胞型占54.5%;中度肝损伤占37.6%;肝衰竭发生率为5.5%,治疗有效率为93.8%,死亡4例。结论 应用RUCAM量表有助于DILI的规范化诊断,中药导致的肝损伤不可忽视,大部分DILI患者临床预后较好,少数发生急性肝衰竭,预后差,应引起高度重视。     

药物性肝损伤组织病理学评分再探讨

由于肝脏是药物代谢的重要器官,因此随着各种新药的不断涌现,药物性肝损伤（DILI）逐年增多,已知超过600多种药物可引起DILI。DILI的临床表型包括：急性肝炎、慢性肝炎、急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积和胆汁性肝炎,DILI肝脏组织病理学变化包括： 1.单纯性黄疸：肝细胞弥漫性胆汁淤积伴毛细胆管扩张,胆栓形成,无肝细胞变性坏死,门管区无炎症反应。     

药物性肝损伤与自身免疫性肝炎临床和肝组织病理学特征比较研究

目的 通过对比药物性肝损伤（ DILI）与自身免疫性肝炎（AIH）患者临床和肝组织病理学特点,以分析它们各自的诊断要点。方法 2014年2月~2016年4月在本院接受治疗的41例DILI患者和50例AIH患者,回顾性分析血清学和肝组织学特点。结果 DILI组血清ALT、AST、ALB和TBIL水平分别分306.35±214.84 U/L、311.21±168.24 U/L、39.21±6.89 g/L、276.48±169.20 μmol/L,均显著高于AIH组的223.12±179.26 U/L、245.31±220.62 U/L、26.07±8.39 g/L和139.55±87.27 μmol/L（P<0.05）;AIH组血清ASMA、抗LKM-1、抗SLA阳性率分别为78.00%、86.00%和82.00%,均显著高于DILI组的43.90%、51.22%和29.27%（P<0.05）; AIH组血清Ig G、Ig A和Ig M水平分别为23.12±5.26 g/L、3.86±1.26 g/L、2.38±0.94 g/L,均显著高于DILI组的10.44±6.34 g/L、1.91±0.82 g/L和1.02±0.67 g/L（P<0.05）;AIH患者肝组织浆细胞浸润和肝细胞玫瑰花结样结构检出率分别为92.00%和86.00%,均显著多于DILI组的26.83%和7.32%（P<0.05）,而DILI组患者汇管区中性粒细胞浸润和肝内胆汁淤积阳性率分别为90.24%和78.05%,均显著多于AIH组的38%和26%（P<0.05）。结论 DILI与AIH患者存在一些临床和肝组织病理学特点的不同,认真分析这些差异,有助于临床诊断和给予相应的治疗。     

自身免疫性肝炎和药物性肝损伤患者临床病理特征分析

目的 探讨自身免疫性肝炎(AIH)与药物性肝损伤(DILI)患者临床和肝组织病理学损伤的差异,为临床鉴别和诊治提供帮助。方法 2018年1月～2022年3月我院收治的AIH患者62例和DILI患者104例,均接受肝活检,采用Ishak评分系统评价肝组织炎症和纤维化程度。结果 AIH组女性占比为75.8%,显著高于DILI组的53.8%,差异具有统计学意义(P<0.05), AIH组血清谷草转氨酶和免疫球蛋白G(IgG)分别为134(58,312)U/L和17.4(12.8,20.4)mg/dL,显著高于DILI组【分别为57(32,135)U/L和13.6(10.9,15.7)mg/dL,P<0.05】,而血清白蛋白水平为37.0(32.4,40.6)g/L,显著低于DILI组【(42.2(36.8,44.3)g/L,P<0.05】;AIH组肝组织表现为界面性肝炎、浆细胞浸润、玫瑰花结形成和淋巴细胞穿入发生率分别为91.9%、71.0%、62.9%和51.6%,均显著高于DILI组(分别为16.3%、29.8%、21.1%和17.3%,P<0.05);AIH组肝...     

药物性肝损伤临床与组织病理学特点

正药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由药物、小分子化合物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品和膳食补充剂(herbals and dietary supplements,HDS)等所引发的肝损伤~([1,2])。美国和欧洲DILI是急性肝衰竭最常见的原因,其比例     

药物性肝炎组织病理学评分探讨

药物性肝损伤（DILI）逐年增多,已知超过600多种药物可引起DILI。临床由于黄疸原因待查或肝功能损害原因待查或黄疸和肝功能损害原因待查而行肝穿刺活检,希望从病理学的角度来明确病因。当肝穿刺标本的组织病理学显示类似病毒     

138例药物性肝损伤患者的临床特征及肝脏组织学改变

目的 探讨当前引起药物性肝损伤的主要药物种类,了解患者的临床特征及肝脏组织学改变情况,以期为临床诊断提供思路. 方法 收集2008年4月至2010年4月连续收治临床诊断为药物性肝损伤(DILI)的138例患者资料,入选标准为依据Roussel Uclaf因果关系评估法评分值≥6分.依临床分型分为3组:肝细胞损伤型组、胆汁淤积型组和混合型组.3型诊断标准为:(1)肝细胞损伤型:[ALT/正常值上限(ULN)]/(碱性磷酸酶/ULN)≥5；(2)胆汁淤积型:(ALT/ULN)/(碱性磷酸酶/ULN)≤2；(3)混合型:2＜(ALT/ULN)/(碱性磷酸酶/ULN)＜5.分别统计其一般资料、临床表现、生物化学及免疫学指标,并对其中66例行肝活组织检查患者的肝脏组织学改变进行分析.多组均数比较采用单因素方差分析,多组非参数统计采用Kruskal-Wallis检验,两组比较的非参数统计采用Wilcoxon秩和检验,临床与病理学分型的一致性比较采用kappa检验,两样本率的比较采用x2检验和Fisher' s精确概率法.结果 本研究中致肝损伤药物主要有中草药(包括中成药,占53.6％)、抗微生物药(8.0％)以及保健品(6.5％).依据血清生物化学指标进行临床分型,其与病理损伤分型的一致性(kappa=0.63,P＜0.05)优于发病时临床分型与病理损伤分型的一致性(kappa=0.25,P＜ 0.05).DILI患者的病理学特征主要有大泡性脂肪变性、小泡性脂肪变性、胆汁淤积、肝细胞凋亡、上皮样肉芽肿、嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞浸润,淋巴细胞、浆细胞浸润及铁沉着.胆汁淤积型及混合型患者肝组织学改良HAI炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均高于肝细胞损伤组(P值均＜0.05).结论 中草药(包括中成药)是导致肝损伤的重要原因；同一时相临床分型与病理损伤分型有较好的一致性；胆汁淤积型及混合型肝损伤患者的组织炎症和纤维化评分均高于肝细胞损伤组,结合临床表现与病理特征可有助于DILI的诊断.     

中草药所致DILI患者临床和肝组织病理学特点分析

目的 分析近年来所收集的中草药所致药物性肝损伤（DILI）患者的临床及肝组织病理学资料的特点。方法 收集2010年1月至2015年1月收治的305例中草药所致DILI患者的临床资料,采用ELISA法检测血清抗甲型肝炎病毒IgM、抗戊型肝炎病毒IgM、乙型肝炎病毒表面抗原、抗丙型肝炎病毒抗体、抗EB病毒 IgM和抗巨细胞病毒IgM,常规进行肝活检。结果 本组DILI患者临床症状和体征主要有纳差（46.6%）、乏力（64.3%）和脾肿大（78.0%）;临床分型以肝细胞型（40.0%）为主,87.9%患者发病前用药持续时间大于2周 ;肝组织病理学表现为中度炎症和纤维化（G2-3S2-3 占59.0%）;致肝损伤的单一中草药主要为何首乌（11.8%）、雷公藤（10.8%）和黄药子（9.2%）,中成药复合制剂主要以治疗银屑病（13.8%）和骨关节类疾病（5.6%）中成药为主;三种单一中草药发病前用药时间均短于中成药复合制剂;停药及对症治疗24 w后284例（93.1%）患者恢复正常。结论 中草药致肝损伤发病前用药时间较长,起病较缓慢,需要引起临床重视。     

93例急性药物性肝损伤的临床分析

目的探讨急性药物性肝损伤(DILI)的临床特征。方法回顾性分析2011年1月至2012年12月本院收治93例急性DILI患者的病因、临床表现及预后。结果多种药物可引起DILI,以中草药(40.86%)、抗结核药物(21.51%)及抗生素(12.90%)最为多见。多种给药途径引起DILI,以口服给药为主(59/93,63.44%)。患者的临床表现多为乏力(52例,55.91%)、纳差(41例,44.09%)、腹胀(21例,22.58%)、恶心及呕吐(20例,21.51%)、皮肤黄染(18例,19.35%)、腹泻(11例,11.83%)、皮肤瘙痒(10例,10.75%)、牙龈出血及鼻衄(4例,4.30%)等非特异性症状,另有部分患者(21例,22.58%)仅以肝功能异常为首发表现。本组病例分型以肝细胞损伤型最多见(61例,65.59%),其次是混合型(22例,23.66%)和胆汁淤积型(10例,10.75%)。经及时停药和保肝治疗,本组病例中治愈78例(治愈率为83.87%)、好转13例、死亡2例(病死率为2.15%)。结论临床医师应严格把握用药指征,严密监测肝功能,积极防治DILI。     

儿童药物性肝损伤34例分析*

目的总结儿童药物性肝损伤（DILl）患者的临床特征及转归,以提高对儿童DILI的认识。方法回顾性分析本院2009年1月~2015年12月诊治的DILI的年龄<14岁的患儿的临床资料,依据RUCAM量表诊断。采用ELISA法检测血清HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EBV、单纯疱疹病毒、微小病毒B19标记物。结果在34例小儿DILI患者中,男性25例,女性9例;年龄在5个月~14岁,平均年龄（8.3±4.1）岁。平均住院日为22.0 d,其中38.24%患儿有呼吸道感染病史,35.29%患儿以恶心、消化不良等消化道症状为首发症状;肝细胞型24例（70.59%）,胆汁淤积型3例（8.82%）,混合型7例（20.59%）;用药种类以抗生素为最常见（26.47%）,在中草药中以麻黄（11.76%）最常见。结论儿童DILI大多是由于治疗呼吸道感染而应用的抗生素和中草药所导致的。     

74例药物性肝损伤的临床分析

目的探讨药物性肝损伤(DILI)的病因、临床特点、治疗及其疗效,提高临床医生对该病的认识。方法对本院74例DILI患者的病因、肝功能检查及治疗转归进行回顾性分析,以是否加用熊去氧胆酸(UDCA)分为熊去氧胆酸组和常规组,观察治疗2周的生物化学指标。结果引起肝损害的药物种类繁多,以中药为最多(59.46%),其次为抗感染药(18.92%)、抗结核药(8.11%),蒙药(4.05%),常规保肝治疗有效,熊去氧胆酸组疗效更加显著。结论 DILI与地区差异、药物种类密切相关,UDCA在治疗DILI方面疗效显著。     

三种诊断标准对药物性肝损害诊断的比较与分析

目的 分析和比较三种药物性肝损害常见的诊断标准的差异性和准确性,以验证其临床实用价值.方法 采用回顾性研究的方法,对以“药物性肝损害”为第一诊断的119例患者按国际药物性肝损害分型标准进行临床分型,分析总结其致病药物种类,并运用ICM标准(RUCAM/CIOMS/Danan)、Maria标准、我国常用标准等诊断评分系统对其进行重新诊断,以比较不同诊断方法的差异性.结果 119例患者中肝细胞型共71例,占59.7％,胆汁淤积型28例,占23.5％,混合型20例,占16.8％.致病药物种类依次为:中药、抗结核类药物、抗生素、降脂类药物、保健品、解热镇痛类药、降压药、免疫抑制剂、他巴唑、肿瘤化疗类药物、降糖药物、胃药、藏药.在119例患者中,ICM标准的五项量化评分等级中,非常可能、很可能及可能三个评分等级累计共有115例(95.8％).我国常用标准中,有77例(64.7％)被纳入考虑范围.而Maria标准的五项评分等级中,无一例患者确诊为药物性肝损害.可能性大及有可能的两个评分等级累计仅14例(11.8％).结论 ICM标准对于药物性肝损害诊断符合率最高;我国常用标准对于亚洲人群诊断符合率尚可,应用简便,可操作性强;Maria标准与临床诊断符合率相对较低.