药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性）,但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

窄治疗指数药物的生物等效性评价进展

近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前国内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。     

内源性药物碘制剂的生物等效性研究

目的: 以卵磷脂络合碘的人体生物等效性研究为例,探讨内源性药物的生物等效性研究方法。方法: 对内源性及其他来源(饮食性)的碘进行控制。24名健康受试者进行双周期、双交叉、单剂量口服9片卵磷脂络合碘试验品和参比品,采用砷铈催化分光光度法测定血、尿中碘的浓度,用DAS2.1.1软件计算药动学参数,并进行生物等效性检验。结果: 试验品与参比品的血碘平均净浓度增加值分别为 16.8%和 19.0%,尿碘回收率分别为 84.5%和 83.3%。计算同一周期的尿碘净排泄量,用尿碘累积净排泄量(Ae_0-t)、最大净排泄速率(R_max)进行生物等效性分析。本实验研究表明卵磷脂络合碘受试制剂与参比制剂具有生物等效性。结论: 具有生物自稳定机制的内源性药物的生物等效性研究,实验设计更加复杂,各种内外因素对结果影响较大,需要尿药浓度结合背景扣除。     

生物等效性评价的统计分析方法

生物等效性试验用于评价试验药(T)与注册药物(R)的生物等效性,以确定其效应相当。目前生物等效性平均、群体、个体生物等效性三种。平均生物等效性只评价观察指标的平均水平,而不考虑个体间的变异;而群体生物等效性既考虑了平均水平,又考虑了个体间的变异;个体生物等效性除考虑平均水平和个体变异,还考虑个体与药物间的交互作用。本文介绍了评价三种生物等效性的统计学原理,准则,等效性界值的确定,以及应用中的注意事项。并以实例说明。     

盐酸二甲双胍缓释片在健康人体的生物等效性研究

目的：研究2种盐酸二甲双胍缓释片在中国健康受试者中的生物等效性。方法：采用随机、开放、两周期、交叉设计,空腹试验36名、餐后试验23名健康受试者单次口服盐酸二甲双胍缓释片（0.5 g）试验制剂（T）与参比制剂（R）,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中二甲双胍的血药浓度,应用WinNonlin 7.0软件计算药动学参数,SAS9.4软件进行统计分析。结果：空腹试验中试验制剂与参比制剂中二甲双胍的主要药动学参数,Cmax分别为（700.6±191.1）和（694.5±169.2）ng/mL,AUC0-t分别为（4 858.7±1 134.3）和（4 809.3±1 188.6）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（5 010.9±1 114.5）和（4 962.5±1 184.1）ng·h·mL-1。餐后试验中试验制剂与参比制剂中二甲双胍的主要药动学参数Cmax分别为（738.4±121.9）和（738.0±128.7）ng/mL,AUC0-t分别为（7 558.3±1 271.8）和（7 761.5±1 486.0）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（7 713.7±1 275.5）和（7 924.3±1 506.3）ng·h·mL-1。空腹试验二甲双胍受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均数的比值（GMR）分别为101.40%、101.77%、101.64%,其90%置信区间（90%CI）分别为92.16%～111.56%、93.36%～110.93%、93.58%～110.39%;餐后试验二甲双胍受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的GMR分别为100.83%、98.27%和98.28%,其90%CI分别为96.74%～105.10%,94.94%～101.71%,95.00%～101.68%。均完全落在80.00%～125.00%之间。结论：两种盐酸二甲双胍缓释片剂具有生物等效性。     

国产头孢丙烯颗粒剂人体药代动力学和生物等效性研究

目的: 建立HPLC-UV 法同时测定人血浆中的顺式和反式头孢丙烯,对国产头孢丙烯颗粒剂和胶囊剂进行人体药代动力学研究和人体相对生物等效性研究。方法: 将20 名健康志愿者分两组进行单剂量双交叉试验,剂量均为500 mg,两次试验间隔时间为7d 。血浆样品用20 %的三氯醋酸沉淀蛋白后,用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂提取内源性杂质,离心后取上清液进样分析;色谱柱为LichrospherC8 柱(5μm,4.6 mm×30 cm),流动相为乙腈-1.5 %的乙酸水溶液(15∶85),流速:1.0 ml·min^-1,检测波长:280 nm,柱温为30 ℃,内标为头孢拉定。结果: 血浆中杂质不干扰样品的测定,标准曲线范围为0.0209~ 10.47 mg·L^-1,线性关系良好(r=0.9993),最低定量限为0.0209 mg·L^-1;参比制剂与受试制剂的达峰时间分别为1.7±0.3 h,1.8±0.2 h;达峰浓度分别为:4.45±1.25 mg·L^-1 、4.88±1.08 mg·L^-1,生物半衰期分别为1.89±0.45 h 和1.79±0.39 h,用梯形法计算所得的AUC_0-12 分别为:12.11±2.62mg·L-1·h^-1 、12.34±2.93 mg·L^-1·h^-1,头孢丙烯受试制剂的相对生物利用度为:(101.9±8.8)%。结论: 本分析方法操作简便,结果准确可靠。对C_max 、AUC_0-12经对数转换,方差分析后进行双单侧检验及90 %可信限判断,两制剂具有生物等效性。     

肺吸入制剂的药代动力学评价手段研究进展

近年来,肺吸入制剂因其在局部治疗及全身治疗中的优越性而受到研究者的广泛关注。完善的评价体系关乎着肺吸入制剂的质量,但目前肺吸入制剂的评价仍侧重于制剂理化性质的鉴定,对药物代谢动力学评价涉及较少,且现有药动学评价手段和方式各异,评价体系尚不完善。本文综述近年来肺吸入制剂的药代动力学评价手段,包括动物药代动力学、酶代谢动力学及细胞药代动力学,以期为后续肺吸入制剂开发过程中的药代动力学评价体系的建设与完善提供思路。     

高变异药物生物等效性试验及量化评价

高变异药物的生物等效性试验及量化评价是比较复杂且引人关注的现实课题,国内目前尚无专门的指导原则,本文参考FDA和EMA指导原则和国内外相关文献,对高变异药物生物等效性研究的复杂性、国际上关于高变异药物的法规、高变异药物生物等效性试验样本含量估算三个问题进行探讨,列出三种方法（查表法、公式法、软件法）进行平均生物等效性试验样本含量估算,为申办方进行高变异药物生物等效性研究提供参考。     

国产加替沙星片剂在中国男性健康受试者的临床药代动力学及生物等效性研究

目的 研究国产加替沙星片剂在健康男性志愿者中的药代动力学及生物等效性和安全性。 方法 24 名男性受试者按双交叉随机开放试验设计,每名受试者单次空腹口服国产或进口片剂400 mg,采用高效液相色谱法测定其血药浓度和尿药浓度。 结果 受试者单剂空腹口服国产和进口加替沙星片剂后体内过程均符合血管外二室模型, 平均血药高峰浓度(C_max) 分别为4.45 ± 1.04 和4.05 ±0.85 mg·L^-1, 平均达峰中位时间(T_max) 分别为0.75(0.5, 3) h 和0.75 (0.5, 2.5) h, 平均消除半衰期(T_{1 2β}) 为6.97 ±1.08 和7.19 ±0.91 h, 平均药时曲线下面积AUC_{0 ~ ∞}分别为31.99 ±3.80 和32.11 ±3.37 mg·h^-1 ·L^-1。48 h 内平均累积尿排出率分别为(79.47 ±6.00) %和(79.59 ±5.89) %。与进口片剂相比, 两制剂间的主要药代动力学参数相近, 其差异经统计学处理均无显著性, 其相对生物利用度为(99.74 ±7.42) %。 结论 受试者单剂空腹口服国产加替沙星片剂400 mg 后体内过程符合血管外二室模型, 其有效血药浓度维持时间长, 原型药物在尿中排出率高。与进口片剂具生物等效性。     

国产尼莫地平胶囊和片剂生物等效性评价

目的 评价尼莫地平胶囊和片剂的生物等效性。方法 18 名健康男性志愿者随机交叉口服单剂量100mg 国产尼莫地平胶囊或片剂,2wk 后进行第2次试验,交叉服用同剂量的对照品或供试品,用高效液相色谱法测定血浆药物浓度。结果 血药浓度-时间曲线拟合表明,该药物符合体内一级吸收的一室开放模型。其C_max为(56.4±16.9)μg·L^-1,t_1/2ke为(2.08±0.42)h,t_peak为(1.27±0.52)h,AUC_0~9为(197.2±46.5)μg·h·L_-1,与对照品的主要药代动力学参数比较,经方差分析和双单侧t检验,无显著性差异(P>0.05)。供试品相对于对照品的生物利用度为(99.3±13.1)%。结论 两制剂体内过程相仿,具有生物等效性。     

格列齐特片在健康人体内的相对生物利用度

目的 研究格列齐特片在健康人体内的相对生物利用度, 评价两种格列齐特片剂的生物等效性。方法 10 名健康受试者口服格列齐特受试片和参比片后, 采用高效液相色谱法测定血药浓度, SCIENTIS 程序拟合药代动力学参数, t检验比较组间差异, 双单侧检验评价生物等效性。结果 格列齐特血药浓度—时间曲线符合单室开放模型, 受试片和参比片的达峰时间T_max分别为(4.272±0.631)h 和(4.031±0.574)h, 达峰浓度C_max为(7.497±0.935)μg·ml^-1 和(7.408±1.171)μg·ml^-1, 曲线下面积AUC 为(104.986±27.523)μg·h·ml^-1 和(108.232±22.437)μg·h·ml^-1, 两组间均无显著性差异(P>0.05)。结论 格列齐特受试片的相对生物利用度为96.679%, 格列齐特受试片与参比片具有生物等效性。     

吸入性甲氧氟烷的临床应用及研究进展

甲氧氟烷作为氟化烃类麻醉剂,在麻醉剂量下可能会导致肾功能损害等严重的不良反应,但其亚麻醉剂量下产生的镇痛作用安全性好,耐受性高,是短期急性镇痛的治疗选择。本文从甲氧氟烷的药代动力学、临床有效性、不良反应及临床应用四方面进行叙述,探讨了甲氧氟烷作为镇痛剂在临床应用的可及性。甲氧氟烷作为吸入性镇痛剂使用方便,无需通过静脉给药即可为患者提供紧急镇痛,是门急诊紧急镇痛的良好选择。     

吲达帕胺片的药动学和生物等效性研究

目的:评价两种吲达帕胺片剂在中国健康受试者中的药动学特征和生物等效性。方法:采用单剂量、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计。入组28例健康受试者,随机分成2组,在空腹状态下分别给予1片受试制剂（吲达帕胺片,2.5 mg/片）或参比制剂(纳催离,2.5 mg/片)。在给药前和给药后的72 h内共采集17个血样,全血充分混匀分装后存于-80 ℃冰箱储存。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人全血中吲达帕胺的浓度。绘制药时曲线,进行药动学参数计算和生物等效性评价。试验期间,通过测量生命体征、体格检查、实验室检查进行安全性评估。结果:28例受试者全部完成试验。受试制剂和参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为104.94%～119.90%、98.90%～106.34%和98.59%～104.40%,均在80.00%～125.00%的生物等效性范围内。试验过程中,共4例受试者报告了4例轻度不良事件,未发生严重不良事件。结论:健康受试者在空腹状态下单次口服两种吲达帕胺片剂均安全性良好,且两种制剂具有生物等效性。     

人工神经网络模型在坎地沙坦酯片生物等效性研究中的应用

目的：评价中国健康受试者单次口服坎地沙坦酯片受试制剂和参比制剂的人体生物等效性,并建立人工神经网络模型,预测人体口服坎地沙坦酯片的血药浓度,为临床合理用药提供依据。方法：筛选32例中国健康受试者在空腹或餐后条件下单次口服8 mg坎地沙坦酯片受试制剂或参比制剂,进行生物等效性研究。利用坎地沙坦生物等效性研究结果,采用MATLAB软件构建反向传播人工神经网络模型,对模型进行内部和外部验证,用于预测人体口服坎地沙坦片后的血药浓度。结果：空腹试验和餐后条件下,受试制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞均在参比制剂80.00%～125.00%的等效区间内,两制剂生物等效。利用MATLAB软件构建的坎地沙坦血药浓度预测模型,性能验证结果均方差为0.000 781,梯度幅度为0.000 432,验证检查次数为0,训练组、验证组、预测组的相关系数均大于0.99。结论：受试制剂与参比制剂在空腹和餐后服用的情况下均具有生物等效性,建立的坎地沙坦血药浓度预测模型能准确预测人体口服坎地沙坦酯片的血药浓度,可为临床合理用药提供依据。     

常见窄治疗指数药物及其生物等效性评价现状

目前我国窄治疗指数药物的生物等效性评价仍存在一定盲区,尚未发布相关的指导原则。国际上主要药品监管机构对窄治疗指数药物的生物等效性研究要求各不相同,而且也没有全球统一的窄治疗指数药物目录,并且不同的地区对于相同的窄治疗指数药物其生物等效限要求也不同。本文参考国内外法规、指导原则及相关文献,分析和介绍了几种主要的窄治疗指数类药物及生物等效性研究的现状,希望能够对我国窄治疗指数药物生物等效性试验的开展和指导原则的制定有所帮助。     

吗替麦考酚酯胶囊在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的完全重复交叉设计的生物等效性研究

目的：评价吗替麦考酚酯胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的生物等效性。方法：空腹试验和餐后试验各入组40例中国健康男性受试者,均采用两制剂、两序列、四周期、完全重复交叉设计。受试者于每周期单剂量口服0.25 g吗替麦考酚酯胶囊受试制剂或参比制剂。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中吗替麦考酚酯和代谢产物麦考酚酸的浓度。通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药动学参数,使用SAS 9.4软件进行统计分析。对于参比制剂的个体内标准差（SWR）<0.294的药动学参数采用平均生物等效性（ABE）方法进行生物等效性评价,对于SWR≥0.294的药动学参数采用参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法进行生物等效性评价。结果：在空腹试验中,吗替麦考酚酯Cmax、AUC0-t、AUC0-∞以及麦考酚酸Cmax的SWR大于0.294（分别为0.643 4、0.456 5、0.434 9和0.335 7）,（YT－YR）2－θS2WR的单侧95%置信区间上限分别为－0.217 0、－0.118 8、－0.104 4和－0.043 7,几何均值比（T/R）的点估计值分别为91.73%、98.95%、98.13%和92.09%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在空腹试验中,麦考酚酸AUC0-t和AUC0-∞的SWR小于0.294（分别为0.090 9和0.108 4）,几何均值比（T/R）的90%置信区间分别为95.49%～100.07%和95.10%～100.26%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,吗替麦考酚酯Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的SWR大于0.294（分别为0.587 9、0.387 5和0.386 5）,（YT－YR）2－θS2WR的单侧95%置信区间上限分别为－0.157 4、－0.085 2和－0.082 8,几何均值比（T/R）的点估计值分别为91.09%、99.58%和99.58%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,麦考酚酸Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的SWR小于0.294（分别为0.260 9、0.112 2和0.127 5）,几何均值比（T/R）的90%置信区间分别为91.28%～107.63%、97.39%～103.70%和96.72%～103.34%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。结论：吗替麦考酚酯胶囊的受试制剂与参比制剂在空腹及餐后条件下均生物等效。     

ADaM在仿制药生物等效性试验安全性分析中的应用

目的: 将临床数据交换标准协会(Clinical Data Inter-change Standards Consortium, CDISC)标准推广到临床试验中,推动临床试验数据的标准化。方法: 结合分析数据模型(Analysis Data Model, ADaM)实施指南以及实际数据的常见问题,介绍分析数据模型ADaM在仿制药的生物等效性试验安全性中的应用。结果: 针对不同类型的临床试验数据,根据可能发生的多种情形,生成了符合标准的安全性分析数据集。结论: 在我国仿制药不断发展和临床试验数据标准化程度不高的背景下,在临床研究中使用CDISC标准,一方面可以推动临床试验数据的标准化,另一方面可以缩短统计分析的时间,加快药物研发的进程。     

新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑

群体药动学/药效学研究以及基于此之上的量效关系研究已成为新药研发与监管的工具与重要组成部分。将其有机地嵌入新药研发和评审过程中,将能够使研发和评审更为高效,并回答一些传统药动学/药效学无法回答的问题。作为专家共识,本文对群体药动学/药效学研究在新药研发与评审中的应用、试验设计、模型分析方法、分析结果的质量控制与研究报告内容进行了论述。作者们期望本文能为群体药动学/药效学研究在我国新药研发中的应用提供积极有益的参考。     

枸橼酸他莫昔芬分散片在健康人体的药动学和生物等效性研究

目的 研究枸橼酸他莫昔芬分散片在健康人体内的药动学和生物等效性。 方法 采用随机自身对照双周期交叉试验设计, 20 名男性健康志愿者口服受试制剂和参比制剂各20 mg, 用高效液相荧光法测定他莫昔芬的血药浓度, 用非房室模型计算他莫昔芬的药动学参数。 结果 枸橼酸他莫昔芬分散片和普通片的药动学参数如下:tmax分别为(6.3 ±2.2)、(6.7 ±2.4)h, Cmax 分别为(72±14)、(68 ±16)μg/L, AUC(0-492)分别为(4.6 ±2.0)、(4.6±2.0)mg·L^-1 h, t₁₂ 分别为(143±24)、(153 ±33)h 。枸橼酸他莫昔芬分散片相对于普通片的相对生物利用度为(101±13)%。 结论 两制剂在人体内生物等效。