乳腺癌与BRCA1及BRCA2基因相关性研究进展

乳腺癌是女性发病率最高的一种恶性肿瘤,其死亡率在大多国家占女性各类肿瘤的首位。乳腺癌发病机制非常复杂,涉及多种基因异常,包括易感基因、癌基因、抑癌基因等,乳腺癌发生发展中对这些基因异常的认识是乳腺癌防治的关键,因此我们对乳腺癌发病过程中BRCA1及BRCA2基因的研究进展及现状进行综述。     

BRCA1和BRCA2在胶东半岛地区女性散发性乳腺癌中的表达研究

目的 探讨BRCA1和BRCA2在胶东半岛地区女性散发性乳腺癌组织中的表达特点及其临床意义.方法 应用组织芯片技术及免疫组织化学方法检测100例胶东半岛地区女性散发性乳腺癌及30例乳腺良性病变组织中BRCA1和BRCA2的表达.结果 ①BRCA1和BRCA2的阳性表达率在乳腺癌组织中分别为49%（49/100）和50%（50/100）;在乳腺良性病变中分别为80%（24/30）、83 33%（25/30）.二者差异有统计学意义（P＜0.05）.②乳腺癌组织中BRCA1和BRCA2的表达与患者年龄、淋巴结转移状况、肿瘤的大小及绝经与否差异均无统计学意义（P＞0.05）.③BRCA1 和BRCA2 在乳腺癌中的表达无相关性.结论 BRCA1和BRCA2在胶东半岛地区散发性乳腺癌组织中的表达明显低于乳腺良性病变,可作为胶东半岛地区散发性乳腺癌监测指标,但在散发性乳腺癌发生发展中的作用是独立的,不具有相关性.     

新疆地区哈萨克族乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因的突变分析

目的：探讨新疆地区哈萨克族散发性乳腺癌中 BRCA1和 BRCA2基因的突变频率及分布情况。方法选择2005年1月-2013年10月新疆医科大学第一附属医院和附属肿瘤医院收治的来自新疆地区的哈萨克族乳腺癌患者86例（病例组）和哈萨克族健康女性70例（对照组）,由外周静脉血提取基因组 DNA,对乳腺癌易感基因1（Breast Carcinoma 1,BRCA1）外显子2、10、18、20和乳腺癌易感基因2（Breast Carcinoma 2,BRCA2）外显子10、11及外显子-内含子拼接区进行DNA直接测序,并鉴定突变位点。结果病例组和对照组共检测到的18个突变位点中,rs80357374、rs4987117为未知功能变异,其余均为多态性改变。在病例组和对照组中分别检测到195个和143个变异序列。病例组 rs1799950、rs1801499、rs1799944的分布频率明显高于对照组,差异有统计学意义（P ＜0．05）。在中国人群中尚未检测到 rs80357374,Intron18-268为新发突变位点,但在对照组中均检测到2个基因突变。两组中携带4个以上突变的患者人数占各组携带者的56．9％、39．6％,差异无统计学意义（P ＞0．05）。BRCA2突变频率高于BRCA1,但2个基因突变频率差异无统计学意义（P ＞0．05）。结论哈萨克族乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突变频率高,且相当一部分受试对象同时携带多个突变位点,这可能是哈萨克族人群的特有遗传特征。rs1799950、rs1801499、rs1799944这3个位点可能增加哈萨克族人群罹患乳腺癌的风险,值得今后进一步研究验证。     

家族性乳腺癌患者115例的BRCA1和BRCA2基因突变检测

目的 研究中国家族性乳腺癌患者中BRCA1/2基因突变的发生率和特性.方法 研究对象为来自全国4个乳腺癌医疗中心的115例家族性乳腺癌患者(包括前期研究的35例),应用DHPLC和DNA序列测定技术对这些患者进行BRCA1/2基因全编码区的突变检测.结果 在115例患者中,共发现11例BRCA1基因突变和3例BRCA2基因突变,总的突变发生率为12.2%.根据家系中乳腺癌患者个数分层后,突变携带率差异无统计学意义.但是携带BRCA1/2基因突变的家系中先证者和所有乳腺癌患者的平均发病年龄显著早于突变阴性的家系(P＜0.01),同时家系中年轻的乳腺癌患者越多,突变携带率就越高.结论 在中国家族性乳腺癌患者中,患者的发病年龄能有效地预测BRCA1/2基因突变的携带率,但是家系中乳腺癌患者个数的预测功能却较差.     

维吾尔族和汉族女性散发性乳腺癌BRCA1及BRCA2基因单核苷酸多态性研究

目的研究新疆汉族及维吾尔族女性散发性乳腺癌患者BRCA1及BRCA2基因单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNP）的差异。方法收集新疆医科大学第一附属医院手术切除并经病理确诊为乳腺癌100例患者的活检样本,维吾尔族和汉族患者各50例。BRCA1基因引物设计参考NM₀07300.3和NC₀00017.11,BRCA2基因引物设计参考NM₀00059.3和NC₀00013.11,合成引物后对BRCA1及BRCA2基因SNP位点进行测序,采用SPSS17.0统计软件对数据进行卡方检验。结果在BRCA1-Exon10上有2个单核苷酸多态性位点（rs16941及rs16942）。BRCA1-Exon2内含子上有1个突变位点（Introns1-1125）。BRCA2基因未检测到基因多态性。BRCA1基因,rs16941位点的AA、AG、GG 3个基因型在汉族和维吾尔族患者中的分布频率差异有统计学意义（P=0.009）。rs16942位点的AA、AG、GG 3个基因型在汉族和维吾尔族患者中的分布频率差异有统计学意义（P=0.017）。rs16941位点,相对于AA基因型,AG、GG基因型能增加维吾尔族乳腺癌患者的易感性[OR值（95%CI）分别为2.498（1.033⁵.994）及6.519（1.606²6.464）]。rs16942位点,相对于AA基因型,AG、GG基因型能增加维吾尔族乳腺癌患者的易感性[OR值（95%CI）分别为2.368（0.995⁵.637）及5.741（1.395²3.630）]。结论 BRCA1基因,rs16941及rs16942位点的AA、AG、GG 3个基因型的分布频率在汉族和维吾尔族患者中存在差异。rs16941及rs16942位点,相对于AA基因型,AG、GG基因型能增加维吾尔族乳腺癌患者的易感性。     

上海地区早发性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因突变分析

目的研究中国上海地区早发性乳腺癌中BRCA1／BRCA2基因的突变位点及携带情况。方法对象为来自上海地区的50例早发性乳腺癌（发病年龄440岁）,其中13例（26％）有一级亲属患病家族史。由静脉血提取基因组DNA,对BRCA1／2基因的全部编码序列进行扩增。突变分析由变性高效液相色谱分析（DHPLC）进行预筛,之后进行DNA测序证实。结果在BRCA1基因中发现有6个致病突变位点,其中4个为新发现的位点,包括两个移码突变（3449insA,5587-1del8）和两个拼接点突变（IVS17-1G〉T,IVS21＋1G〉C）。BRCA2基因的两个致病突变位点都很接近位于Il号外显子上;其中的1个致病突变位点为移码突变（5950delCT）,另一个错义突变（5911G〉C）可能为新的致病突变位点。另外,共发现有12个新的SNP位点,都未引起氨基酸编码改变;其中,8个在BRCA1基因上,4个在BRCA2基因上。在早发性乳腺癌中,BRCA1基因突变频率（12％）比BRCA2基因（4％）高;BRCA1基因突变频率在有无家族史的患者中分别为30．8％和5．4％。结论新发现的4个BRCA1基因的致病突变位点和一个BRCA2基因的错义突变位点可能是中国人群早发性乳腺癌的特有突变位点;在中国人群中,BRCA1基因突变起着比BRCA2基因更大的作用;本研究为未来的临床基因检测提供了可能的筛查模式。     

乳腺浸润性导管癌临床病理因素与BRCA1和BRCA2表达的相关性分析

目的:探讨乳腺上皮中BRCA1和BRCA2的表达与乳腺浸润性导管癌的临床病理特征的相关性.方法:应用免疫组化S-P法检测BRCA1、BRCA2在33例乳腺浸润性导管癌组和31例乳腺良性病变组的表达情况,并联合ER、PR、CerBb-2的表达,分析它们与乳腺浸润性导管癌患者的年龄、肿块大小、分化程度、淋巴结转移等特征之间的关系.结果:①BRCA1的阳性表达与乳腺浸润性导管癌患者的年龄、分化程度、是否绝经均有显著相关性(P＜0 05),与淋巴结转移和肿瘤大小无显著相关性(P＞0 05).BRCA2的阳性表达与乳腺浸润性导管癌患者的年龄、淋巴结转移、肿块大小、是否绝经均有显著相关性(P＜0 05),与分化程度无显著相关性(P＞0 05).②BRCA1、BRCA2的表达与CerBb-2的表达均呈显著的负相关(r=-0 355,-0 517,P＜0 05).结论:BRCA1和BRCA2的突变在乳腺浸润性导管癌的发生发展密切相关,主要通过转录途径作用于CerBb-2,BRCA1和BRCA联合CerBb-2可作为评价乳腺癌生物学特性和预后的潜在指标.     

BRCA1的研究进展

BRCA1(breast cancer susceptibility gene1)是遗传性乳腺癌和卵巢癌的易感基因,其突变与30%～45%的家族性乳腺癌、卵巢癌有关.该基因以常染色体显性遗传方式遗传,并有很高的外显率.自BRCA1基因成功地定位、分离后,国内外学者对其进行了广泛、深入的研究.现将近年来的研究进展综述如下.     

中国汉族乳腺癌家系中BRCA1和BRCA2基因的胚系突变

目的 检测中国家族性乳腺癌中BRCA1和BRCA2的胚系突变位点。方法 对象为来自汉族的14个乳腺癌家系中的15例乳腺癌患者、散发性乳腺癌患者76例和正常对照100名,知情同意后取其外周静脉血,提取基因组DNA,用15例家族性乳腺癌患者和2份pool DNA(每份pool DNA含50名正常对照者的等量DNA)作为样本,对BRCA1基因外显子4、8、11、18、19、20和部分内含子区域,BRCA2基因外显子1～14、外显子17～24和外显子27及部分内含子区域进行序列测定。用DNA Star软件进行序列比较分析,筛查基因突变位点及多态性位点,对有意义的突变位点在正常对照和散发性乳腺癌患者中进行基因分型。结果 在BRCA1的外显子11上发现6个单核苷酸多态性(SNP)位点,2个不改变氨基酸编码,4个改变氨基酸编码。其中2个为致病性位点：一个致病位点为G 1235A(Trp 372 stop),导致蛋白质合成终止,该位点仅在1例29岁的家族性乳腺癌患者中发现;另一致病位点C 1196 T(Pro 359 Leu)也只在1例37岁的家族性乳腺癌患者中发现,该位点在正常对照和散发性乳腺癌患者中进行基因分型后均为野生型,并在相关的文献和乳腺癌信息中心网站的突变数据库中均未检索到,为一新的中国家族性乳腺癌特有的致病位点。在BRCA2的外显子3、10及11中发现8个SNP位点,5个不改变氨基酸编码,3个改变氨基酸的编码,其中2个位点A 1093 C(Asn 289 His)和A 3199 G(Asn 991 Asp)在2个pool DNA样本中均为野生型。结论 在BRCA1上发现两个致病的SNP,可能与早发型乳腺癌有关,其中一个可能是中国家族性乳腺癌特有的新的突变位点。     

抗癌基因BRCA1研究的新进展

在所有患遗传性乳腺癌或卵巢癌的病人中,大约有一半人的BRCA1基因可发生突变。目前,BRCA1编码蛋白的最初图像有助于研究人员弄清这些突变是怎样引起人类疾病的。一些照片显示了BRCA1如何与其他蛋白相互作用的细节,此类信息将有助于研究人员发现BRCA1是如何防止细胞发生癌变的。研究人员推测这与DNA修复、控制细胞分裂及调节基因活性有关。     

BRCA1 BRCA2在结直肠息肉和癌中的表达及临床意义

目的：检测同源修复基因家族成员BRCA1、BRCA2在结直肠息肉和癌中的表达,探讨其与临床病理特征的关系。方法：利用免疫组化SP法分别检测27例正常结直肠粘膜、30例结直肠增生性息肉、33例结直肠腺瘤性息肉、60例结直肠腺癌组织中 BRCA1、BRCA2的表达水平。结果：BRCA1、BRCA2在正常结直肠粘膜、结直肠增生性息肉、结直肠腺瘤性息肉、结直肠癌组织中的表达率逐渐增高,差异有显著性（P＜0．05）,二者的表达与结直肠癌中的性别、年龄、分化程度、Ducks分期等均无统计学差异（P＞0．05）;二者在结直肠癌组织中的表达水平呈正相关（r＝0．295,P＜0．05）。结论：BRCA1、BRCA2表达呈正相关;二者可能参与结直肠癌的发生、发展;联合检测结直肠病变组织中的BRCA1蛋白、BRCA2蛋白的表达水平有助于大肠癌的早期发现。     

散发性胃癌中BRCA1基因突变研究

目的：检测BRCA1基因第2外显子、第11外显子和第20外显子在胃癌中的突变情况,探讨其与胃癌发病的关系。方法：采用PCR-SSCP（聚合酶链反应-单链构象多态性分析）结合银染的方法,对45例无血缘关系的胃癌患者BRCA1基因第2、11、20外显子进行突变检测。结果：在外显子2、11、20的序列中未发现有突变。结论：在Ashkenazi犹太妇女中发现的两个突变热点185delAG和5382insC以及在家族性乳腺癌中报道较多的3232A突变为G（导致1038号密码子由Glu变为Gly）的三个突变点,可能对中国人群散发性胃癌的发生影响不大,有待于继续研究探讨中国散发性胃癌与BRCA1基因突变的关系。     

BRCA1和BRCA2蛋白在新疆维吾尔族女性乳腺良恶性疾病中的表达与意义

目的：研究BRCA1和BRCA2在新疆维吾尔族女性乳腺良恶性疾病中的表达及其临床意义。方法：应用组织芯片技术及免疫组织化学方法检测维吾尔族乳腺癌及乳腺良性病变组织中BRCA1和BRCA2的表达。结果：乳腺癌组织中BRCA1和BRCA2的阳性表达率分别为60.16%（77/128）和56.91%（70/123）。30例乳腺良性病变中BRCA1和BRCA2阳性表达率分别为80.00%（24/30）、83.33%（25/30）。乳腺癌组织中BRCA1及BRCA2的表达低于乳腺良性病变组织（P〈0.05）。其在乳腺癌中的阳性表达部位除细胞核外,也见于胞质,而在乳腺良性病变中只在细胞核中表达。年龄及淋巴结转移情况不同的乳腺癌患者其BRCA1表达有统计学差异,而在肿瘤的大小、组织学分型及绝经情况均不同的患者间无统计学差异。BRCA2表达在组织学分型、肿块的大小、发病年龄、淋巴结转移情况及绝经情况均不同的患者间的差异均无统计学意义。结论：BRCA1和BRCA2蛋白的检测有可能将作为估计乳腺癌生物学行为和预后的新指标。乳腺癌-乳腺良性病变组织微阵列的建立使蛋白产物的筛选工作简便、快捷。     

HER-2、BRCA1和BRCA2联合检测在新疆维、汉族妇女乳腺癌诊断中的应用

目的研究HER-2、BRCA1和BRCA2联合检测在新疆维吾尔族、汉族妇女乳腺癌早期诊断中的应用。方法 通过组织芯片技术及免疫组织化学方法检测68例新疆维吾尔族散发性乳腺癌患者(观察组)、68例汉族散发性乳腺癌患者(对照组)乳腺癌组织中HER-2、BRCA1及BRCA2的表达。比较分析两者表达特点及与临床病理参数间的关系。结果 观察组中HER-2的表达阳性率为41.18%(28/68),BRCA1表达阳性率为63.24%(43/68),BRCA2的表达阳性率为57.35%(39/68),均显著高于对照组的22.06%(15/68),23.53%(16/68),26.50%(18/68),差异均有统计学意义(均P<0.05)。观察组中乳腺癌组织中HER-2、BRCA1及BRCA2的表达不具有相关性;对照组中,若HER-2阴性表达时,BRCA1与BRCA2的表达具有相关性(r=0.344,P=0.002);若HER-2阳性表达时,BRCA1与BRCA2的表达不具有相关性(r=0.156,P=0.488)。新疆维吾尔族妇女的平均年龄要大于45岁,是否绝经对于HER-2,BRCA1以及BRCA2的阴阳性表达影响不大;但是腋淋巴结转移数目对于其表达有着不可忽视的作用,大于等于4枚的患者共有29例,同时临床分期在Ⅲ期的有41例,这样的指标对其表达影响显著,且差异均有统计学意义(均P<0.05)。新疆维吾尔族妇女BRCA1、HER-2表达与年龄、腋淋巴结转移情况、临床分期有相关性(P＜0.05),HER-2、BRCA2表达与肿瘤大小有相关性(P＜0.05)。结论 新疆维吾尔族与汉族妇女散发性乳腺癌组织中HER-2、BRCA1及BRCA2的表达均存在差异。     

BRCA相关卵巢癌的研究现状

<正>上皮性卵巢癌在妇女常见肿瘤中占第5位,也是死亡率位居第2位的妇科恶性肿瘤。虽然采用了肿瘤细胞减灭术和持续性化疗,但因大多数卵巢癌患者就诊时已届晚期,5年生存率不足50%。尽管大多数卵巢癌散发,但许多研究表明,部分卵巢癌病例呈家族传递现象,人乳腺癌(breast cancer,BRCA)基因突变被证实是一种重要的预后因素。此外,BRCA基因突变无症状携带者的筛查为卵巢癌的预防提供了前所未有的机遇。     

53例家族性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因部分序列的突变分析

ＢＲＣＡ1和ＢＲＣＡ2是家族性乳腺癌(ｆａｍｉｌｉａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ,ＦＢＣ)的主要易感基因,均为抑癌基因。ＢＲＣＡ1的异常与45%的家族性乳腺癌、卵巢癌有关;ＢＲＣＡ2的异常不仅与45%的家族性乳腺癌有关,尚与早发乳癌、男性乳癌关系密切。这两个基因在人群...     

散发性卵巢癌中BRCA1基因突变的研究

目的:检测BRCA1基因第2外显子和第20外显子在散发性卵巢癌中的突变情况,探讨其与卵巢癌发病的关系.方法:采用PCR-SSCP(聚合酶链反应-单链构象多态性分析)结合银染的方法,对36例无血缘关系的卵巢癌患者BRCA1基因第2、20外显子进行突变检测.结果:在外显子2和20的序列中未发现有突变.结论:在Ashkenazi犹太妇女中发现的两个突变热点185delAG和5382insC可能不是中国散发性卵巢癌患者的突变热点,说明外显子2和20上的序列对中国人群散发性卵巢癌发生的影响不大,有待于在中国散发性卵巢癌患者中寻找BRCA1基因的新的突变热点.     

BRCA突变使乳癌保守治疗趋于复杂化

美国纽黑文市耶鲁大学医学院的BruceHaffty及其同事报道,一些患有早期乳腺癌的妇女在进行保守的放射治疗之后接受了肿块切除手术,但随后又复发的这些妇女比没有复发的妇女更可能带有一种BRCA突变。这是一项小规模的研究,但却有重要的意义。保守疗法治疗早期乳腺癌仍是所有乳腺癌病人的一种选择,但是对40岁以下的妇女来说,也许应当对后续预防性化疗的潜在益处加以考虑。