新的抗癌药物作用靶点甲硫氨酰氨肽酶-2

夫马洁林是目前已知的最有潜力的天然血管生成抑制剂之一，该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶－2的活性，而特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖，根据甲硫氨酰氨肽酶－2的结构以及催化和抑制机制，可以设计和合成新型的血管生成抑制剂；通过最新发展的活性检测方法，可以建立高通量药物筛选模型，以期找到新一代高选择性，高亲和性，高生物利用度的甲硫氨酰肽酶－2的小分子抑制剂，用于抗癌新药的开发。     

以细胞凋亡为基础的抗癌药物研究进展

在发达国家，癌症在常见人口死亡原因中排名第二，仅次于心脏病。以美国为例，2000年就有50万人死于癌症。传统抗癌药物大都属于细胞毒性药物，其临床疗效的高低往往取决于癌症细胞对药物的敏感性。传统抗癌药物的主要缺点包括：治疗窗相对较窄，对实体瘤效果较差，不良反应大，长期用药后易出现耐药性。     

抗癌药物的研究进展

最近，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控，信号传递通路的阻断，细胞凋亡等。研究者将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点。如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找。     

热休克蛋白：细胞保护和肿瘤治疗的新靶点

热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)作为分子伴侣帮助变性的蛋白质重新折叠成天然构象，清除严重损伤的蛋白质。内源性HSPs在细胞凋亡调控中发挥着重要的作用，使细胞适应环境的变化并且能在致死性刺激下生存，决定着细胞的命运。HSPs在肿瘤细胞中高表达，抑制HSP90对肿瘤治疗具有重要意义。HSPs可以从细胞释放到循环系统中，这些外源性的HSPs可以作为细胞因子在免疫调节中发挥重要作用。外源性HSP70在肿瘤治疗中具有广阔的前景，特殊的HSP复合体的发现和对其特性的了解为小分子抗肿瘤治疗提供了新策略。HSPs在细胞凋亡和肿瘤生物学领域中可以作为一种新型的分子药理学靶点。     

银屑病组织中bcl—2基因蛋白的表达

近年来人们认识到细胞凋亡不仅在皮肤发育、更新、平衡稳定中起作用,在某些增殖性皮肤病如银屑病中也表现异常。bcl-2是与细胞凋亡关系密切的原因之一,为探讨 bcl-2基因蛋白的表达与银屑病发病之间的关系,我们采用免疫组化技术对28例银屑病组织中细胞凋亡相关基因 bcl-2的表达情况进行了检测,现将结果报道如下。1 材料与方法1.1 标本采用1996～2000年我院保存的石蜡包埋组织块,确诊为银屑病的病例共28例,其中男16例,女12例,年龄17～54岁,平均年龄35.3岁。12例正常皮肤组织,取自外科整形术后切除的皮肤,男3例,女9例,年龄20～58岁,平     

Wnt/β-Catenin通路:抗癌药物作用的新靶点

晚期恶性肿瘤治疗效果差，是当今医学界面临的一大难题。化疗在晚期恶性肿瘤治疗中占重要地位，大多数化疗药物由于非选择性的细胞毒作用而限制了其使用。因此，急需开发针对新靶点的选择性强的高效低毒抗癌药物。Wnt／β—Catenin信号通路在癌症的发生机制中起着重要作用，尤其对大肠癌的发生发展起决定性作用，作为抗癌药物作用的新靶点，已成为当今肿瘤领域的研究热点。国内、外众多学研究发现，一些抗癌药物以Wnt／β—Catenin信号通路为作用靶点，从不同水平阻断它而发挥抗癌作用。     

以DNA拓扑异构酶Ⅱ为靶点的抗癌药物

DNA拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase Ⅱ,TOPO Ⅱ)是一种真核生物生存所必需的泛酶，在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。TOPOⅡ使一条完整的DNA双链穿过一个移过性的双链断口，从而导致DNA解结或解旋。因为TOPOⅡ具有重要的生理功能，它已成为抗癌药物的重要作用靶点。以TOPOⅡ为靶点的药物按作用方式可分为2类：一类通过稳定TOPOⅡ介导的可切割复合物而杀死肿瘤细胞，称为TOPOⅡ毒剂（TOPOⅡ poison)；另一类通过抑制TOPOⅡ的催化活性而达到抑制肿瘤的作用，称为TOPOⅡ催化抑制剂（TOPOⅡ inhibi-tor)。近年来，对TOPOⅡ催化机制和药物作用方式的研究取得了很大进展，这些发现有助于进一步了解TOPOⅡ的生理功能，进而研究出更有效的治疗方案和新的抗癌药。本文介绍了以TOPOⅡ为靶点的抗癌药物的作用机制及其发展现状。     

抗肿瘤新生血管形成作用的靶点Bcl-2蛋白

肿瘤的生长、转移依赖新生血管形成 ,以新生血管形成各环节为靶标的化合物在过去 10年中成为研发新型抗肿瘤药物的热点。本文从Bcl 2蛋白家族的生物学作用、与肿瘤新生血管形成的关系及抑制Bcl 2蛋白后的药理学作用等方面综述了Bcl 2作为抗肿瘤新生血管形成的新靶点肿瘤的生长、转移依赖新生血管形成 ,以新生血管形成各环节为靶标的化合物在过去 10年中成为研发新型抗肿瘤药物的热点。本文从Bcl 2蛋白家族的生物学作用、与肿瘤新生血管形成的关系及抑制Bcl 2蛋白后的药理学作用等方面综述了Bcl 2作为抗肿瘤新生血管形成的新靶点     

肾癌组织MMP—2,TIMP—2蛋白表达与转移

目的 探讨基质金属蛋白酶－２（ＭＭＰ－２）及其抑制剂ＴＩＭＰ－２蛋白表达与肾癌转移关系。方法 免疫组化法检测５０例肾癌组织及１５例正常肾组织中ＭＭＰ－２、ＴＩＭＰ－２蛋白表达情况,并与肾癌转移、预后相比较,结果 肾癌组织中ＭＭＰ－２表达率为７０％,明显高于正常组,ＴＩＭＰ＿２表达率为２８％,明显低于正常组;转移组与非转移组肾癌组织中ＭＭＰ－２、ＴＩＭＰ－２表达有显著差异;进展组与无进展组间ＭＭＰ－     

抗肿瘤药物研制的新靶点MDM2-p53

癌基因MDM2编码的蛋白可与抑癌蛋白p53结合并抑制p53的功能，促进p53的降解。MDM2的过度表达是肿瘤发生和发展的重要因素之一。本文简述了MDM2的结构与功能，MDM2与p53相互作用的机制与模式，以及根据MDM2－p53复合物结构研制开发抗肿瘤药物的进展与前景。     

Therapeutic inhibition of BCL-2 and related family members

Introduction: BCL-2 proteins are key players in the balance of cell life and death. Their roles in the development and biology of cancer have been well established and continue to be investigated. Understanding the mechanisms by which these proteins regulate apoptosis has led to the development of small molecule targeted therapies that act to overcome the cell’s ability to evade programmed cell death.

Areas covered: The biology of the intrinsic apoptotic pathway is reviewed with attention to the varied roles of the anti-apoptotic members of the BCL-2 family. BH3 profiling is reviewed. Historical therapeutic agents are addressed, and currently investigated BH3 mimetics are described with attention to clinical significance. The limitations of BCL-2 family targeted drugs with regard to on-target and off-target toxicities are explored. Agents under development for targeting MCL-1 and other BCL-2 family members are discussed.

Expert opinion: ABT-199 (venetoclax) and other BH3 mimetics have entered the clinical arena and show promising results in both hematologic and solid malignancies. Use of agents targeting this system will likely expand, and likely a number of malignant diseases will be successfully targeted resulting in improved treatment responses and patient survival.     

Insights into the In Vitro Antitumor Mechanism of Action of a New Pyranoxanthone

Naturally occurring xanthones have been documented as having antitumor properties, with some of them presently undergoing clinical trials. In an attempt to improve the biological activities of dihydroxyxanthones, prenylation and other molecular modifications were performed. All the compounds reduced viable cell number in a leukemia cell line K-562, with the fused xanthone 3,4-dihydro-12-hydroxy-2,2-dimethyl-2H,6H-pyrano[3,2-b]xanthen-6-one (5) being the most potent. The pyranoxanthone 5 was particularly effective in additional leukemia cell lines (HL-60 and BV-173). Furthermore, the pyranoxanthone 5 decreased cellular proliferation and induced an S-phase cell cycle arrest. In vitro, the pyranoxanthone 5 increased the percentage of apoptotic cells which was confirmed by an appropriate response at the protein level (e.g., PARP cleavage). Using a computer screening strategy based on the structure of several anti- and pro-apoptotic proteins, it was verified that the pyranoxanthone 5 may block the binding of anti-apoptotic Bcl-xL to pro-apoptotic Bad and Bim. The structure-based screening revealed the pyranoxanthone 5 as a new scaffold that may guide the design of small molecules with better affinity profile for Bcl-xL.     

血栓烷A2——新型抗缺血性脑卒中药物治疗靶点

血栓烷A2（TXA2）是血小板聚集和释放的强诱导剂,促进血栓形成;TXA2也可以引起动脉血管收缩,调节血管张力。近年来,越来越多的研究证实了TXA2诱导缺血性脑卒中发生和促进其进展的作用。这提示,TXA2可成为新型抗缺血性脑卒中药物治疗靶点。本文主要探讨了TXA2参与缺血性脑卒中发生与发展的机制,并对以TXA2为靶点防治缺血性脑卒中的药物进行综述。     

环氧合酶-2抑制剂类抗肿瘤药物研究进展

环氧合酶-2（COX-2）在肿瘤发生、发展、转移、凋亡抑制及促进血管生成等方面发挥着重要作用,已成为肿瘤防治的新靶点;越来越多的COX-2抑制剂及其衍生物进入到临床前和临床研究中,发挥着一定的抗肿瘤作用。本文对近年来以COX-2抑制剂,特别是以塞来昔布和尼美舒利为先导物进行结构修饰和改造,从而寻找新型抗肿瘤活性化合物的研究进展作一综述。     

抗肿瘤新药临床试验的特殊性

目的:揭示抗肿瘤新药临床试验的特殊性,探索抗肿瘤药临床试验的适宜方法。方法:将抗肿瘤药临床试验与非抗肿瘤药临床试验在研究对象、试验设计、给药方案、疗效和安全性的观察与评价方面进行深入比较。结果:抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标,医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,其临床试验表现出相应的特殊性。结论:抗肿瘤新药临床试验较之非抗肿瘤药临床试验面临更多困难,需要花更多的精力去研究,临床试验水平亟需进一步提高。     

抗肿瘤药物个体化使用研究的文献可视化分析

目的 探究国内外关于抗肿瘤药物个体化用药的研究概况、热点及前沿进展,为中国相关研究提供思路。方法 检索Web of Science数据库中2000—2020年发表的相关期刊和综述论文;利用ISI Web of Knowledge自带的分析检索结果及创建引文报告功能,结合CiteSpace5.0.R1SE软件绘制知识图谱。对该领域研究的发文量、引文数、研究者国籍、研究机构、主要研究者、研究热点及研究前沿进行归纳总结。结果 共纳入936篇文献,2000—2020年期间该领域文献数量飞速增长;美国、中国因发文量大而占据领先地位;该领域的研究热点包括靶向治疗、药物基因组学等;近年来研究前沿包括耐药性研究、分子影像学、癌症系统生物学模型等。结论 分析结果可为实现肿瘤患者的个体化用药提供有价值的信息,减轻患者痛苦,减少不必要的支出。     

Cell death and the mitochondria: therapeutic targeting of the BCL-2 family-driven pathway

The principal biological role of mitochondria is to supply energy to cells; although intriguingly, evolution has bestowed another essential function upon these cellular organelles: under physiological stress, mitochondria become the cornerstone of apoptotic cell death. Specifically, mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) allows cell death factors such as cytochrome c to be released into the cytoplasm, thus inducing caspase activation and the eventual destruction of essential cellular components. Proteins of the B-cell lymphoma 2 (BCL-2) family control the tightly regulated pathway that causes MOMP. The equilibrium between pro-survival and pro-apoptotic members of the BCL-2 family dictates the fate of cells, the homeostasis of organs and, by extension, the health of whole organisms. Dysregulation of this equilibrium is involved in a large number of diseases such as cancer, autoimmunity and neurodegenerative conditions. Modulating the activity of the BCL-2 family of proteins with small molecules or peptides is an attractive but challenging therapeutic goal. This review highlights the latest developments in this field and provides evidence that this strategy is likely to have a positive effect on the treatment of still poorly addressed medical conditions.

LINKED ARTICLES

This article is part of a themed issue on Mitochondrial Pharmacology: Energy, Injury & Beyond. To view the other articles in this issue visit http://dx.doi.org/10.1111/bph.2014.171.issue-8     

白细胞介素2脂质体的制备及其抗肿瘤作用的研究

采用逆相蒸发法制备稳定的白细胞介素2（IL－2）大单层脂质体，对其包封率、稳定性及活性进行了测定。建立C57BL／6小鼠荷瘤动物模型，通过给荷瘤小鼠腹腔注射空白脂质体、单纯IL-2及IL-2脂质体来比较其在肿瘤生长中的抑制作用，结果3组抑癌率分别为4．26％、34．04％和54.60％。空白脂质体组与单纯对照组相比尤显著性差异（P＞0．05），脂质体-IL-2组与单纯IL-2组之间存在显著性差异（P＜0．05），抑瘤率提高了20.6％。