5岁男童进行性智力运动功能倒退2.5年

患儿男,5岁,因进行性智力运动功能倒退2.5年就诊。早期以运动功能倒退为主要表现。早期头颅MRI及家系全外显子测序分析无异常。4岁9月龄后出现认知功能倒退,头颅MRI提示小脑萎缩。重分析基因测序结果发现患儿存在HEXA基因复合杂合突变［NM_000520,c.784C>T(p.His262Tyr),c.1412C>T(p.Pro471Leu)］,酶学活力检测结果提示患儿该基因编码β-氨基己糖苷酶水平显著下降。该患儿被确诊为青少年型Tay-Sachs病（Tay-Sachs disease,TSD）。TSD临床异质性强,小脑萎缩可能是青少年型TSD患儿诊断的重要线索。同时,根据病情演变适时进行二次基因数据分析可能提高全外显子测序的阳性率。引     

婴儿型GM1神经节苷脂贮积症2例临床及遗传学特点北大核心CSCD

目的对2例婴儿型GM1神经节苷脂贮积症患儿临床及遗传学特点进行总结。方法收集2019年5月至6月天津市儿童医院康复科收治的2例婴儿型GM1神经节苷脂贮积症患儿临床资料,分析其临床及遗传学特点。结果2例患儿主要表现为婴儿期发病;精神运动发育落后,并有倒退;粗笨面容;对声音敏感;牙龈增厚;牙齿萌出异常;肌张力低下或肌张力障碍;骨发育不良;皮肤异常。例1肝脾大,角膜混浊,多发关节挛缩;例2眼底樱桃红斑,癫痫发作。生化检查均提示碱性磷酸酶显著增高,谷草转氨酶升高,谷丙转氨酶正常。头颅磁共振成像均示白质髓鞘化不良,例1还有丘脑对称性信号改变。全外显子二代测序发现,例1GLB1基因存在3p22.3(33137821-33138587)×1缺失突变,该片段缺失既往文献未见报道。结论婴儿型GM1神经节苷脂贮积症临床谱广泛。2例患儿均有皮肤异常,相对罕见。例1多发关节挛缩,尚未见文献报道,可能为新发表型。例1GLB1基因3p22.3(33137821-33138587)×1片段缺失为新突变,扩大了本病基因谱。     

婴儿型GM1神经节苷脂沉积病5例临床及影像学分析

目的探讨5例GM1神经节苷脂沉积病婴儿型患者的临床和影像学特点。方法5例患儿均经外周血白细胞β"半乳糖苷酶活性测定确诊;通过临床调查、一般化验、骨骼X线、脑影像学检查分析5例患儿临床特点。结果5例患儿均无异常家族史,于新生儿期至1岁起病。主要表现为喂养困难、营养不良、进行性智力运动落后、肌张力低下、易惊,2例患儿分别于4个月和13个月出现癫疒间。体格检查5例头围显著增大,中度肝肿大。眼底检查均未发现樱桃红斑。合并肝损害3例。5例患儿尿液甲苯胺蓝试验均呈阳性,3例酸性白蛋白、溴代16烷基三甲胺试验阳性。骨骼X线检查均显示骨质疏松,指骨呈子弹头样改变,脊柱后突畸形,下胸椎及上腰椎椎体前下缘呈鸟嘴样突出。磁共振成像均显示脑白质发育不良,1例患儿丘脑呈对称性T1W高信号,T2W低信号。外周血白细胞β"半乳糖苷酶活性为1.4～3.9nmol/(h·mg蛋白)。死亡1例,其余病情进行性加重。结论GM1神经节苷脂沉积病以智力运动落后为主,伴肝损害及骨骼异常。骨骼X片特征性改变有助于诊断,脑磁共振成像影像学有助于判断病情进展。     

GM1神经节苷脂沉积病致病基因GLB1新变异c.101T>C(p.Ile34Thr)的识别和致病性分析

单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）神经节苷脂沉积病是由半乳糖苷酶beta-1（GLB1）基因变异影响GLB活性所致的常染色体隐性遗传病,GLB功能缺陷造成GM1降解障碍而在溶酶体贮积。该文报道1例GM1神经节苷脂沉积病患儿的临床及遗传学特点。患儿,女,2岁5个月,因运动发育倒退1年余就诊。体格检查发现双眼球偏斜伴水平震颤,眼底镜检查无异常,四肢肌张力高,肘、膝、踝关节活动受限,膝腱反射亢进。血生化检查发现AST明显升高。24小时脑电图监测到频繁癫痫发作,弥漫性θ波活动增多,以右半球显著。头颅MRI显示双侧脑室周围白质变薄并见弥漫性T2WI高信号影,边界不清;白质纤维束三维重建（DTI）提示双侧大脑半球白质纤维束细小、稀疏,以右侧为著。遗传学分析发现患儿GLB1基因存在来自于其父母的c.446C > T（p.Ser149Phe）和c.101T > C（p.Ile34Thr）复合杂合突变,其中c.101T > C（p.Ile34Thr）未见文献报道。患儿最终确诊为GM1神经节苷脂沉积病。予抗癫痫和康复训练等对症支持治疗2个月,病情未见好转。     

GLRA1 基因突变致过度惊吓反应症1 例临床及遗传学分析

目的总结GLRA1基因突变致过度惊吓反应症的临床及遗传学特点。方法回顾性分析2019年7月就诊的1例过度惊吓反应症患儿的临床资料。结果患儿男性,2个月29天,新生儿期起在突然的外界刺激后出现过度惊吓反应,全身僵硬、四肢肌张力增高;点鼻反射阳性。同期脑电图未见发作期图形。实验室及神经影像学检查均无特殊。全外显子测序证实患儿GLRA1基因(NM_000171.3),c.920AG杂合错义突变,其父母均未见突变,为新生突变。该错义突变目前国际上未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南该变异为疑似致病。患儿经氯硝西泮口服治疗后症状较前明显改善,但四肢肌张力仍偏高。结论该患儿为GLRA1基因变异而致过度惊吓反应症,基因分析有助早期诊断及治疗。     

Wolman病临床及LIPA基因突变1例

目的 探讨Wolman病的临床特点及分子诊断的意义。方法 对1例符合Wolman病临床表现的患儿进行白细胞溶酶体酸性脂酶LIPA基因测序,分析其突变的类型。结果 约5月龄女婴,发现“皮肤黄染10余天,加重伴发热3 d”入院。查体见肝脾显著肿大,黄疸。实验室检查提示贫血,肝功能衰竭,高三酰甘油血症;X线胸腹片和腹部增强CT均提示特征性双侧肾上腺增大和广泛钙化。骨髓涂片可见海蓝色泡沫状组织细胞,PAS染色提示脂质沉积。DNA测序显示,LIPA基因编码区第7外显子上发生c.796G>T,p.G266*的纯合无义突变,导致266位甘氨酸（GGA）突变为终止密码（TGA）(p.G266*),致溶酶体酸性脂酶缺失。结论 Wolman病婴儿期起病,以显著肝脾肿大、特征性双侧肾上腺增大和广泛钙化、高三酰甘油血症为特征,相应的酶学分析和LIPA基因检测均可确诊Wolman病。     

线粒体细胞病1例临床和基因突变分析

目的分析线粒体细胞病的临床表现、遗传学特点及其基因突变特点,从基因水平了解线粒体细胞病致病因素,并达到基因诊断和遗传咨询的目的。方法对1例线粒体细胞病患儿临床表现及实验室检查结果进行分析。提取患儿外周血基因组DNA,运用聚合酶链式反应先扩增患儿外周血线粒体基因3243、8344、8993三个热点突变所在片段,对扩增片段进行正反向序列测定,以检测突变。然后扩增已知的62个常见突变位点所在片段,对扩增片段同样进行正反向序列测定以检测突变。随机选择55例无血缘关系的健康成年人作为健康对照。结果男性患儿,出生2 d出现持续高乳酸血症、反复严重代谢性酸中毒、黄疸、肝功能异常、抽搐,头颅CT平扫示双侧大脑实质弥散性对称性低密度灶,2个月龄时死亡。线粒体3243、8344、8993三个位点均未发现突变,但细胞色素B基因存在15765 G→A突变,导致氨基酸序列340位由甘氨酸(G)转变为谷氨酸(E)。患儿母亲身体健康,外周血中亦同样存在该突变,患儿父亲及55例健康对照者皆无此突变。结论线粒体细胞病可表现为高乳酸血症、代谢性酸中毒、肝功能异常、神经系统疾病等多脏器功能损伤。线粒体细胞色素B基因15765 G→A突变可能是线粒体细胞病的一个致病突变。     

PRRT2基因突变相关发作性疾病临床特征及突变分析

目的分析PRRT2基因突变相关发作性疾病患儿基因型与表型的关联。方法回顾分析2016年5月至2018年7月收治的具有PRRT2基因突变的15例患儿的临床资料及基因检测结果。结果 15例患儿中男8例、女7例,中位起病年龄6个月(4～13个月)。12例有发作性疾病家族史。13例患儿表现为局灶性发作或局灶性发作继发全面性发作;1例表现为痉挛发作;1例在8月龄时出现癫痫发作,15岁时表现为发作性运动障碍。2例患儿发作间期脑电图有癫痫样放电,1例呈不典型高度失律,12例未见异常。3例患儿头颅MRI表现为额颞脑沟加深,12例未见异常。14例患儿应用抗癫痫药物后控制良好,但其中1例停药后复发;另1例痉挛发作难以控制。15例患儿均发现PRRT2基因杂合突变,9例为碱基重复突变(c.649dupC,p.Arg217Profs*8),2例错义突变(c.439GC,p.Asp147His;c.640GC,p.Ala214Pro;c.962TC,p.Leu321Pro),2例碱基缺失突变(c. 649 delC,p.Arg 217 Glufs*12;c. 650 delG,p.Arg 217 Glnfs 12*),2例无义突变(c. 649 CT,p.Arg 217*;c. 970 GT,p.Gly 324*),其中2个突变(c. 962 TC,c. 970 GT)为未曾报道的新突变。13例患儿的父母一方携带相同突变,2例为新生突变。11例患儿诊断为良性家族性婴儿癫痫,2例为良性婴儿癫痫,1例为婴儿惊厥伴阵发性运动诱发的运动障碍,1例为婴儿痉挛。结论 PRRT2基因突变在儿科最常见的临床表型是良性家族性婴儿癫痫,其次为良性婴儿癫痫和婴儿惊厥伴阵发性运动诱发的运动障碍等。c.649dupC是PRRT2基因的热点突变,c.962TC、c.970GT为未报道的可能致病性突变。     

佩梅病2家系临床及蛋白脂蛋白1基因突变分析

目的探讨佩梅病的临床表现及蛋白脂蛋白1(PLP1)基因突变情况。方法收集2例佩梅病先证者及其家系成员的临床资料及基因分析结果。结果 2例先证者均为男性,均自幼发育落后,生后不久发现眼球震颤;先证者1在2岁时出现阵发性痉挛发作并伴进行性消廋;2例先证者的头颅磁共振成像(MRI)均显示脑白质发育落后,髓鞘形成不良。2例先证者各有一兄长,均有类似表现。基因测序结果发现先证者1的PLP 1基因存在第2外显子c. 137T C(p.Leu46 Pro)半合子突变;先证者2的PLP1基因存在第2外显子c. 62CT(p.Ala21Val)半合子突变。2例先证者母亲的均表型正常,但均存在与先证者相同的杂合变异;2例先证者之兄均存在与先证者相同的半合子突变。2例先证者突变位点未见报道,且通过ACMG致病性分析,均证实为致病位点。结论明确2家系PLP1基因突变与遗传特征,ClinVar数据库未收录该变异位点,丰富了PLP1致病突变谱。     

SLC35A2 基因突变致马凡综合征家系中West 综合征患儿1 例报告并文献复习

目的鉴定马凡综合征家系中1例West综合征患儿基因致病性突变,为家系遗传咨询提供依据。方法收集患儿及其家系成员的临床资料进行分析。提取患儿及其父母、外祖母、舅舅的外周血DNA,采用医学外显子二代测序加拷贝数变异检测,再进行Sanger测序验证。并复习相关文献。结果女性患儿,10月龄,反复抽搐发作7个月,表现为婴儿痉挛。患儿及其母亲、外祖母存在马凡综合征体征。患儿及其母亲、外祖母存在FBN1基因c.7240CT(p.R2414*)无义突变;患儿还存在SLC35A2基因c.601delG(p.A201Qfs*148)移码突变,其父母SLC35A2基因未见该变异,该基因变异既往未见报道。患儿行室间隔修补术,并予托吡酯、半乳糖治疗后癫痫及发育情况好转。检索到临床资料齐全的相关SLC35A2基因突变报道 16篇共 74例患者,涉及58个位点,其中错义突变最常见,患者可有不同的临床表型,以早期婴儿癫痫性脑病最常见。结论 SLC35A2基因c.601delG(p.A201Qfs*148)是马凡综合征家系中该患儿罹患West综合征的致病性变异。该研究扩大了基因突变谱,为该家系的遗传咨询提供了基础;半乳糖联合托吡酯治疗有助于控制癫痫发作和改善发育情况。     

Barth综合征1例临床及基因突变分析

目的探讨Barth综合征(BTHS)的临床表现及遗传学特征。方法回顾分析1例BTHS患儿的临床资料。结果患儿,男,10月龄,以左室增大,爆发性心肌炎,心力衰竭,肌无力,单核细胞增多,低血糖,乳酸性酸中毒,腹泻,面部异常等为主要表现。基因测序显示TAZ基因存在一个错义突变(c.406CT,p.Cys136Arg),突变来自患儿母亲。结论扩充了中国BTHS的基因突变谱及临床特征。     

CASK基因变异1例临床特征分析

目的分析CASK基因变异的临床特征。方法回顾1例因CASK基因变异导致智力障碍、小头畸形伴脑桥小脑发育不良患儿的临床资料以及基因检测结果。结果男性患儿,3个月27天。临床主要表现为小头畸形、先天性喉软骨发育不良以及气管软化、生长发育迟缓、喂养困难、四肢肌张力高、反复无热抽搐。染色体微阵列检测未检测到有临床意义的基因拷贝数缺失、重复和大片段纯合子现象。高通量测序结合Sanger测序验证结果显示患儿携带CASK基因半合子移码变异c.1818_1821dupAACT,p.T608Nfs*16,该变异为可能致病性变异。结论发现1例CASK变异导致智力障碍、小头畸形伴脑桥小脑发育不良的病例。     

POLG 基因变异致线粒体病一家系分析

目的分析POLG基因变异致线粒体病的临床表型及基因变异。方法回顾分析于2019年5月就诊,并经采集外周血DNA进行医学外显子、外显子-内含子交界区靶向二代测序和一代验证,1个确诊为POLG基因变异致线粒体病家系的临床资料。结果先证者,男,10岁,与其同卵双胎哥哥均有相同的体征,深感觉受损、腱反射消失、肌肉可疑萎缩。先证者3个兄姐先后于1岁多夭折。提取患儿及其父母的外周血,先证者及同卵双胎哥哥POLG基因均存在G.2558A(p.R853Q)、c.2890T(p.R964C)复合杂合变异,分别来源于患儿父母亲。结论 POLG基因复合杂合变异线粒体病家系成员有不同的表型;POLG相关疾病,即使同种基因变异,其临床异质性也较大。     

IL2RG基因新突变致重症联合免疫缺陷病的临床表型和基因分析

目的探讨白细胞介素-2受体共同γ链(IL2RG)基因突变所致重症联合免疫缺陷病的临床特征和基因突变类型。方法回顾分析1例IL2RG基因突变所致重症联合免疫缺陷病患儿的临床资料。结果患儿,男,48天,生后早期多重感染,白细胞减少,抗生素治疗效果差。患儿IgG 2.93 g/L,IgA0.07 g/L,lgM 0.16 g/L,C3 0.67 g/L,C4 0.13 g/L;CD 3+CD 4+T淋巴细胞0. 03%、CD 3+CD 8+T淋巴细胞0. 1%、CD 3-/CD 16+CD 56+NK细胞2. 6%;CD 3-CD 19+B淋巴细胞96.76%。二代基因测序显示患儿IL2RG基因(HG19位置chrX:70328484)存在半合变异c.816_819delGATT(p.L273fs*20),为罕见移码突变。软件预测该突变导致蛋白质合成提前出现终止密码,为1类致病突变。患儿母亲为杂合状态,患儿父亲无此突变,患儿姨妈也有该杂合突变。结论发现1例由IL2RG基因[c.816-819delGATT (p.L273fs*20)]突变所致的重症联合免疫缺陷病患儿。基因测序分析结合性别鉴定可在先证者家系中筛查携带者及产前诊断。     

先天性黑色素细胞痣1例临床及家族基因突变分析

目的探讨先天性黑色素细胞痣(CMN)的临床及遗传学特点。方法回顾分析1例CMN患儿的临床资料。结果男性患儿,5岁,受损皮肤组织HE染色病理切片显示真皮组织广泛分布大量黑色素细胞,确诊先天性黑色素细胞痣。患儿受损皮肤组织染色体核型分析未见明显异常;基因检测显示受损皮肤组织存在NRAS基因c.182AG(Q61R)杂合突变,家系分析表明患儿及其父母的外周血对应位点为野生型。结论本例患儿NRAS基因体细胞突变而引起CMN,受损皮肤组织遗传学检测有助于CMN确诊以及预后判断。     

肢带型肌营养不良4 家系临床和基因突变分析

目的探讨肢带型肌营养不良(LGMD)的临床和基因变异。方法收集4个家系5例LGMD 患者的临床表现、实验室检查、神经电生理及基因检查结果,结合文献讨论LGMD 的临床特点和基因变异位点。结果 5例患者来自于4个家系,男性3例、女性2例,年龄3岁3个月～19岁。1例患者仅有不明原因血清肌酸激酶显著增高,其余4例均有不同程度的肌无力表现。基因检测均发现致病变异,分别是CAPN3基因复合杂合突变(c.632+4AG,c.725dupG) 和SGCB基因纯合突变(c.1AG)各1例,SGCG基因纯合突变3例(c.768de1C和c.320CT),其中c.320CT突变是既往未见报道的新突变位点。根据临床表现和基因检测结果,确诊2C型LGMD 3例,2A和2E型各1例,均是常染色体隐性遗传。结论基因检测有助LGMD的诊断及遗传咨询。