肺癌铂类药物化疗敏感性与基因多态性的研究进展

铂类药物是非小细胞肺癌最常用的化疗药物。研究表明不同个体间对铂类药物化疗敏感性有显著性差异,这可能与个体遗传基因的多态性有关。因此,探讨非小细胞肺癌患者铂类药物化疗敏感性与基因多态性关系的研究对于临床个体化疗方案的制定具有重要的意义。     

老年SCLC患者GSS基因遗传变异与铂类药物化疗效果及预后的关系

目的探讨老年小细胞肺癌(SCLC)患者谷胱甘肽合成酶(GSS)基因遗传变异与铂类药物化疗效果及预后的关系。方法使用db SNP数据库和千人基因组计划数据库筛选中国汉族且在该院接受铂类药物化疗的451例老年SCLC患者GSS基因4个标签单核苷酸多态位点(ht SNP)的基因型,Logistic回归分析和Cox模型分析其遗传变异与铂类药物化疗效果和患者总生存时间的关系。结果 451例患者中化疗有效327例,无效124例,有效率72.51%。位于GSS基因3'近基因区的rs836632位点与铂类药物化疗效果有关,携带C等位基因的化疗效果明显低于携带T等位基因的患者,差异有统计学意义(P0.05),化疗无效的发生率明显增加1.39倍;而rs3136185、rs8376881、rs3384795 ht SNP位点化疗效果差异无统计学意义(P0.05)。携带rs8376881GG、GA、AA基因型的SCLC患者生存时间之间差异有统计学意义(P0.01),携带A等位基因的SCLC患者总生存时间明显短于G等位基因,死亡风险明显增加;携带rs836632 TT、TC、CC基因型的SCLC患者生存时间之间差异有统计学意义(P0.01),携带C等位基因的SCLC患者总生存时间明显短于T等位基因,死亡风险明显增加。携带rs3136185、rs3384795 ht SNP位点与SCLC患者化疗后总生存时间之间无明显相关性(P0.05)。携带不同风险等位基因数量患者总生存时间之间差异有统计学意义(P0.01),随着携带风险等位基因数量增加,患者死亡风险明显增加。结论 GSS基因遗传变异位点rs836632是影响老年SCLC患者铂类药物化疗效果的独立因素,rs8376881、rs836632位点遗传变异影响患者总生存时间,可作为预测铂类药物化疗预后的重要标志物。     

XPD基因单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物敏感性的关系

目的 研究DNA修复基因着色性干皮病基因(XPD) Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因多态性与非小细胞肺癌化疗铂类敏感性的关系.方法 收集经病理学确诊的晚期非小细胞肺癌87例,所有病例化疗前抽静脉血,提取DNA,用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术检测XPD Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因型,比较不同基因型与铂类化疗疗效的关系及与无进展生存时间的关系.结果 总有效率43.7%,CR 3例(3.45%),PR 35例(40.23%),SD 20例(22.99%),PD 29例(33.33%),携带XPD751Lys/Lys、Lys/GIn基因型的患者,客观有效(CR+PR)分别为36例(48.6%)、2例(15.4%)二者相比差异有统计学意义(P=0.026).携带XPD 312Asp/Asp、Asp/Asn基因型的患者,客观有效(CR+PR)分别为35例(40.23%)、3例(30.0%)二者相比差异无统计学意义(P=0.556).携带XPD751 Lys/Lys、Lys/Gln与XPD312 Asp/Asp、Asp/Asn基因型的患者无进展生存时间(PFS)分别为6.7和5.9个月、6.5和6.4个月,无统计学意义(P=0.170、P=0.674).Cox回归模型分析显示XPD751位点基因型为Lys/Gln的患者疾病进展风险是基因型为Lys/Lys的患者的2.383倍(P=0.006).XPD751位点基因型为Lys/Gln可能是疾病进展较早的因素.结论 XPD Lys751Gln单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物耐药有关.未发现XPD基因单核苷酸多态性与无进展生存时间相关,但XPD751位点基因型为Lys/Gln可能是疾病进展较早的危险因素.     

XPD、XRCC1基因多态性预测晚期NSCLC对铂类药物的化疗敏感性

采用PCR-RFLP方法检测162例接受铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的DNA修复基因XPD和XRCC1的基因多态性,比较不同基因型对化疗敏感性的影响。携带Asn／Asn基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Asp等位基因（Asp／Asp和Asp／Asn基因型）个体的3倍（P〈O．05）,而携带Arg／Arg基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Trp等位基因（Arg／Trp和Trp／Trp基因型）个体的2倍（P〈0．05）,二者联合多态性分析发现,携带Asp／Asp和Arg／Trp基因型的患者化疗有效率最高,提示DNA修复基因多态性可以预测晚期NSCLC患者对铂类药物的化疗敏感性。     

NSCLC患者血清miR-181a的表达变化及其与铂类药物化疗敏感性的关系

目的观察微小RNA（miR）-181a在早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清中的表达变化,并分析其与铂类药物化疗效果的相关性。方法采用茎环结构的逆转录实时定量PCR方法,检测40例早期NSCLC患者（NSCLC组）术前及其中30例铂类药物化疗前后血清miR-181a水平,同时设40例健康体检者为对照组;分析血清miR-181a水平与NSCLC临床病理特征及铂类药物化疗效果的关系。结果NSCLC组术前和对照组血清miR-181a表达量分别为0．00259、0．00729（P〈0．0001）,前者与肿瘤临床病理特征问无统计学相关性（P均〉0．05）;NSCLC组30例患者化疗前后血清miR-181a相对表达量分别为0．00279、0．00625（P=0．0001）,其中化疗无效、有效者分别为0．00456、0．00793,化疗无效者显著低于化疗有效者及对照组（P分别为0．015、0．005）,后两者比较无显著差异（P=0．806）。结论miR-181a在早期NSCLC患者血清中的水平降低,并与铂类药物化疗敏感性相关;可能作为潜在的生物标记物用于NSCLC的早期诊断及化疗敏感性预测。     

谷胱甘肽S转移酶基因多态性与NSCLC化疗疗效的关系

59例非小细胞肺癌（NSCLC）患者,均采用以顺铂为基础的化疗方案治疗,用聚合酶链反应-连接酶检测反应（PCR—LDR）检测其GSTM1、GSTPiA313G基因多态性,并分析其与化疗疗效的关系。结果本组患者GSTM1基因缺失28例,基因未缺失31例;GSTP1基因A／G、G／G和A／A型分别有20、7、32例。GSTM1基因缺失者化疗有效率为42．86％,明显高于基因未缺失者的32．26％,P〈0．05。携带GSTPiA／A基因型者化疗有效率为31．25％,明显低于携带A／G、G／G基因型者的40．00％和51．74％,P均〈0．05。认为GSTM、GSTPi基因多态性与铂类药物治疗NSCLC的化疗疗效相关,可作为预测其化疗疗效的指标。     

XRCC1单核苷酸多态性对非小细胞肺癌患者顺铂疗效的影响

目的探讨人类X射线交错互补修复基因1(XRCC1)单核苷酸多态性(SNP)与非小细胞肺癌(NSCLC)铂类药物化疗后预后的关系。方法采用MALDI-TOF-MS法检测204例经病理学确诊的接受铂类药物化疗的晚期NSCLC患者XRCC1(399)的基因型,并随机抽取5%的样本进行基因测序来验证该方法的准确性。比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果 204例NSCLC患者中,部分缓解61例,疾病稳定116例,疾病进展27例;治疗有效率为29.9%,无效率为70.1%。携带XRCC1(399)G/G、G/A+A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后有效率分别为36.9%(38/103)和22.8%(23/101),两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。XRCC1(399)G/G基因型患者对顺铂类药物的敏感性是G/A+A/A基因型患者的1.983倍(95%可信区间(CI):1.073~3.662,P=0.028)。携带XRCC1(399)G/G、G/A+A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后中位生存期(MST)、1年生存率及2年生存率分别为12.0月、52.4%、11.7%和10.0月、37.6%、3.0%,两者比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 XRCC1(399)基因多态性与晚期NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有显著相关性,有可能成为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究

目的探讨DNA损伤修复基因XRCC1和XPD单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)对铂类药物化疗敏感性的关系。方法以聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,检测166例以顺铂(DDP)为基础药物化疗的晚期NSCLC患者XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态基因型,并比较不同基因型与化疗敏感性的关系。结果化疗总有效率(CR PR)为31.3%,其中CR2例,PR50例,SD70例,PD44例。携带至少1个XRCC1第194位密码子Trp等位基因患者化疗敏感性是携带Arg/Arg基因型患者的4.3倍(OR=4.32,95%CI=2.10~8.87,P=0.000);携带XPD第312位密码子Asp/Asp基因型患者化疗敏感性是携带至少1个Asn基因型患者的3.5倍(OR=3.49,95%CI=1.76~6.96,P=0.000)。联合分析这两个遗传多态性发现,尚不能认为XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态性在NSCLC对铂类药物敏感性中存在联合作用(P>0.05)。结论XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn单核苷酸多态性可能与NSCLC铂类药物敏感性有关。     

NSCLC患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物化疗疗效的关系

目的探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物短期化疗疗效的关系。方法对61例晚期NSCLC患者，采用顺铂（DDP）为主的化疗方案治疗，2～3个周期后进行临床疗效评价。以PCR—RLFP方法进行XPGC3507G、MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T的基因型分析，比较不同基因型患者的化疗效果。结果MDR1C3435T型为C／C者的化疗有效率为59．3％，显著高于至少含有一个T等位基因者的26．5％（OR=0．442，95％CI=0．133～1．467，P〈0．05）；MDR-1G2677A／T位点至少一个T等位基因者的化疗有效率13．0%，要显著低于其他基因型者的57．9％（OR=0．384，95％CI=0．187～0．789，P〈0．01）；XPGC3057位点各基因型化疗有效率差异无统计学意义。结论MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T位点多态性可降低铂类药物治疗治疗NSCLC的疗效。XPGC3507G位点多态性对铂类药物治疗NSCLS疗效无影响。     

DNA修复基因多态性与非小细胞肺癌患者含铂方案化疗预后的关系

目的探讨DNA修复基因ERCC1 C118T和XPD Lys751Gln单核苷酸多态性与含铂方案化疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床预后的关系。方法选择经病理确诊为NSCLC的患者73例,在实施化疗前采取静脉血,提取DNA,行DNA测序,用PCR-RFLP方法检测ERCC1 C118T和XPD Lys751Gln基因型。所有患者均经含铂方案化疗,分析NSCLC患者ERCC1和XPD单核苷酸多态性与铂类化疗预后之间的关系。结果所有NSCLC患者中位生存期为18.0个月。ERCC1 CC型的中位总生存时间为19.803个月,CT型为15.993个月,TT型为16.233个月,CC型与CT、TT型间比较差异均有统计学意义(χ2=12.855,P=0.000;χ2=8.602,P=0.003)。XPD Lys751Gln只检测到A/A型、A/C型,A/A型的中位总生存时间为18.044个月,A/C型的中位总生存时间为18.075个月,两组间比较差异无统计学意义(χ2=0.034,P=0.854)。结论 DNA修复基因ERCC1C118T单核苷酸多态性与NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有关,在一定程度上可作为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

Caspase8及caspase3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的相关性

目的探讨caspase8和caspase3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)铂类化疗敏感性的关系。方法利用PCR-RELP技术进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型检测。对患者近期及远期疗效进行随访。结果 caspase8 rs3769818、rs3834129、caspase3 rs4647693存在SNP。caspase3 rs4647693 SNP与近期疗效有关,A/A基因型铂类化疗有效率高于A/G及G/G基因型。caspase8 rs3769818、rs3834129SNP与顺铂近期疗效无显著差异(P>0.05)。rs3769818、rs4647693 SNP在无进展生存期中均体现出显著差异,且其与疾病的分期共同影响无进展生存期,而rs3834129SNP在无进展生存期中无显著差异。结论 caspase8 rs3769818、caspase3 rs4647693 SNP可能是晚期NSCLC铂类化疗敏感性的潜在预测因子。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系

目的研究X线修复交叉互补基因1（XRCC1）和着色性干皮病基因（XPD）单核苷酸多态性与老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗敏感性关系。方法应用聚合酶链反应结舍限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法检测81例以铂类药物为主要化疗方案的NSCLC患者XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gin基因型多态性，采用非条件Logistic回归分析不同基因型与化疗疗效的关系。结果81例患者化疗总有效率为35．8％，其中完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）患者分别为0、29、31、21例。携带至少1个XRCC1 399Arg等位基因的患者化疗敏感性是携带Gln／Gln基因型患者的4.52倍（OR=4．52，95％CI=1.11—18．38）。未发现XPD Lys751Gin遗传多态与化疗敏感性相关。结论XRCC1 Arg399Gln多态可能与晚期NSCLC铂类药物化疗敏感性有关。     

多西他赛联合铂类药物诱导化疗同步放化疗治疗局部晚期NSCLC34例

目前,同步放化疗是治疗不能手术局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段,但直接进行同步放化疗,多数患者因不能耐受而影响疗效。2003年12月-2007年8月,我们采用多西他赛诱导化疗后同步放化疗治疗局部晚期NSCLC患者34例,效果满意。现报告如下。     

奈达铂与长春瑞滨联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的观察奈达铂（NDP）联合长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效及不良反应。方法68例均经病理组织学或细胞学检查证实的非小细胞肺癌，应用奈达铂80～100mg／m^2（第1天）静脉滴注，长春瑞滨40mg（第1、8天）静脉滴注，28天为1个周期，至少2个周期。按照WHO标准进行评价。结果68例患者中，完全缓解（CR）4例，部分缓解（PR）28例，无变化（NC）19例，进展（PD）17例，总有效率（CR＋PR）47．06％（32／68）。奈达铂主要不良反应为骨髓抑制（白细胞下降Ⅲ度和Ⅳ度分别为25．00％和11．76％）和胃肠道反应（Ⅰ、Ⅱ度恶心、呕吐22．06％）。结论奈达铂与顺铂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌是安全有效的，毒副作用较小，可以耐受。     

宣威及昆明地区肺癌患者cyclinD1基因多态性比较及意义

目的探讨eyclinD1（CCND1）基因在肺癌发生、发展中的作用。方法采用PCR-SSCP和DNA直接测序技术，对宣威、昆明地区非小细胞肺癌各45例（分别为宣威、昆明组）和非肺癌（肺大疱、肺出血）行手术切除的正常肺组织石蜡包埋标本18例（对照组）进行CCNDI的G870A基因多态性检测。结果CCND1的G870A的从、AG、GG基因型在宣威组的频率分别为46．7％、42．2％、11．1％；在昆明组中分别为24．4％,44．4％、31．1％；对照组为22．2％、38．9％、38．9％。CCND1的G870A的从型发生频率宣威组与对照组比较有显著差异（P〈0．05），而昆明组与对照组比较无差异。CNND1的G870A基因多态性与TNM分期及淋巴结转移有关（P〈0．05）。结论肺癌的发生、发展是一个多基因、多步骤参与的过程，CCND1的G870A多态性与宣威地区特异性有关。     

DNA损伤修复、TP53、ABCB1基因单核苷酸多态性与NSCLC铂类药物疗效关系的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)铂类药物的疗效与DNA损伤修复基因、抑癌基因等相关基因的单核苷酸多态性(SNPs)有关.在DNA损伤修复基因中,切除修复交叉互补基因1 rs11615、rs3212986、切除修复交叉互补基因5(ER-CC5)rs17655以及人类X射线交错互补修复基因3 rs861539的SNPs与NSCL...     

维生素D受体基因多态性与吸烟因素交互作用对非小细胞肺癌发生的影响

目的探讨维生素D受体(VDR)基因多态性和环境因素与老年非小细胞肺癌(NSCLC)发生相关性。方法采用病例对照研究方法,调查144例老年住院NSCLC患者和142例老年健康体检者的生活习惯及家族史等信息,并应用PCR-RFLP技术检测研究对象的VDR基因型和吸烟因素与NSCLC的关系及其两者间的交互作用。结果老年吸烟人群中,Apa1位点在病例组与对照组比较有统计学意义,携带aa基因型个体相对Aa+AA基因型增加吸烟个体老年NSCLC的发病风险(OR=2.272,95%CI:1.223～4.223)。非吸烟人群中,携带Aa+AA基因型个体相对aa基因型可增加不吸烟人群老年晚期NSCLC的发病风险(OR=0.114,95%CI:0.040～0.325)。Bsm1、Taq1位点在病例组与对照组比较无统计学意义(P>0.05)。结论吸烟可以增加老年晚期NSCLC的发病风险。     

紫杉醇联合铂类药物治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的评价紫杉醇联合铂类药物对晚期非小细胞肺癌的客观疗效及毒副作用。方法经病理组织学证实的晚期非小细胞肺癌59例,采用紫杉醇135mg／m^2,静脉滴注,第1天,顺铂80mg／m^2,分3d给药,第2～4天,或卡铂350mg／m^2。静脉滴注,第2天,21天为1个周期,2个周期以上评价疗效及毒副作用。结果全组PR24例,SD23例,PD12例,总有效率为40.7％。主要毒副作用为恶心,呕吐、骨髓抑制、关节肌肉痛等。大部分为Ⅰ～Ⅱ度不良反应,患者耐受良好。结论紫杉醇联合铂类方案是1种对晚期非小细胞肺癌有效的治疗方案,毒副作用轻,值得临床进一步研究应用。