抗肿瘤药物吉非替尼的合成方法研究

以异香兰素为原料,通过氰基化、氯烷基化、硝化、还原、Dimroth重排和吗啉基的引入六步反应,高收率地合成了抗肿瘤药物吉非替尼。所得各种中间体化合物及吉非替尼均经波谱学方法鉴定,六步反应总收率为49.8%。该合成方法高效、简捷,适用于工业化生产。     

抗肿瘤药物奥莫替尼的合成

对抗肿瘤药奥莫替尼（1）的合成工艺进行了优化。以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯和尿素为起始原料,经环合制得噻吩并嘧啶母核,再经氯代、亲核取代、还原等反应合成1,其结构经¹H NMR和IR确证。与专利报道的以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为起始原料的工艺路线相比,优化后的工艺路线具有后处理操作简单,总收率较高(25.7%)等优点。     

抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展

综述了仑伐替尼及其相关主要中间体的合成方法。首先对仑伐替尼逆合成分析,并着重讨论了喹啉环(原料1)以及终产物仑伐替尼的合成。原料1有四种合成方法,对这四种合成方法进行了详细对比与分析,指出第二种合成方法为最佳合成方法。总结了仑伐替尼最常用的两条合成路线并分析优缺点,第一条路线是汇聚式路线,反应时间短、能耗少、成本低、收率高,相比第二条路线更加适合工业化生产。     

抗肿瘤药布格替尼的合成

以2-碘苯胺为起始原料,经“一锅法”反应制得{2-[（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基]苯基}二甲基氧化膦（3）; 1-甲基-4-（哌啶-4基）哌嗪（4）与5-氟-2-硝基苯甲醚反应后,经氢化还原得2-甲氧基-4-[4-（4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]-苯胺（6）; 3和6反应合成了布格替尼,总收率48.5%,纯度99.6%,其结构经¹H NMR和MS（ESI）确证。     

拉帕替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究

以N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒为原料,经过Dimroth重排反应、Suzuki偶联、还原氨化3步反应合成了4种新型的拉帕替尼类似物。借助NMR、IR和HRMS对反应中间体和目标化合物进行结构表征,并采用MTT法在SW480、A549和A431人肿瘤细胞上进行了这些化合物抗肿瘤活性的初步体外评价。结果表明,以上4种化合物均具有明显的抑制肿瘤细胞生长作用,特别是化合物5a对所试肿瘤细胞均表现出良好的生长抑制活性(IC50:5.78~13.38μmol/L),与临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼的活性(IC50:4.80~14.90μmol/L)相当。     

瑞戈非尼合成工艺研究

4-氨基-3-氟苯酚（2）和4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（3）经亲核取代反应制得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4）; 4与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（5）缩合得4-[4-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6）;6再用丙酮/水重结晶制得瑞戈非尼（1）,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR、 MS（ESI）和元素分析确证,晶型与原研一致。按优化后的合成工艺进行公斤级规模放大,产品总收率48.5%（以3计）,纯度99.86%。      

伊马替尼衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以4-硝基-2-氨基甲苯为起始原料,经加成、缩合、环化和还原反应制得中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(4),再与取代酰氯反应,合成了7个新型伊马替尼衍生物（5a~5g）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS 表征。采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了5对人肝癌细胞(HepG₂)、子宫颈癌细胞（Hela）、肺癌细胞（H460）和乳腺癌细胞（MCF-7）体外抑制活性。结果显示：5e体外抑制活性最优,其IC₅₀分别为10.90±1.00 μmol·L^-1; 8.51±0.90 μmol·L^-1; 13.15±1.11 μmol·L^-1; 14.75±0.78 μmol·L^-1。     

拉罗替尼的合成工艺优化

以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-3-硝基吡唑并［1,5-a］嘧啶为起始原料,经胺化,还原,再与氯甲酸苯酯酰化,最后与(S)-3-羟基吡咯烷反应成盐后得到拉罗替尼,总收率为73.34%。其结构经¹H NMR、IR及ESI-MS 确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。      

吉非替尼的合成工艺改进

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料,先与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,后依次经过醛基转化为氰基、硝化、还原、与3-氯-4-氟苯胺环合等反应合成了抗肿瘤药物吉非替尼,总收率约50%。其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。     

奥希替尼的合成工艺改进

以2-甲氧基-4-氟苯胺(2)为原料,用硝酸铵代替硝酸钾进行硝化反应得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯胺(3),进而与丙烯酰氯进行酰胺化反应得N-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基)苯基-2-丙烯酰胺(4).4与N,N,N-三甲基乙二胺进行亲核取代反应时,加入阻聚剂对羟基苯甲醚,成功地降低了副反应Michael加成反应的发生...     

阿法替尼的合成工艺改进

以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经环合、硝化、氯代和胺化后,采用一锅两步法制得关键中间体4-［(3-氯-4-氟苯基)氨基］-6-硝基-7-［(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-喹唑啉(4); 4依次经还原、酰胺化、HWE反应合成阿法替尼,总收率55.7%,含量98%,其结构经¹H NMR和LC-MS确证。     

达沙替尼的合成工艺改进

以3-乙氧基丙烯酰氯为起始原料,经酰化、环合及亲核取代反应合成靶向药物达沙替尼,总收率60.1％,纯度99.5%,其结构经^1H NMR确证。对合成工艺进行了优化,总收率由50.2％提高至60.1％。     

盐酸埃罗替尼的合成工艺改进

探索了一条全新的盐酸埃罗替尼的公斤级合成路线。以2-氨基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为起始原料,经甲酰胺环合,POCl_3氯化,最后与间乙炔苯胺胺化后成盐制得盐酸埃罗替尼,总收率72.9%,纯度99.84%,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR、 IR和MS(ESI)确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。     

盐酸埃罗替尼的的合成工艺改进

探索了一条全新的盐酸埃罗替尼的公斤级合成路线。以2-氨基-4,5-双（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯为起始原料,经甲酰胺环合,POCl₃氯化,最后与间乙炔苯胺胺化后成盐制得盐酸埃罗替尼,总收率72.9%,纯度99.84%,其结构经¹H NMR、¹³C NMR、IR和MS(ESI)确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。      

伊马替尼的合成及其中间体工艺优化

以3-乙酰基吡啶为起始原料,经环合、缩合、还原、酰胺化等六步反应制得抗肿瘤药物伊马替尼,并对其中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺的后处理工艺进行了优化,降低了成本和操作难度,有利于工业化。     

甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进

以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为起始原料,经缩合、取代、还原、酰化及成盐反应合成了抗肿瘤药物--甲磺酸迈瑞替尼,总收率66.2%,其结构经¹ H NMR, IR 和MS确证。     

埃罗替尼的合成

以N,N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯反应生成的亚胺盐与3-乙炔基苯胺进行亲核反应及甲醇的消去,获得了制备埃罗替尼所需的重要中间体N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-二甲基甲脒,收率为75.8%。再以此中间体与2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈通过Dimroth重排反应方便地制得了抗肿瘤药物埃罗替尼,总收率(以3-乙炔基苯胺计)为56.5%。与以往合成埃罗替尼的方法相比,该方法更经济、更绿色。     

吉非替尼的合成新工艺研究

以6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮(1)为起始原料,在离子液体催化下与N-(3-氯丙基)吗啉(2)醚化,然后经氯代再与3-氯-4-氟苯胺进行亲核取代反应,得到目标产物吉非替尼,三步反应总收率为68.7%。通过改变反应物配比、离子液体用量和反应温度,得到了关键中间体3的优化制备工艺条件:n(1)∶n(2)=1.0∶1.2;离子液体四氟硼酸1-甲基-4-丁基咪唑鎓用量为原料1的质量的5%;95℃下反应5h。在此条件下,醚化收率约93.6%。该路线具有反应条件温和、分离简单、路线短和总收率较高的特点,为吉非替尼的工业化生产提供了实验依据。     

乐伐替尼的合成

以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料,与米氏酸、原甲酸三甲酯发生缩合得到4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚甲基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4),随后经环合、氯代、氨化反应生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(7)。7与3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐反应制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8),最后与氯甲酸苯酯、环丙胺经一锅反应制得乐伐替尼。目标产物结构经核磁、质谱分析得到确证,总收率约34%(以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯计)。改进后的工艺操作简单,降低了原料成本,且各步反应收率较高。     

抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进

本文以价廉易得的D-核糖为起始原料,经缩酮化保护、磺酰化,1,4-二氧六环做溶剂的条件下,使用硼氢化钾还原、再经水解、乙酰化反应得到关键中间体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖,再与5-氟胞嘧啶进行Silyl反应制备5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷,与氯甲酸正戊酯进行酰胺化,水解得到目标化合物卡培他滨(1),结构经¹HNMR、¹³CNMR以及MS表征,总产率49.69%(以D-核糖计),HPLC测得纯度100.00%。该合成方法原料廉价易购、反应条件温和,改进后的路线操作简单,绿色环保,适合工业化生产。