利伐沙班的合成工艺改进及其对映异构体杂质的制备

改进了利伐沙班(1)的合成工艺.以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)为起始原料、与R-环氧氯丙烷(7)加成,再与N,N'-羰基二咪唑环合、与邻苯二甲酰亚胺钾(8)取代,然后在水合肼中水解,最后与5-氯噻吩-2-甲酰氯(9)经酰化反应制得利伐沙班成品,总收率达46.1％,产品纯度大于99.8％,最大单杂小于0.1％.为了控制1的质量,建立1原料药的质量标准,根据改进的工艺合成路线,将产品的e.e值提高到99％以上,制备了对映异构体杂质(有关物质A),并经MS和NMR确认结构.     

利伐沙班噁唑啉杂质的合成

杂质对照品对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班噁唑啉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的降解杂质。主要报道了合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班作为起始原料,首先在碱性条件下打开噁唑烷酮环得到含氨基醇片段的中间体,然后通过氨基醇片段与SOCl_2反应构建噁唑啉环得到目标利伐沙班噁唑啉杂质。整个反应高效简洁,所得目标杂质产率和纯度高。     

利伐沙班的合成研究

采用了二氯甲烷和水二相法制备利伐沙班。以收率和纯度为指标,考察了投料比、滴加时间和滴加温度对产品的影响。该方法可以大幅度降低利伐沙班的生产成本,利于工业化生产。     

利伐沙班相关杂质的溯源与合成

本文依据利伐沙班原研合成工艺路线,参考利伐沙班片进口药品质量标准对利伐沙班相关杂质进行了溯源,并对其中的相关杂质Rivaroxaban ImpurityA,B,E,F,G进行了合成与1H-NMR表征,为利伐沙班原料药的质量控制研究提供帮助.     

利伐沙班异丙叉杂质的合成

杂质对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班异丙叉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的工艺杂质。本工作主要报道合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班RVXB-3作为起始原料,首先与丙酮异丙叉发生迈克尔加成反应,然后再与5-氯噻吩酰氯发生N-乙酰化反应得到产物,其结构经核磁氢谱确认无误。整个反应高效简洁,所得利伐沙班异丙叉杂质产率高,可以为利伐沙班药物的质量控制提供合格的杂质对照品。     

利伐沙班的合成工艺研究

以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)为原料,经开环反应后以双(三氯甲基)碳酸酯羰基化,然后以甲胺脱保护,最后与5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化合成得利伐沙班,总收率为76.8%,其结构经1H NMR与MS确证。     

利伐沙班片体外溶出度的测定

目的:HPLC法测定利伐沙班片的体外溶出.方法:采用《中国药典》2020年版溶出度测定第二法,以2 mg/mL十二烷基硫酸钠(SDS)的pH值4.5醋酸盐缓冲液900 mL为溶出介质,转速75 r/min,溶出时间为15 min.使用HPLC法对溶出样品检测,采用Agilent Poroshell EC-C18色谱柱(...     

甲苯磺酸艾多沙班异构体杂质的合成

甲苯磺酸艾多沙班(EDXB)对映异构体和差向异构体会影响原料药及相关制剂的质量,通过对EDXB异构体的制备及液相分离控制,能够有效控制EDXB药品中异构体杂质的含量,提升药品质量.以3-环己烯-1-甲酸和苯基乙胺为起始原料,对EDXB异构体杂质的合成工艺进行了研究,利用高效液相色谱将异构体杂质与EDXB药物进行分离和纯...     

制备亚微米炸药的新方法——微乳状液法

通过制备超微粉体炸药的研究，提出了一种新的制备方法，即微乳状液法，得到１．０２￣０．４２μｍ的亚微米炸药，叙述了该方法的理论基础和探讨了微乳化细分机理，给出了炸药微乳状液的四个基本组成内容。     

A Method for Preparing Homogeneous Glass Batch

A method for producing a homogeneous glass batch is proposed involving the introduction of finely dispersed and hygroscopic materials in the form of microgranules with subsequent compaction of the batch. The glass batch prepared by this method has high homogeneity and chemical activity.     

新气相法制白炭黑

打破了传统气相法制白炭黑的工艺原理，创造性地提出一种新的原理和制备方法，并在实验室初试阶段取得成功。     

一种新的丙烯酸高级酯制备方法

用熔融酯化方法制备了丙烯酸高级酯 ,研究了单体量比、催化剂、阻聚剂、反应时间、反应温度等因素对该酯化反应的影响。确定用该法制备丙烯酸高级酯的适宜工艺为 :n(丙烯酸 )∶n(十八醇 ) =1 2∶1 0 ,m(对甲苯磺酸 )∶m(总单体 ) =1 0∶10 0 0 ,m(对苯二酚 )∶m(总单体 ) =0 5∶10 0 0 ,采用分段升温方法 ,于 110～ 140℃回流条件下反应 6h ,高级酯相对单体总质量的收率可达 90 %以上。测定了丙烯酸高级酯的熔点、沸点和元素组成 ,用红外光谱和核磁共振谱表征并证实其结构特征与用常规溶剂酯化法制备的产物并无明显差异     

一种制备卡格列净关键中间体的方法

卡格列净(canagliflozin)是一种由强生开发的SGLT2抑制剂,可以用于治疗成年患者的II型糖尿病,是糖尿病治疗市场上的又一重磅药物。本文的目的是再提供一种制备卡格列净关键中间体的方法,即使用催化量的镍络合物为催化剂(1.5 mol%),通过Kumada偶联高效地合成卡格列净关键中间体:2-(4-氟苯基)噻吩,该方法能够有效解决卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)噻吩制备及成本问题,而且可以在相对比较温和的条件下合成2-(4-氟苯基)噻吩,适合工业化大规模生产。     

一种利用玉米淀粉制备胶粘剂的新方法

分析了淀粉胶难以取代泡花碱胶粘剂的原因,选用新型的催化剂,探讨了各种因素对淀粉氧化和糊化的影响及简要机理,得出了制备淀粉胶的最佳条件为：于40％的淀粉乳中加入5％的氧化剂,在催化剂存在时于58℃下氧化30min,加入10％的NaOH糊化,加填料、加水调节固含量至12％(均以淀粉质量为基准),合成的玉米淀粉胶粘剂成本低、干燥快,有望彻底取代泡花碱。将这种胶粘剂进行了工业化试生产,并对应用情况作了简略介绍。     

生物材料制备新方法--超临界流体技术

虽然超临界流体技术的应用领域越来越广,但是在生物材料研究开发领域中的应用只是近几年的事。结合作者已开展的研究工作,阐述了超临界流体在生物材料加工、缓释控释药物制备、组织工程支架材料的成型以及异种骨移植前处理等方面的一些运用,对超临界流体技术在生物材料中的运用提出了一些新看法。     

一种对三氟甲基苯胺的合成方法

以2,4,5-三氯三氟甲苯为原料,经氨解反应、催化加氢脱氯反应两步制得了对三氟甲基苯胺,收率70%。     

DL-苯丙氨酸合成新方法

L－苯丙氨酸是一种人体必需的氨基酸，在药物合成及日常生活中有广泛的用途，近年发现D－苯丙氨酸也有重要的用途。随着生物化工技术的进展，DL－苯丙氨酸的拆分已经得到完满的解决。因而，DL－苯丙氨酸是一种重要的有机化工产品及基础原料，其工业合成方法也显得更为重要。本文在总结了现有DL－苯丙氨酸工业合成及其它合成路线的基础上，对其中一种方法进行了改进，使收率有所提高；且将合成中间体进行了精制，使工业化生产成为可能并使生产成本降低，收到较好的结果，并将其实现了工业化。     

一种可工业化的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法

以邻三氟甲基苯胺为原料,经桑德迈尔反应溴代、硝化、加氢还原,最后再重氮化氟代合成2-溴-5-氟三氟甲苯,总收率70%;该方法原料廉价易得,所涉及到的反应都是工业上较成熟的反应,可工业化生产。