3-取代喹喔啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

目的 合成3-取代喹喔啉衍生物,并研究其对细胞株K562和PANC-1的抗肿瘤活性.方法 以邻苯二胺与1,2-二酮类化合物草酸二乙酯通过环合、氯代、亲核取代3步反应合成目标化合物;用MTT法测定目标化合物的抗肿瘤活性.结果 合成了7个新的喹喔啉衍生物,经IR、1 H-NMR表征确认结构,其中化合物6对K562细胞的抑制效果最佳,IC50值为0.836 μmol·L-1.结论 合成得到的7个新的3-取代喹喔啉衍生物,均有较好的体外抗肿瘤活性.     

1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代哌嗪类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的:寻找活性强、毒性低的新抗肿瘤化合物。方法:以哌嗪为起始原料,通过与［二-(4-氟苯)］甲基氯反应得到 1-［二-(4-氟苯)甲基］哌嗪Ⅰ,Ⅰ分别通过烷基化、烷基二硫代甲酰化、酰基化和Mannich反应在哌嗪的4-位引入具有抗肿瘤活性的基团,得到 9 个未见文献报道的 1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代哌嗪衍生物Ⅱa-i。通过SRB法和MTT法测试了它们对 8 种瘤株生长的抑制率。结果:改进了关键中间体Ⅰ的制备方法,使收率由文献的54%提高到74%。初步生物活性实验结果表明, 该类化合物对瘤株 Skov3（人体卵巢癌）较对其它瘤株有较强的抑制率;比较化合物Ⅱc和Ⅱg的结构和活性,可以发现二硫代酯基的存在与否对不同瘤株生长的抑制率有明显影响;4-位引入苄基可使活性有所提高。结论：1-［二-(4-氟苯)甲基］-4-取代苄基哌嗪类化合物值得进一步深入研究。     

新型金雀异黄素衍生物5-羟基-4'-硝基-7-取代酰氧基异黄酮的合成及抗肿瘤活性研究

目的:对金雀异黄素进行结构改造,设计合成7-取代酰氧基-5-羟基-4'-硝基金雀异黄素衍生物,并进行抗肿瘤活性测试.方法:以氯苄为起始原料,经取代、硝化、Friedel-Crafts反应和环合,再与各种酰氯反应得到8个目标化合物.结果:合成的目标化合物经元素分析和1HNMR确证其结构;其中化合物5B(5-羟基-4'-硝-7-丙酰氧基异黄酮)体内外对人乳腺癌细胞株MDA-MB-435均具有较强的抑制活性,IC50为0.017 mmol/L.结论: 金雀异黄素的4'引入硝基,同时7位丙酰化产物具有良好的抗肿瘤活性.     

β-咔啉-3-甲酰胺类衍生物的合成及与DNA的作用

β-咔啉类衍生物是一类广泛分布于自然界的生物碱,对其衍生物的报道目前仍层出不穷［1］。对于β-咔啉类衍生物的研究是始于最简单的化合物Harman和Norharmane 以及它们的酯与苯二氮受体的相互作用［2］,这类药理作用激发了人们对β-咔啉类衍生物的研究及其药理作用的探索。近几年来的研究表明,β-咔啉类衍生物具有抗肿瘤活性［3, 4］,而且某些β-咔啉类衍生物对肿瘤细胞具有较高的选择性,这些研究结果更激起了人们对β- 咔林类抗癌衍生物的兴趣。近期研究工作表明,对于β-咔啉类衍生物,在其3-位进行结构修饰,对活性有明显影响［5］。因此,我们针对β-咔啉母核的结构特点,在其3-位上予以氨甲酰基取代,合成了一系列β-咔林3-甲酰胺类新衍生物,并利用黏度滴定、Tm（解链温度）测定及紫外光谱滴定法以及微量量热等技术研究其与CT-DNA的作用。在与CT-DNA的相互作用中 ,它们均能引起CT-DNA Tm的改变,黏度滴定实验表明该系列化合物与DNA以嵌插方式结合,紫外光谱滴定法表明该系列化合物与DNA的结合强度是有差异的,这与抗肿瘤筛选的结果一致。微量量热研究结果表明这类化合物与DNA的作用是熵驱动的。这些结果均表明该β-咔啉-3-甲酰胺衍生物是以DNA为靶,并通过与DNA碱基的嵌插产生生物效应。     

喹唑啉类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的 合成亲脂性叶酸拮抗剂２,４－二氨基－５－甲基－６－取代苄胺基喹啉类化合物,并研究其对肿瘤细胞的抑制作用。方法 以邻甲苯胺为原料设计并合成喹唑啉类化合物,用四甲基偶氮唑蓝比色法和磺酰罗丹明Ｂ法测定其对肿瘤细胞的抑制作用,结果 该类化合物对Ｌ１２１０白血病细胞有较强的抑制作用,在已测定的部分化合物的药理结果中化合物Ｄ１,Ｄ３,Ｄ５和Ｄ６对人结肠癌ＨＣＴ－８细胞,化合物Ｄ１－５对人红白细胞病Ｋ５６     

咪唑并\[1,2-a\]喹喔啉衍生物的合成及其体外抗乳腺癌活性研究

目的 合成咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物,并检测其体外抗乳腺癌活性研究。 方法 以2-氯甲基苯并咪唑和N-4-甲苯磺酰基-2-氨基碘苯为底物,通过微波辐射催化法合成咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物。细胞划痕实验和MTT法测定合成的化合物的体外抗肿瘤活性。 结果 化合物c和e的半数抑制浓度均低于其他吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物。 结论 化合物c和e均具有抗肿瘤活性,可作为针对SKBR3和MCF-7细胞开发出耐受性好、毒副作用小的新型抗肿瘤药物。     

鬼臼毒素三氮唑衍生物的合成及其抗肿瘤活性

【目的】获得更为高效的生物活性且具有抗多药耐药作用的合成抗肿瘤新化合物。【方法】将4β-叠氮-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素与炔类化合物发生1,3-偶极环加成反应,合成了6个新型鬼臼毒素三氮唑衍生物,其结构经1H-NMR,TOF-MS证实。用磺酰罗丹明B比色法(sulforhodamine B colorimetric method,SRB法)筛选上述衍生物对K562,K562/A02细胞的体外抗肿瘤活性,经3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide colorimetric method,MTT法)筛选了这些衍生物对KB和KBV细胞的体外抗肿瘤活性。【结果】6个化合物均为新化合物,其中4a,4b,4c,4d,4e和4f对K562/A02细胞的抗多药耐药活性显著高于VP-16,并且4a,4b,4e和4f对KBV细胞的抗多药耐药活性显著高于VP-16。【结论】新型鬼臼毒素衍生物具有较高的抗肿瘤活性和抗多药耐药性。     

2-羟基查耳酮类衍生物的合成与抗肿瘤活性筛选

目的：设计2-羟基查耳酮类衍生物的合成路线,并对其进行体外抗肿瘤活性实验。方法：以2,4-二羟基苯乙酮为原料,经过4步反应得到13个5-哌啶基甲基-4-乙氧基-2-羟基-查耳酮类化合物。用MTT法检测13个目标化合物对对数生长期的人胃癌细胞株SGC-7901、人结肠癌细胞株SW-480,人白血病细胞株L1210、人乳腺癌细胞株MCF-7等4种癌细胞株增殖的抑制作用,以研究目标化合物体外抗肿瘤活性。结果 合成了13个化合物,结构均经过H-NMR确证。体外抗肿瘤活性筛选表明,这一类化合物具有良好的抗肿瘤活性。结论 该合成路线反应温和、操作简便、对环境友好,目标化合物有较强抗肿瘤活性,可进行深入研究。     

3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性

以雌二醇为原料,在K₂CO₃碱性条件下,与二溴烷烃反应生成醚类化合物,继而与尿嘧啶或胸腺嘧啶反应,共合成16个新型3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物(化合物5~20),并采用MTT法对其进行抗肿瘤活性测试。结果表明,这些化合物对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231、人卵巢癌SKOV-3、人肺癌NCI-H460和人胃癌MGC-803细胞株表现出不同程度的抑制活性。其中,连接链长为2的尿嘧啶单接产物5和双接产物6、连接链长为8的尿嘧啶单接产物17、连接链长为2和6的胸腺嘧啶双接产物8和16对MCF-7具有良好的增殖抑制活性;化合物5和6对MDA-MB-231细胞株具有较好的增殖抑制活性;化合物17同时对SKOV-3细胞株也呈现优良的增殖抑制活性。连接链长为6的尿嘧啶单接产物13对MGC-803细胞株的增殖抑制率最高。总之,3-取代的雌二醇-嘧啶类衍生物对MCF-7细胞株的增殖抑制活性要优于其他受试肿瘤细胞株。3-取代雌二醇-尿嘧啶衍生物比3-取代雌二醇-胸腺嘧啶衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

喹喔啉双氮氧化物衍生物QN-2013的乏氧细胞毒性和放射增敏作用

目的：检验和评价喹喔啉双氮氧化物衍生物QN-2013的选择性乏氧细胞毒性和放射增敏作用。方法：体外细胞毒性、放射增敏作用及体内抗肿瘤活性,分别用集落形成法和肿瘤生长延迟法检验。细胞周期的变化、DNA损伤和损伤DNA的修复分别以流式细胞术和“彗星”分析法测定。结果：QN-2013对乏氧和富氧HeLa-S3细胞的等毒性浓度ICN250和ICair50分别是0.08和1.7 mmol*L－1,乏氧细胞毒性比率(hypoxic cytotoxicity ratio, HCR)为21。这说明QN-2013具有一定的乏氧细胞毒性,但弱于代表性生物还原药SR-4233。在1 mmol*L－1以下时,QN-2013的体外放射增敏作用比MISO(misonidazole)弱,但随药物浓度增加近似按指数增大,而荷瘤小鼠腹腔给药则体内增敏作用与施药剂量无明显依赖关系。在细胞和分子水平上,QN-2013诱发乏氧HeLa-S3细胞G2M期阻断,引起DNA双链断裂,且抑制辐射DNA损伤的修复。结论:QN-2013是一中度活性的乏氧选择性细胞毒剂,体内外实验表明具有一定的放射增敏作用,明显增强辐射抗肿瘤能力。其作用机制可能是通过直接损伤DNA和抑制DNA修复。这些结果提示虽QN-2013本身可能不是理想的生物还原药,但喹喔啉氮氧化物系列不失为探索新抗癌药应重视的领域之一。     

2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑的合成研究

目的：设计与合成具有分子靶向性、低毒高效新型血管生成抑制剂类抗肿瘤药物中间体。方法：以2-乙基苯胺为原料经醋酐酰化、浓硝酸低温硝化及去酰基保护合成2一乙基一5．硝基苯胺,后用亚硝酸钠关环得3-甲基-6-硝基-1H-吲唑,经硫酸二甲酯甲基化得2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑,最后用氯化亚锡将其还原得到目标产物,通过1^H NMR确定结构与目标产物一致。结果：所用的合成方法可靠,质量可控,总收率为15．7％。结论：所采用合成方法能用于2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑的制备。     

新生霉素结构单元合成与抗肿瘤活性

目的 研究新生霉素的结构单元诺维糖和香豆素的抗肿瘤活性. 方法 合成新生霉索的结构单元3-O-氨基甲酰基诺维糖(化合物2)和3-乙酰氨基-7-羟基香豆素(化合物3).MTT法测定两化合物与新生霉素抗K562细胞的活性. 结果 化合物2的IC50为2.287 mmol,化合物3的IC50为2.165 mmol,新生霉素的IC50为0.350 mmol. 结论 化合物2和化合物3具有抗肿瘤活性.但比新生霉素弱.     

瘤苗联合当归多糖抗瘤的实验研究

以皮下接种5108肉瘤细胞的昆明鼠为荷瘤动物模型,用S180瘤苗和／或当归多糖（Ap）免疫治疗。结果,二者联用能显著增强荷瘤鼠的巨噬细胞介导细胞毒作用及NK活性。另外,Ap能显著增加初次免疫鼠血清中抗绵羊红细胞抗体滴度。提示,Ap能促进免疫功能,具有免疫佐剂活性。与瘤苗联用可提高瘤苗的主动免疫治疗效应。     

5,6-二苯基哒嗪-3-酮衍生物对胞浆微管复合物作用的免疫荧光观察

本实验应用管蛋白间接免疫荧光法,观察5,6-二苯基哒嗪-3-酮(5,6-diphenylpyrida-zin-3-one,DPP)的6个衍生物对胞浆微管复合物(cytoplasmic microtubule complex,CMTC)的作用。结果表明,这6个衍生物对胞浆微管复合物的作用活性强弱不同,且具有剂量依赖性。其中PD033对胞浆微管复合物的作用很弱,PD032除对体外微管聚合有较强作用外,对胞浆微管复合物也有较强作用,并且在部分细胞胞浆内形成短束状异常结构,其分布特征与紫杉醇(taxol)引起的胞浆内自由微管的分布特征有某些相似之处。     

B环碘取代白杨素的合成及其抗癌活性研究

目的:合成B环碘取代的白杨素衍生物并观察这些衍生物抗癌活性。方法:MTT比色法测定B环碘取代的白杨素衍生物对人急性粒细胞性白血病(HL-60)细胞、人结肠癌(HT-29)细胞、人胃腺癌(SGC-7901)细胞增殖抑制作用。结果:B环碘取代的白杨素衍生物对HL-60细胞、HT-29细胞、SGC-7901细胞增殖具有不同程度的抑制作用。结论:合成了4个B环碘取代的白杨素衍生物;实验表明B环碘取代的白杨素衍生物可作为抗癌新候选药物。     

苦杏仁提取物的抗癌作用及其对移植性肝癌小鼠肝脏细胞色素P-450含量和谷胱甘肽S-转移酶活性的影响

将长白山区苦杏仁中提取的抗癌有效成分(以下简称“ATE”)按300、400、600mg/kg剂量给移值性肝癌小鼠腹腔注射10天(或14天),其肿瘤抑制率分别为72％、60.8％、51.0％。移植性肝癌小鼠肝脏微粒体细胞色素P-450含量比正常小鼠显著下降。当用ATE给药10天,肿瘤生长被抑制的小鼠P-450含量达到正常水平,移植性肝癌小鼠肝胞浆中以1,2-二氯-4-硝基苯(DCNB)为底物的A-C组谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性高于正常小鼠,而ATE给药组小鼠的A-C组GST活性有进一步升高的倾向,但是以1-氯-2,4-二硝基苯(CDNB)为底物的B组GST活性无显著变化。肝微粒体B组GST活性在移植性肝癌小鼠有增高倾向,ATE给药组小鼠中,则无显著变化。     

6-碘取代的白杨素衍生物合成及其抗癌活性

目的研究6-碘取代白杨素衍生物的体外抗癌活性。方法合成6-碘取代的白杨素衍生物,并通过MTT法检测其对人急性粒细胞性白血病(HL-60)细胞、人结肠癌(HT-29)细胞和人胃癌(SGC-7901)细胞增殖的抑制作用。结果合成了2个6-碘取代白杨素衍生物。结论6-碘取代白杨素衍生物具有良好的抗癌活性(IC50=1.87~6.09μmol/L)。     

苦参总黄酮体内外抗肿瘤作用实验研究

目的：考察苦参总黄酮（kushenflavonoids，KS—Fs）的体内外抗肿瘤作用。方法：采用甲基噻唑基四唑（methylthiazolyltetrazolium，MTT）比色法检测KS—Fs对多种肿瘤细胞株的生长抑制作用；构建S180肉瘤、H22肝癌和Lewis肺癌小鼠肿瘤模型和人非小细胞肺癌H460、食管癌Eca-109裸小鼠移植肿瘤模型，研究KS—Fs体内抗肿瘤作用；急性毒性试验考察KS—Fs的毒副作用。结果：KS—Fs和苦参酮（kurarinone，Kur）在体外有比苦参总碱（kushenalkaloids。KS—As）更强的细胞毒作用（半数抑制率：KSFs4．9～29．4〉g／ml，Kur2．0～13．1〉g／ml，KSAs〉200／lg／m1）。体内研究表明KSFs和Kur不仅能有效抑制小鼠H22肝癌、S180肉瘤、Lewis肺癌（瘤质量抑瘤率60％～80％），而且能显著抑制人非小细胞肺癌H460和人食管癌Eca109裸小鼠移植肿瘤的生长（瘤质量抑瘤率在41％～47％）。小鼠口服和静脉注射KS—Fs的最大耐受剂量分别大于2．8g／kg和750mg／kg，远远超过苦参碱（口服半数致死量为1．18g／kg），且无明显毒副作用。结论：研究表明KSFs或Kur是新颖的高效低毒的抗肿瘤候选药物。     

雷公藤内酯醇体内外抗肿瘤作用

目的 研究雷公藤内酯醇(TPL)的体内外抗肿瘤作用.方法 应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测TPL对多种肿瘤细胞生长的抑制作用;不同浓度TPL(25,50及100 ng/mL)处理HL-60细胞24 h后,Annexinv-FITC/PI荧光染色法检测凋亡率,分光光度法检测细胞caspase-3酶活化程度;建立S180、U14、B16小鼠移植肿瘤模型进行体内实验,观察TPL体内抗肿瘤活性.结果 TPL对MCF-7、HI-60、MGC-803、HepG-2、U266、Ca-46、Hela等多种人肿瘤细胞均有很强的生长抑制作用,其IC50分别为34.37,5.51,31.95,6.31,9.74,26.96及9.75ng/mL;TPL实验组凋亡细胞百分率显著上升,caspase-3酶活化程度明显升高;对S180、U14、B16等小鼠肿瘤均有明显抑制作用,抑制率分别达到61.0%,41.8%及58.0%.结论 TPL体内体外均有较强抗肿瘤作用,其机制与激活caspase-3诱导肿瘤细胞凋亡有关.