GPCR偏向性配体介导的选择性功能

G蛋白偶联受体(GPCR)是当今药物治疗中最有效靶向作用的受体超家族之一,它在人类的正常生理状态和疾病过程中都发挥着极大的功效。近年研究发现,GPCR脱敏作用的调节器β-arrestin,可作为真正的衔接蛋白将信号转导到多重效应途径。β-arrestin介导的信号对生化和功能方面的影响力都不同于传统G蛋白介导的信号。由此发现辨别出的多种G蛋白-偏向配体或β-arrestin偏向配体,不仅是用来研究GPCR信号生化特征的有效工具,还具有被开发成治疗药物的潜力。因此,该文就偏向性配体的特点、作用机制、药理学作用及研究偏向性配体的技术进行综述。     

G蛋白偶联受体在肝细胞癌中调控作用研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR),又称为7-α螺旋跨膜蛋白受体,是己知的3类涉及跨膜信号转导的膜受体之一。GPCR与G蛋白结合产生生物学效应,对机体生理功能和病理过程有广泛的调控作用。大量研究表明,GPCR通过调节下游某些信号的转导途径影响肝癌细胞的增殖、侵袭和转移过程,参与肝细胞癌(HCC)的发生和发展。本文就趋化因子受体、前列腺素受体、肾上腺素受体和血管紧张素受体等GPCR及其相关的信号通路在HCC发生发展进程中的作用进行综述,并对靶向GPCR的HCC治疗前景予以展望。     

靶向G蛋白偶联受体高通量药物筛选技术研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是临床广泛应用药物的主要靶点之一。靶向GPCR的高通量药物筛选新技术不断涌现,为发现高效、高选择性、低毒的药物提供可能,并使选择合理的GPCR药物筛选策略显得尤为重要。本文综述了靶向GPCR药物高通量筛选相关技术及策略的研究进展,主要包括基于GPCR受体配体结合、第二信使、β-arrestin、调控元件报告基因、内化、聚合体及变构调节剂等方面的高通量药物筛选技术,以及相关技术的代表性商品化产品以供参考。     

G蛋白偶联受体激酶活性调控与细胞炎性损伤

G蛋白偶联受体激酶 (Gprotein coupledreceptorki nases,GRKs)不仅调节G蛋白偶联受体 (GPCR)磷酸化、介导受体脱敏 ,使信号效应降低或消失 ,而且也调节G蛋白和靶细胞骨架 ,同时它还受到蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、肌动蛋白和细胞内第二信使钙离子等调节。组织细胞表面存在多种GPCR如血小板活化因子 (PAF)受体、组胺受体、凝血酶受体等 ,介导炎性介质所致细胞损伤的信号转导作用。GRKs磷酸化GPCR ,在炎症诱导细胞损伤过程中起一定调控作用     

β-arrestins与纤维化疾病的研究进展

β-arrestins是在提纯β-肾上腺素受体激酶(β-adrenergic receptor kinase,β-ARK)的过程中发现的一类重要的接头蛋白和信号调控蛋白,对绝大部分G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)介导的信号转导都具有调节作用。纤维化疾病如肝纤维化、肺纤维化、心血管纤维化等,其发病因素和临床表现各不相同,但最终的病理特征都是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在组织器官内过度沉积。大量研究表明,β-arrestins在纤维化疾病的炎症反应、ECM沉积等作用中发挥重要作用,该文就β-arrestins在纤维化疾病中的研究现状和发展前景作一综述。     

G蛋白偶联受体激酶活性调控及其在恶性肿瘤中的作用

G蛋白偶联受体(GPCR),是一类重要的细胞表面受体。G蛋白偶联受体激酶(GRK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,其亚型广泛存在与各种组织,能够特异性地使活化的GPCR发生磷酸化及脱敏,从而终止GPCR介导的信号转导通路。新的研究还发现,GRK不仅作用于GPCR,也可以通过使非GPCR磷酸化或通过非磷酸化作用参与信号转导。GRK不仅能够调节GPCR和非GPCR,其自身活性也可受到多种因素的调节。本文结合GRK的多种功能作用和GRK活性调控,对GRK在脑、内分泌、生殖系统、消化系统及黑色素肿瘤中的作用做简要综述。     

β-arrestins异常表达与可能的药物靶点

迄今为止,Arrestins家族共发现六大类成员,其中β-arrestin 1、β-arrestin 2广泛存在于各种细胞中,调节绝大多数G蛋白偶联受体(GPCR)的活性[1].β-arrestins所作用的受体主要是β2肾上腺素能受体(β2AR)、阿片受体、血管紧张素Ⅱ型1A受体(AT1AR)、促甲状腺素受体(TSHR)等.现将与β-arrestins异常表达的一些相关疾病及作用机制作一综述.     

与糖尿病肾病相关的G蛋白偶联受体及相关治疗药物的研究进展

目的:了解糖尿病肾病(DN)的病理机制,从而为治疗DN提供新途径。方法:根据文献,综述了在DN发生、发展中起重要作用的G蛋白偶联受体(GPCR)的结构特点及其主要的信号转导机制,以及与DN进展相关的GPCR类型及相关治疗药物等内容。结果与结论:GPCR是一种与三聚体G蛋白相偶联的细胞表面受体,由1条多肽链构成;其信号转导途径由细胞膜受体、G蛋白、第二信使和效应器4部分组成,包括腺苷酸环化酶系统和磷脂酶C系统。与DN进展相关的GPCR有5-羟色胺2A受体(相关药物:酮色林、盐酸沙格雷酯等)、前列腺素E2受体、血管紧张素Ⅱ受体(相关药物:替米沙坦等)、生长抑素受体(相关药物:奥曲肽)。作用于GPCR的药物,正成为研发治疗DN药物的新方向。     

卡维地洛在心力衰竭治疗中的应用

卡维地洛是一个非选择性的肾上腺素β受体(β受体)阻滞药,另具有肾上腺素α1受体(α1受体) 阻滞作用、抗氧化作用、抗增生作用、抗细胞凋亡作用。通过β受体阻滞作用和α1受体阻滞作用,卡维地洛对心力衰竭病人的血流动力学发挥有利的作用。慢性心力衰竭病人长期应用卡维地洛可使左室射血分数提高。大量临床研究结果表明卡维地洛在心力衰竭治疗中优于安慰药和其他β受体阻滞药,并可用于重度心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭以及扩张性心肌病引起的心力衰竭。     

组成型激活突变体在G蛋白偶联受体研究中的应用

G蛋白偶联受体(GPCR)组成型活性概念的提出，使组成型激活突变体(CAM)成为研究GPCR的新方法。CAM促进了对GPCR的结构、激活机制、活性调节及病理生理的研究。通过对CAM的研究发现了GPCR激活的关键结构区域，提出配体受体相互作用的”扩充的三元复合物模型”和GPCR激活过程中存在多个中间激活态的观点。CAM在一定程度上模拟了野生型受体激活的失敏过程，并为疾病的研究提供新的思路。     

卡维地洛的药理及临床研究进展

卡维地洛是新的第３ 代肾上腺素β受体阻断药,具有α和β受体阻断、钙拮抗、抗氧化、抗细胞增殖及保护细胞等作用。可用于高血压、心绞痛、充血性心力衰竭的治疗,能显著降低充血性心力衰竭病人的死亡率。本文着重介绍了非选择性肾上腺素β受体阻断药卡维地洛的药理作用、临床应用研究进展等。     

卡维地洛治疗病毒性心肌炎机制的研究进展

病毒性心肌炎发病机制仍不完全明确,治疗方法还在探索中。卡维地洛是一种新型的第三代β受体阻滞剂,具有β受体和α受体双重阻滞、调节细胞因子、抗氧化、抗心脏重构和抗心律失常等多方面的作用,通过减轻心肌炎症、延缓并逆转心室重构、改善血流动力学,从而减轻病毒性心肌炎病理生理改变,改善预后。目前关于卡维地洛治疗或干预病毒性心肌炎的报道日益增多,已逐渐受到重视。本文拟对卡维地洛治疗病毒性心肌炎机制的研究进展作一综述。     

不同β-受体阻滞剂对心力衰竭患者β-受体与β1-受体基因表达干预性研究

目的 研究心力衰竭患者外周血淋巴细胞β-受体（β-AR）密度和β1-受体基因（β1-AR mRNA）表达水平的变化规律，探讨不同β-受体阻滞剂对β-AR和β1-AR mRNA表达水平的影响。方法 将104例心衰患者随机分为非β-受体阻滞剂治疗组（35例）、美托洛尔治疗组（34例）和卡维地洛治疗组（35例），2个月后复测β-AR和β1-AR mRNA表达水平。结果 心衰组β-AR密度和β1-AR mRNA表达水平较正常人明显下降（P〈0．01），心功能Ⅳ级患者下降更明显（P〈0．01）。冠心病与扩张型心肌病两组之间差异无显著意义（P〉0．05）。治疗后，美托洛尔治疗组β-AR密度和β1-AR mRNA表达水平明显高于卡维地洛治疗组和非β-受体阻滞剂治疗组（P〈0．01），卡维地洛治疗组与非β-受体阻滞剂治疗组差异无显著意义。结论 心衰时外周血淋巴细胞β-AR密度和β1-AR mRNA表达水平下调、下调幅度与心衰严重程度有关，与病因无关。应用美托洛尔能明显上调β-AR密度和β1-AR mRNA表达水平，卡维地洛则无此作用。     

G蛋白偶联受体/分泌酶复合体调节阿尔兹海默症发病进程的新机制

目的目前对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制尚不十分清楚,而临床上抗阿尔兹海默症(A lzhe im ers′D isease,AD)药物的疗效也不足以从根本上缓解病理症状的恶化。对G-蛋白偶联受体(G-prote in coup led receptors,GPCR s)在AD疾病进程的调节机制相关研究进展予以总结,对于以GPCR作为药物靶点的潜在可能性进行讨论。方法对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制相关的细胞生物学领域以及AD疾病模型上对于发病机制的研究进展进行总结归纳,并针对该领域的几个重要科学问题进行讨论。结果与结论GPCR对于AD疾病进程的调节机制,尤其是其与分泌酶形成的复合体对于β-淀粉样蛋白(amyloid-,βAβ)产生以及AD发病的调节机制,具有理想的特异性,可成为抗AD药物的新型潜在靶点。     

β-arrestins 在 2 型糖尿病中的多功能信号调节作用

β-arrestins不仅仅是GPCR（G-protein-coupled receptor,GPCR）信号通路的负性调控者,也是很多信号分子中重要的衔接蛋白.尽管在分子信号介导中β-arrestins经常会被提到,然而在胰岛素受体信号通路中却涉及的比较少,但是最近的研究结果却显示与原先的观点有所不同.该文就β-arrestins在调节与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）相关的胰岛素作用、炎症信号通路以及其他细胞信号通路中所扮演的角色作一综述.     

β受体阻滞剂的不良反应及防治对策

β受体阻滞剂通常分为非选择性β受体阻滞剂,如普萘洛尔;选择性β受体阻滞剂,如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔;兼有1α受体阻滞剂作用的β受体阻滞剂,如卡维地洛。美托洛尔对1β的选择性是β2的75倍,比索洛尔对1β的选择性是β2的120倍,卡维地洛对β1的选择性是β2的7倍,是α1的2~3倍,且具有中度的扩张血管作用。β受体阻滞剂降低心脏排血量与抑制交感神经活性,具有降低血压、抗缺血、抗心律失常、抑制心肌重塑的作用,临床上常用于治疗高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病。其常见的不良反应如下。1支气管痉挛所有的β受体阻滞剂对支气管…     

G蛋白偶联受体组成性活性及反向激动剂研究进展

G蛋白偶联受体（GPCR）是受体中家族成员最多的一大类，其活性涉及体内绝大部分的生理功能，在药物研发过程中是主要的药物作用靶标。研究表明，GPCR及其突变体在缺乏配体结合的情况下，能自发地产生一定程度的内在活性，即GPCR的组成性活性（constitutive activity）；其相应的反向激动剂与GPCR结合能降低受体的组成性活性，在药物治疗学上具有重要意义。愈来愈多的实验表明，GPCR组成性活性及反向激动剂的研究具有广阔和实际的应用前景，对其进行深入研究在受体学说领域和药物研发过程中具有重要理论意义。     

卡维地洛与美托洛尔治疗心力衰竭的研究进展

已证实β－受体阻滞剂可用于慢性心力衰竭的治疗。具有非选择性β－受体阻滞作用的卡维地洛表现出较一般选择性β－受体阻滞剂（如美托洛尔）更有效的抗心力衰竭作用。此外，卡维地洛在治疗心肌梗死、高血压等方面均显示了独特的作用和疗效。本文综述了卡维地洛与美托洛尔治疗心力衰竭的对比研究。     

G蛋白偶联受体固有活性研究进展与新药开发

G蛋白偶联受体(G-prote in-coup led receptor,GPCR)是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族,是人体内最大的膜受体蛋白家族,是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agon ist)或拮抗剂(antagon ist)。以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。在当今前50种最畅销的上市药物中,20%属于G蛋白受体相关药物。近来的研究发现,大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性,就是具有固有活性(Constitutive ac-tivity),即无激动剂条件受体自发的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。固有活性涉及受体、G蛋白及下游信号通路之间的关系。该文就G蛋白偶联受体固有活性概念、研究进展、反相激动剂与固有活性研究、固有活性与新药开发4个方面,进行以下论述。     

肾脏中G蛋白偶联受体信号转导的多样性

G蛋白偶联受体(GPCR)是最重要的药物靶点之一;临床有超过30%处方药是直接作用在GPCR上的。在肾脏中,升压素受体、血管紧张素受体、内皮素受体、前列腺素受体和嘌呤受体等都对肾脏的多种功能有重要的调控作用,也是重要的治疗肾病的药物靶点。多种靶向这些肾脏GPCR的激动剂或者拮抗剂已经进入临床应用或者临床测试阶段。然而,这些GPCR药物的设计主要以激动剂和拮抗剂进行区分,与GPCR的功能多样性存在着一定的鸿沟。我们最近在研究靶向血管紧张素受体(AT1R)的药理学研究过程中,不仅发现了高同型半胱氨酸是血管紧张素受体的内源性配体,还发现Arrestin偏向性信号途径不仅可以介导传统的第二波信号途径,还可以在时序上进行第一波信号转导,通过激活TRPC3来促进肾上腺素的释放,从而产生在治疗心血管疾病时的有害作用。我们据此提出了更合理的靶向AT1R开发药物的方法。不仅如此,我们还针对升压素受体的磷酸化编码,阐明了Arrestin对GPCR的磷酸化编码的识别机制,Arrestin的多聚脯氨酸码头的分选机制,以及配体通过操控受体7此跨膜核心与Arrestin的相互作用来指导Arrestin功能的机制。这些研究工作为以后特异性的靶向GPCR的Arrestin信号通路开发药物奠定了基础。