慢性阻塞性肺疾病中蛋白酶与抗蛋白酶系统的研究进展

COPD是一种以气流受限为特征,并伴有肺功能进行性降低的异常炎症反应相关的疾病。其主要原因是细胞外基质在气道壁过度沉积,引起气道阻塞和肺弹性基质的降解。COPD的发生中,气道炎症、氧化／抗氧化失衡、蛋白酶／抗蛋白酶失衡起着重要的作用。其中,α1-抗胰蛋白酶（α1—antitrypsin,α1-AT）缺乏症与COPD有着重要联系,本文主要就目前对于蛋白酶／抗蛋白酶系统中起主要作用的中性粒细胞弹性蛋白酶／α1—AT、基质金属蛋白酶／基质金属蛋白酶组织抑制物的结构、功能、诊断与治疗作一综述。     

基质金属蛋白酶及抑制物与慢性阻塞性肺疾病发病机制的关系

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases．MMP）是一类高度保守的依赖于锌离子的蛋白水解酶家族,能降解肺组织细胞外基质中的多种蛋白成份．导致细胞外基质合成与降解失衡．组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases．TIMP）能特异性抑制其活性．本文对MMP和TIMP在慢性阻塞性肺疾病发生发展中发挥的重要作用作一综述。     

基质金属蛋白酶的结构、调控及其与慢性阻塞性肺疾病的关系

基质金属蛋白酶(MMP)是一类高度保守的依赖于锌离子和钙离子的内切蛋白水解酶家族,MMP的表达和酶活性受组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、TNFα等多种因素调节,多种因素可导致MMP和TIMP的平衡失调。MMP和TIMP的平衡失调可能在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病中起重要作用,维持MMP和TIMP之间的平衡为COPD的治疗提供了新的思路。     

基质金属蛋白酶组织抑制物-2基因多态性与蛋白质活性的关系

蛋白酶／抗胰蛋白酶的失衡与许多疾病的发生、发展有关，基质金属蛋白酶（NMPs）、基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）在肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺损伤及在肺癌转多中均起着较为重要的作用。最新研究发现，MMPs在COPD患者中存在高表达，而MMPs的抑制物在肺组织中主要是TIMP-2，当TIMP-2基因发生突变，导致TIMP-2活性降低，MMPs/TIMP-2处于不平衡状态，可导致COPD的发生。     

慢性阻塞性肺疾病急性加重期模型大鼠肺组织基质金属蛋白酶的变化及通塞颗粒的治疗作用

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期大鼠肺组织基质金属蛋白酶活性的变化及通塞颗粒的治疗作用。方法 以肺炎克雷白杆菌经鼻腔滴入的方法建立大鼠COPD模型，酶谱法检测大鼠肺组织基质金属蛋白酶。结果 稳定模型组、急重模型组、高剂量组、低剂量组、中药对照组、西药对照组92、72、82、62kD均明显高于空白对照组。急重模型组、西药对照组92、72、82、62kD明显高于稳定模型组，高、低剂量组明显低于中药对照组、西药对照组、急重模型组。结论 MMP-2、MMP-9的活性升高参与COPD肺组织基质损伤。通塞颗粒抑制MMP-2、MMP-9的活性可能是其治疗COPD的主要机制之一。     

基质金属蛋白酶在大鼠慢性阻塞性肺疾病模型气道细胞外基质重塑中的作用

目的 研究基质金属蛋白酶（MMPs)及其组织抑制剂（TIMP－1）在大鼠慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型气道和肺组织中的表达及其在细胞外基质重塑中的作用。方法 采用熏香烟加气管注内毒素法,建立大鼠COPD模型,观察其气道重塑的病理改变、肺功能及血气变化;用生化法测定支气管肺组织羟脯氨酸含量;用免疫组化法观察MMP－9、MMP－2及TIMP－1的蛋白定位及表达;用逆转录－聚合酶链反应法测定MMP－9、MMP－2及TIMP－1mRNA表达;用SDS－PAGE明胶酶谱学测定支气管肺组织MMPs酶活性。结果 用熏香烟加气管注内毒素法建立的大鼠COPD模型,其病理形态学改变、肺功能及血气变化均与人类COPD的改变相似。COPD模型组支气管肺组织羟脯胺酸含理、支气管黏膜下成纤维细胞、淋巴细胞数和肺泡巨噬细胞数及以I型胶原为主的细胞外基质含量显著高于健康对照组（P值均＜0.001)。COPD模型组MMP－9、MMP－2及TIMP－1在气道上皮、成纤维细胞、肺泡巨噬细胞、血管内皮细胞及部分肺泡壁细胞表达均明显增强,支气管肺组织MMP－9、MMP－2及TIMP－1 mRNA表达亦显著增强,72000MMP－2及92000 MMP-9酶活性亦显著增高。结论 MMPs表达增强提示细胞外基质降解增加,支气管肺结构破坏增加。TIMP－1在抑制MMPs活性的同时,促进成纤维细胞增生及胶原等合成增多,是导致细胞外基质修复和重塑的重要机制之一。     

基质金属蛋白酶与慢性阻塞性肺疾病

基质金属蛋白酶 (MMPs)是一组具有相同功能、结构高度同源、依赖锌离子的内肽酶的总称 ,其主要作用是降解细胞外基质 (ECM)和基底膜。适时的细胞外基质破坏是胚胎生长、繁殖、形态发生、组织再吸收和重建所必需的。因而 ,MMPs在胚胎发生、排卵、器官形成、组织塑型和伤口愈合等生理过程中起重要作用 ,但其过多表达和激活则与类风湿性关节炎、心血管疾病、肿瘤生长及转移等病理过程有密切的关系。研究发现 ,ECM降解是肺气肿形成的重要环节 ,因此 ,MMPs在慢性阻塞性肺疾病 (COPD)的发生发展中亦起重要作用。而且 ,MMPs抑制剂能抑制 …     

基质金属蛋白酶-9及其抑制剂在重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期的变化

目的探讨基质金属蛋白酶母（MMP-9）及其抑制剂-1（TIMP-1）在重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的变化及其临床意义。方法应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测35例健康者（对照组）、40例COPD稳定期和急性加重期患者的血清MMP-9和T1MP-1水平,并分析其与肺功能的关系。结果稳定期COPD组MMP-9高于对照组,但两组MMP-9比较差异无统计学意义（P〉0．05）,TIMP-1、MMP-9／TIMP-1均高于对照组（P均〈0．05）;AECOPD组的血清MMP-9、TIMP-1、MMP-9／TIMP-1均高于对照组（分别为P〈0．01,P〈0．05,P〈0．05）;与稳定期比较,AECOPD组MMP-9、TIMP-1、MMP-9／TIMP-1升高（均P〈0．05）;AECOPD组血清MMP-9、TIMP-1、MMP-9／TIMP-1与FEV。％占正常预计值均呈负相关（P均〈0．05）,与稳定期组比较,AECOPD组FEV1、FEV1％占正常预计值有明显下降（P均〈0．05）。结论AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9／TIMP-1比值增加,均与FEV,％占正常预计值呈负相关;MMP-9／TIMP-1比例失衡,可能是导致重度AECOPD肺功能下降的机制之一。     

香烟提取物对大鼠肺泡巨噬细胞活性及基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制剂1平衡的影响

自1963年Laurell及Eriksson报道α1抗胰蛋白酶（α1-AT）与肺气肿的关系以来，蛋白酶/抗蛋白酶失衡在慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病中的作用成为研究热点。近年研究表明，中性粒细胞弹性蛋白酶主要在α1-AT缺乏的COPD中起作用。而吸烟相关的COPD发病机制则有待于深入研究，因此本组研究主要探讨香烟提取物（CSM）对被动吸烟大鼠肺泡巨噬细胞（AM）活性胜基质金属蛋白酶9（MMP-9）和基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）平衡的影响，为探讨COPD的防治奠定基础。     

基质金属蛋白酶9与慢性阻塞性肺疾病

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一类高度保守的钙锌离子依赖性内切酶超家族,几乎能够降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的所有蛋白成分.MMP-9参与肺组织细胞外基质破坏、重塑以及细胞趋化,在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的形成、发展、炎症持续方面起了重要作用.寻找毒副作用小、特异性强的MMP-9抑制剂.改善气道重塑,对COPD预防及治疗有重要意义.本文就MMP-9的来源、结构特点、表达与调控以及在COPD发病机制中的作用作一综述.     

慢性阻塞性肺疾病患者肺组织基质金属蛋白酶2、9的表达与气流阻塞的关系

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制的蛋白酶和抗蛋白酶失衡学说中基质金属蛋白酶（MMP）起主要作用,但MMP-2、MMP-9在肺组织表达的研究较少.为探讨COPD患者发病的影响因素,我们应用免疫组化和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）方法检测COPD患者MMP-2、MMP-9在肺组织的表达及与气流阻塞的关系.     

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰MMP-9和TIMP-1的变化

目的检测慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者痰基质金属蛋白酶-9（MMPO）和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）的变化,探讨COPD患者肺功能下降与MMPO、TIMP-1的关系。方法COPD急性加重期患者20例、稳定期患者12例和9例健康对照者提供了痰标本,同时进行肺功能测定。采用双夹心抗体酶联免疫吸附测定实验检测痰上清液MMPO、TIMP-1含量。结果痰上清液MMPO浓度COPD急性加重期组高于稳定期组和对照组（P〈0．01）,稳定期组高于对照组（P〈0．05）;痰上清液MMPO／~MP．1浓度COPD急性加重期组高于稳定期组和对照组（P〈0．001）,稳定期组低于对照组（P〈0．05）。COPD急性加重期患者痰MMPO、MMPO／TIMP-1与第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV,％pre）呈负相关（r=-0．573、P〈0．05,r=-0．625、P〈0．05）。结论COPD患者急性加重时痰MMP-9增加、MMPO／TIMP-1失衡,并且可能是肺功能下降的原因。     

中国北方汉族人基质金属蛋白酶12基因多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性的关系

目的 :研究中国北方汉族正常人、吸烟慢性阻塞性肺疾病 (COPD)患者、吸烟非COPD患者基质金属蛋白酶 12 82位点等位基因和基因型分布频率 ,初步探讨此基因多态性对COPD发病的影响。方法 :应用聚合酶链反应限制性片段长度多态性法 ,检测 10 0例北方汉族正常人 ,14 8例吸烟COPD患者 ,97例健康吸烟者基质金属蛋白酶 12 82位点等位基因和基因型。结果 :14 8例吸烟COPD患者基质金属蛋白酶 12 82位点基因型AA、AG及GG频率分别为 95 0 4 %、4 96 %及 0 ,等位基因A、G频率分别为97 6 4 %、2 36 % ,与 10 0例正常人、97例健康吸烟者的分布比较差异无显著性。结论 :在中国北方汉族人中 ,MMP12基因A 82G等位基因多态性与我国北方汉族吸烟COPD发病无关。     

慢性阻塞性肺疾病血清基质金属蛋白酶-9和组织型金属蛋白酶抑制物-1的检测及其意义

目的 检测慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重期、稳定期患者和健康对照者血清中基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和组织型金属蛋白酶抑制物-1 (tissue inhibitor of met...     

慢性阻塞性肺疾病患者血清D-二聚体与基质金属蛋白酶-9及其抑制剂的相关性研究

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重期治疗前后血清D-二聚体、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平的变化并分析其相关性.方法 选择急性加重期COPD患者37例,对照组30例,用酶联免疫吸附试验检测其治疗前后血清中D-二聚体、MMP-9和TIMP-1的水平.结果 (1)COPD组患者治疗前后血清D-二聚体、MMP-9和TIMP-1水平均高于对照组,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05),尤其是TIMP-1在两组间差异更为明显(P＜0.01);COPD组治疗后D-二聚体、MMP-9及TIMP-1水平明显低于治疗前(P＜0.05).(2)COPD组治疗前后D-二聚体与MMP-9、D-二聚体与TIMP-1及MMP-9与TIMP-1均呈正相关.结论 COPD急性加重期患者血清D-二聚体、MMP-9及TIMP-1水平增高,体内可能存在高凝状态或血栓前状态,治疗后有一定程度改善;COPD患者血清D-二聚体与MMP-9呈正相关,两者可作为COPD急性加重期的反应因子.     

基质金属蛋白酶9基因多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性的关系研究

目的 基质金属蛋白酶9基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感性的关系.方法 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法(PCR-RFLP)检测69例COPD患者,61例健康者基质金属蛋白酶9 R279Q位点等位基因和基因型.结果 ①COPD患者基质金属蛋白酶9 R279Q位点突变型(QQ)及杂合型(R/Q)基因型频率为31.8％和14.6％,健康对照组分别为37.8％和26.2％,两组基因分布频率差异无统计学意义;而野生型(RR)在两组中分布频率分别为53.6％和36％,其分布频率差异有统计学意义(P＜0.05);在COPD组和健康对照组中R和Q等位基因频率差异有统计学意义(P＜0.05).②在吸烟者中,QQ及R/Q基因型在两组中分布差异无统计学意义;而RR基因型在两组中分布差异有统计学意义(P＜0.05).不吸烟者中,QQ、R/Q、RR基因型在分布差异均无统计学意义.吸烟者中,R和Q等位基因频率在两组中分布差异有统计学意义(P＜0.05);在不吸烟者中,R和Q等位基因频率在两组中分布差异无统计学意义.结论 ①MMP-9 R279Q基因多态性可能是COPD发病的危险因素.②R等位基因可能为吸烟者患COPD的一个易感因素.     

基质金属蛋白酶及组织型金属蛋白酶抑制物与慢性阻塞性肺疾病的关系

COPD是一种以气道受限为特征的疾病，是引起人类发病和死亡主要原因之一。气道炎症和气道重构是这类疾病的主要特征。以胶原为主的细胞外基质在气道壁的过度沉积是引起气道壁纤维化气流阻塞的主要原因。基质金属蛋白酶(MMPS)及组织型金属蛋白酶抑制物(TIMPS)是调节细胞外基质降解合成的主要酶类，与气道炎症修复重塑密切相关。因此，MMPS及TIMPS与COPD关系密切日益受到重视。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与肺部炎症性疾病

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一组依赖锌离子，具有相同功能、结构高度同源的内肽酶的总称，主要功能是降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和基底膜。基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinuses，TIMPs）为MMPs的天然抑制剂，能特异性地与MMPs催化活性中心的锌离子结合，封闭MMPs的活性，进而影响MMPs对细胞外基质和基底膜的降解。大量研究表明，肺部炎症性疾病时MMPs的活性常明显增加。本文就MMPs和TIMPs与肺部炎症性疾病的关系综述如下。     

慢性阻塞性肺疾病患者血浆IL-13、LTB-4、MMP-12、TIMP-1变化及临床意义

目的探讨慢性阻塞性肺病（COPD）患者血浆IL-13、自三烯B4（LTB-4）、基质金属蛋白酶12（MMP-12）和基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）变化及临床意义。方法选择COPD患者（COPD组）及查体健康者（对照组）各30例,检测COPD组急性加重期及稳定期的血浆IL-13、LTB4、MMP-12、TIMP-1及MMP-12／TIMP-1比值,且与对照组比较;并对COPD组各检测指标进行相关性分析。结果COPD组急性加重期血浆IL-13、LTB-4、MMP-12、TIMP—1及MMP-12／TIMP-1比值明显高于稳定期（P均〈0．05）,上述指标均明显高于对照组（P均〈0．01）;IL-13与LTB-4、MMP-12与TIMP-1、MMP-12、TIMP-1与MMP-12／TIMP-1比值均呈显著正相关（r分别为0．841、0．832、0．921、0．579,P均〈0．05）。结论IL-13、LBT-4升高及MMP-12／TIMP-1失衡参与COPD发病,检测IL-13、LTB-4、MMP-12、TIMP-1、MMP-12／TIMP-1比值可评估COPD病情,指导治疗。     

维生素D与基质金属蛋白酶-9在慢性阻塞性肺疾病中的表达及相关性分析

目的检测COPD患者血清中25羟维生素D[-25-hydroxyvitaminD,25-（OH）D]与基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9,MMP-9）的表达水平并探讨两者之间的关系。方法收集2012年1月至2012年3月在长沙市第三医院呼吸内科住院的38例COPD急性加重期患者（COPD急性加重组）和同期同院门诊随诊的40例COPD稳定期患者（COPD稳定组）,同时选择30例在同院体检中心健康体检者（对照组）。采用ELISA法测定并比较3组受试者血清25-（OH）D和MMP-9的表达水平,分别探讨c（）PD稳定组和急性加重组中血清25-（OH）D和MMP-9水平之间的关系。结果①3组的血清25～（OH）D水平比较,cOPD急性加重组和COPD稳定组分别低于对照组（F=86．63,P〈0．01）,COPD急性加重组低于COPD稳定组（F=86．63,P〈0．05）;3组的血清MMP-9水平比较,COPD急性加重组和COPD稳定组分别高于对照组（F=436．02,PG0．01）,COPD急性加重组高于以）PD稳定组（F=436．02,PG0．01）。②COPD稳定组25～（OH）D与MMP-9水平呈负相关（r=-0．638,PG0．01）。COPD急性加重组25（OH）D与MMP-9水平呈负相关（r=-0．579,PG0．01）。结论维生素D在C（）PD中呈低表达而MMP-9呈高表达。在COPD患者中,维生素D水平可能会影响MMP-9的表达。