3种青蒿素衍生物的抗疟原虫和弓形虫作用研究进展

<正>疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病.研究结果表明,青蒿素(Artemisinin)及其衍生物有较强的抗疟原虫作用,用NaBH_4还原青蒿素的酯羰基所得到的半缩醛化合物二氢青蒿素的抗疟原虫活性较青蒿素强一倍.青蒿素在水中的溶解度较差,通过将青蒿素的C_(12)位羰基还原得到的青蒿琥酯可改善青蒿素水溶性差的问题.蒿甲醚是半合成的青蒿素衍生物,青蒿素修饰了基团合成蒿甲醚,它可加快药物的起效时     

沉默热休克蛋白5可增敏青蒿琥酯诱导肝癌细胞铁死亡

目的: 探讨热休克蛋白5(heat shock protein family A member 5,HSPA5)对青蒿琥酯诱导人肝癌SMMC 7721细胞株化疗敏感性的影响。方法: 用不同浓度青蒿琥酯处理SMMC-7721细胞,CCK-8法检测细胞活性,筛选最佳实验浓度。将SMMC-7721细胞按以下分组处理：对照组、青蒿琥酯组、青蒿琥酯+去铁胺组,用流式细胞术检测细胞内脂质来源活性氧水平;试剂盒检测细胞内丙二醛水平。用包装HSPA5干扰或过表达质粒的慢病毒感染SMMC 7721细胞,qRT PCR和蛋白质印迹法分别测定转染后HSPA5 mRNA和蛋白表达;CCK-8法检测细胞活性,试剂盒检测细胞内丙二醛水平。结果： 青蒿琥酯浓度为20 μmol/L时,SMMC-7721细胞达到半数致死量,为最佳实验浓度;流式细胞术结果显示,青蒿琥酯处理的细胞内脂质来源活性氧水平、丙二醛水平明显升高,去铁胺可抑制青蒿琥酯导致的细胞内脂质来源活性氧和丙二醛升高(均P<0.05);经过青蒿琥酯处理的HSPA5干扰组细胞活性水平明显低于未干扰组,丙二醛水平明显高于未干扰组(均P<0.05)。结论： 干扰HSPA5可能增强人肝癌SMMC-7721细胞株对青蒿琥酯的化疗敏感性。     

白藜芦醇诱导大肠癌SW480细胞发生铁死亡及机制研究

目的:研究白藜芦醇对大肠癌SW480细胞铁死亡的激活,并探讨其可能的作用机制.方法:利用不同剂量白藜芦醇(0、10、20、40、80、160μmol/L)干预SW480细胞24、48、72 h后,CCK8法分析白藜芦醇对细胞增殖抑制率的影响;不同剂量白藜芦醇(0、20、40、80μmol/L)干预SW480细胞48 h...     

去铁胺在甲基汞诱导细胞铁死亡中的作用及其机制

目的: 探讨去铁胺预处理对甲基汞毒性作用的影响及其潜在的机制。方法: 选用大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞与大鼠肝BRL细胞,对照组用含10%胎牛血清的高糖培养基培养0.5 h,甲基汞组用不同浓度甲基汞(1.0、2.5、5.0、10.0 μmol/L)处理0.5 h,MTT法检测细胞活力,免疫印迹法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPx4)蛋白表达,筛选最适浓度甲基汞。另取PC12细胞与BRL细胞,对照组用含10%胎牛血清的高糖培养基培养6.5 h,去铁胺+甲基汞组分别用0、50、100、200、400 μmol/L去铁胺预处理6 h,再用10.0 μmol/L甲基汞处理0.5 h,免疫印迹法检测GPx4及缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)蛋白表达,MTT法检测细胞活力。结果： 与对照组相比,10.0 μmol/L甲基汞组两种细胞活力降低最显著,以此浓度进行后续实验;随着甲基汞浓度逐渐增加,两种细胞中GPx4表达逐渐降低。与0 μmol/L去铁胺+甲基汞组比较,随着去铁胺浓度增加,两种细胞中GPx4和HIF-1α蛋白表达逐渐增加;400 μmol/L去铁胺+甲基汞组PC12细胞活力明显增加,200 μmol/L去铁胺+甲基汞组BRL细胞活力明显增加。结论： 去铁胺可拮抗甲基汞致细胞的铁死亡,可能与上调HIF-1α及铁死亡关键调控因子GPx4表达相关。     

中医药诱导肿瘤细胞铁死亡的研究进展

<正>随着医学技术的创新和发展,当前临床上针对肿瘤多采取手术、化疗、放疗、靶向治疗、生物免疫治疗和中医药治疗等多种方式联合的综合治疗模式。铁死亡是一种新型的铁依赖性脂质过氧化物蓄积诱导的调节性细胞死亡形式,其在形态学、遗传学和分子生物学等方面都不同于其他细胞程序性死亡方式,如凋亡、自噬和坏死等。铁死亡与肿瘤的关系极为密切。中医药在肿瘤的防治过程中具有多靶点、多通路的独特优势,在诱导铁死亡中有一定的疗效及价值,本文总结了铁死亡的定义、参与铁死亡调控的重要因子以及铁死亡与肿瘤的关系,为中医药用于肿瘤铁死亡靶点治疗提供了理论依据与研究思路。     

胶质瘤中铁死亡发生机制及诱导胶质瘤细胞发生铁死亡的中药单体的研究进展

胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤,目前的治疗效果并不理想,需要寻找新的治疗方式。铁死亡与胶质瘤的发生及发展、治疗和耐药密切相关,部分中药单体可以诱导胶质瘤细胞发生铁死亡,为胶质瘤的治疗提供了新的思路。本文阐述了铁代谢、脂代谢、xCT-GPX4通路等在胶质瘤细胞发生铁死亡的过程中具体的作用机制和相关研究进展,归纳总结了9种目前研究证明可诱导胶质瘤细胞发生铁死亡的中药单体及其发挥作用的具体机制。期望为中医药治疗胶质瘤提供参考和理论依据。     

铁死亡的发生机制及其在急性肺损伤的研究进展

铁死亡是近年来发现的一种铁依赖性脂质过氧化积累的细胞程序性死亡。与其他细胞死亡方式不同,铁死亡具有独特的形态特征和发生机制。近年来,对铁死亡的研究取得了很大进展。研究发现,铁死亡与急性肺损伤(acute lung injury, ALI)密切相关,ALI具有很高的发生率和致死率,而治疗手段效果有限。本文主要从铁代谢、脂质代谢、氨基酸和谷胱甘肽代谢和其他途径总结铁死亡的发生机制,阐述其在ALI中的研究进展,为防治ALI寻找新方向。     

醋酸棉酚通过诱导铁死亡抑制脑胶质瘤细胞生长

目的:探讨醋酸棉酚(gossypol acetate, GAA)对人脑胶质瘤细胞铁死亡的影响。方法:选取处于对数生长期的人脑胶质瘤U87MG、LN229和U251MG细胞,各分为2组,分别用0,10μmol/L GAA处理,CCK-8法和克隆形成实验检测脑胶质瘤细胞增殖能力;实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹法分别检测谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4) mRNA和蛋白表达水平;化学发光法检测还原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛含量。另将3种人脑胶质瘤细胞分别用0、10μmol/L GAA联合0、1μmol/L Ferrostatin-1(铁死亡挽救剂)进行培养,CCK-8法检测细胞增殖率。结果:与0μmol/L GAA组相比,10μmol/L GAA组U87MG、LN229和U251MG细胞相对增殖率和克隆形成能力明显下降(P均<0.05),LN229和U251MG细胞中GPX4 mRNA和蛋白表达水平明显降低(P均<0.05),GSH含量明显减少且代谢产物丙二醛含量明显增加(P<0.05),而U87MG细胞内上述指标变化不...     

铁死亡的分子机制及其对膀胱癌的影响

膀胱癌(bladder cancer,BC)是泌尿系统三大常见恶性肿瘤之一,具有发病率高、易转移、治疗效果不佳、预后较差的特点,严重威胁着全人类的健康。肿瘤细胞表现出强烈的需铁现象,而铁超载会诱导细胞发生铁死亡,即一种由脂质过氧化和细胞膜损伤引起的铁依赖性细胞死亡。因此,铁死亡具有很强的抗肿瘤潜力。铁死亡的分子机制与细胞磷脂代谢异常、铁代谢异常、抗氧化和非抗氧化系统Xc-/谷胱甘肽(glutathione,GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的失调有关。铁死亡相关分子在BC的发生和发展、转移、耐药及免疫反应等方面发挥着重要的作用,有望成为治疗BC的靶点。     

铁死亡的发生机制及其在乳腺癌治疗中作用的 研究进展

铁死亡是近年来发现的一种新的细胞死亡类型,是一种过度脂质过氧化导致的铁依赖性调节性细胞死亡形式。乳腺癌是女性常见恶性肿瘤。多项研究表明,激活铁死亡可抑制乳腺癌的进展和远处转移,增加化疗和放疗的敏感性。铁死亡可作为抑制乳腺癌细胞增殖的新的作用靶点,在乳腺癌的临床治疗中潜力巨大。本文对铁死亡的发生机制及其在乳腺癌治疗中的研究进展进行综述,以探求新的乳腺癌治疗策略。     

罗格列酮对脂多糖诱导小鼠急性肾损伤肾小管上皮细胞铁死亡的抑制作用及其机制

目的：探讨罗格列酮对脂多糖（LPS）诱导的急性肾损伤（AKI）小鼠肾小管上皮细胞铁死亡的抑制作用,并阐明其作用机制。方法：18只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、LPS组和LPS+罗格列酮组,每组6只。LPS组和LPS+罗格列酮组小鼠均腹腔注射LPS (10 mg·kg-1);LPS+罗格列酮组小鼠在LPS注射前30 min尾静脉注射罗格列酮（0.5 mg·kg-1）;对照组小鼠注射与LPS组小鼠同体积的生理盐水。LPS注射24 h后处死小鼠,收集肾组织和血清。HE染色观察各组小鼠肾组织病理形态表现,分光光度法检测各组小鼠血清中肌酐（CRE）和血尿素氮（BUN）水平,实时荧光定量PCR (RT-qPCR)法检测各组小鼠肾组织中长链脂酰CoA合成酶4 (ACSL4)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11 (SLC7A11)、白细胞介素6 (IL-6)、白细胞介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNF-α) mRNA表达水平,Western blotting法检测各组小鼠肾组织中GPX4、SLC7A11和ACSL4蛋白表达水平。结果：HE染色,与对照组比较,...     

葡萄球菌核酸酶样结构蛋白1/SLC7A11抑制铁死亡对骨肉瘤发生发展的影响

目的 探讨葡萄球菌核酸酶样结构蛋白1(SND1)对骨肉瘤细胞生物学功能的影响,及其通过SLC7A11调控骨肉瘤细胞铁死亡的作用机制。方法 检测人成骨细胞hFOB1.19以及骨肉瘤细胞系Saos-2、U2OS、HOS和143B中SND1的表达水平。采用小干扰RNA敲减骨肉瘤细胞HOS和143B中SND1的表达(si-SND1),采用CCK8法、细胞克隆形成实验、细胞迁移和侵袭实验探究SND1的表达对骨肉瘤细胞生物学功能的影响;调控骨肉瘤细胞中SND1以及SLC7A11基因的表达,探究SND1通过SLC7A1基因对骨肉瘤铁死亡介导的肿瘤细胞凋亡的影响。结果 骨肉瘤细胞Saos-2、U2OS、HOS和143B中SND1 mRNA和蛋白的表达水平显著高于人成骨细胞hFOB1.19(P均<0.01)。与对照组比较,si-SND1转染显著降低HOS和143B细胞中SND1的表达水平(P均<0.01),且细胞活性显著降低,克隆形成数量显著减少,细胞迁移和侵袭能力显著降低(P均<0.001)。铁死亡诱导剂Erastin促进骨肉瘤HOS和143B细胞凋亡,而抑制剂Ferrostatin...     

铁死亡发生机制及其在肝细胞癌中的作用研究进展

铁死亡是新近鉴定出的具有铁依赖性的调节性细胞死亡(RCD)模式,依靠铁过载产生的活性氧损坏脂质、核酸和蛋白质,从而使细胞死亡。肝细胞癌(HCC)是中国乃至全球公认的恶性程度高、预后相对较差的恶性肿瘤之一。最近的研究发现细胞内铁代谢紊乱、脂质过氧化物积聚、氨基酸抗氧化系统失衡均是HCC细胞与正常细胞的生理性差异,而这些差异恰好是铁死亡的关键调控因素,因此铁死亡在HCC的发生与发展中具有重要作用。现对铁死亡发生机制及其在HCC中的作用研究进展进行综述,以期为该病提供新的干预靶点。     

铁死亡的相关机制及其在临床疾病中的研究进展

<正>调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)对于生物体的正常发育和体内稳态的维持至关重要。RCD过多或不足都会导致疾病,包括神经退行性疾病,自身免疫性疾病和癌症等。最近,越来越多的RCD被证明涉及非凋亡途径,包括坏死性凋亡、细胞焦亡、PARP-1依赖性细胞死亡、自死亡和铁死亡等[1]。这些非凋亡细胞死亡途径的性质、调控和功能仍然是人们非常感兴趣的话题。铁死亡(ferroptosis)是一种非凋亡性的新的细胞死亡     

lnc-POTEG-4调控miR-498/AR表达抑制食管鳞状细胞癌铁死亡的发生

目的:探讨lnc-POTEG-4/miR-498/AR对食管鳞状细胞癌(ESCC)铁死亡的调节作用,并阐明其作用机制。方法:采用qRT-PCR检测lnc-POTEG-4、miR-498和AR的表达。用CCK-8或流式细胞仪检测细胞存活或凋亡,分别用C11-BODIP染色法和铁试剂盒分析细胞内脂质活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)和Fe²⁺的积累。双荧光素酶报告实验用于验证miR-498与lnc-POTEG-4或AR的相互作用关系。结果:在ESCC中,lnc-POTEG-4和AR表达升高,miR-498表达降低。沉默lnc-POTEG-4可促进ESCC细胞铁死亡。miR-498是lnc-POTEG-4的靶点,且与AR直接相互作用,lnc-POTEG-4作为miR-498的海绵调控AR在ESCC中的表达,抑制miR-498或过表达AR可以部分减轻lnc-POTEG-4缺失引起的细胞铁死亡。结论:lnc-POTEG-4通过调节miR-498/AR表达抑制ESCC铁死亡的发生。我们的发现为增加Erastin诱导的ESCC细胞铁死亡提供了新的策略。     

miR-28-5p通过抑制FSP1介导的铁死亡逆转肺腺癌细胞顺铂耐药的机制

目的 研究miR-28-5p对顺铂(DDP)耐药的A549肺腺癌细胞系(A549/DDP)的影响,并探讨其作用机制是否与铁死亡抑制蛋白1(FSP1)介导的铁死亡有关。方法 选择A549肺腺癌细胞和A549/DDP细胞作为研究对象。采用RT-qPCR法检测细胞中miR-28-5p的表达水平。通过CCK-8法和集落形成实验测定细胞增殖。miR-28-5p的靶基因通过荧光素酶报告基因和蛋白质印迹分析进行鉴定和验证。使用miR-28-5p模拟物或FSP1过表达质粒转染A549/DDP,评估细胞增殖情况,并采用透射电子显微镜评估线粒体形态,以及试剂盒测定细胞活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)水平。建立了基于细胞系的异种移植模型,在体内评估miR-28-5p对肿瘤生长的影响。结果 与A549细胞相比,A549/DDP细胞中miR-28-5p的表达水平降低(P<0.001)。与A549细胞比较,A549/DDP细胞的细胞活力(F=49.542,P<0.001)和集落形成能力(t=4.412,P<0.01)增加。与miR-NC组相比,miR-28-5p组A549/...     

二甲双胍诱导铁死亡抑制胶质瘤细胞增殖作用机制的研究

目的 探讨二甲双胍通过诱导铁死亡抑制胶质瘤细胞增殖的作用和机制。方法 常规培养正常人神经胶质细胞和胶质瘤细胞,酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞脂质过氧化产物[5-、12-和15-羟二十碳四烯酸（HETE）]的变化,Western blot检测细胞铁死亡标志蛋白谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）和链脂肪酸-CoA连接酶（ACSL-4）表达;二甲双胍处理胶质瘤细胞U87,细胞计数试剂盒（CCK-8）检测细胞活力改变,克隆形成实验检测细胞克隆形成能力,乳酸脱氢酶（LDH）试剂盒检测细胞LDH释放量,5-乙炔基-2’-脱氧尿苷（EdU）染色检测细胞增殖,丙二醛（MDA）试剂盒检测细胞MDA水平,流式细胞术检测细胞活性氧（ROS）水平,Western blot检测细胞铁死亡标志蛋白GPX4和ACSL-4蛋白表达;二甲双胍联合铁死亡抑制剂（ferrostatin-1）处理U87细胞,进一步验证胶质瘤细胞铁死亡机制。结果 与正常胶质细胞比较,胶质瘤细胞脂质过氧化产物5-、12-和15-HETE水平降低,铁死亡标志蛋白GPX4表达增多,ACSL-4蛋白表达减少;二甲双胍处理U87细胞后,铁死亡蛋白G...     

白藜芦醇通过HSF1介导的铁死亡改善糖尿病心肌细胞损伤的机制研究

目的:观察白藜芦醇对糖尿病心肌细胞损伤的作用及其对热休克因子(HSF1)介导的铁死亡的影响.方法:通过高糖诱导H9c2构建糖尿病心肌损伤体外模型,并以暴露于正常葡萄糖浓度的H9c2作为对照,然后加入相应的药物进行干预.采用CCK8法检测细胞增殖水平,试剂盒法检测细胞中乳酸盐脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙...     

脓毒症相关肺损伤中内质网应激诱导的铁死亡机制研究

目的 探讨急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中内质网应激(ERs)诱导的铁死亡机制。方法 为了确定LPS对小鼠毛细血管肺泡上皮细胞(MLE12细胞)氧化应激和Fe²⁺水平的影响,用LPS(0、1、2、5μg/ml)处理细胞24 h。将MLE12细胞分为对照(Con)组、脱铁抑制剂(Fer-1)组、LPS组和LPS+Fer-1组以验证铁死亡在脂多糖(LPS)诱导的细胞死亡中的作用。LPS+Fer-1组用10μmol/L Fer-1预处理6 h,随后将细胞暴露于5μg/ml LPS 24 h; Con组用融媒DMSO处理24 h, Fer-1组用10μmol/L Fer-1预处理6 h,随后用DMSO处理24 h; LPS组将细胞暴露于5μg/ml LPS 24 h。将MLE12细胞分为Con+载体(Vector)组、Con+序列相似性家族134成员B(FAM134B)组、LPS+Vector组、LPS+FAM134B组,细胞用Vector或FAM134B过表达质粒转染48 h后,暴露或不暴露于5μg/ml LPS 24 h。使用CCK-8法测定细胞活力;测量不同组的丙二...