Nrf2-Keap1信号通路与糖尿病肾病

核因子E2相关因子2(Nrf2)-Kelch like ECH-associatedprotein1(Keap1)信号通路是机体抗氧化应激反应的重要应答机制之一。Nrf2可激活多种与氧化还原和解毒相关的基因来保护细胞,其活性受到锚定蛋白Keap1的调控。Nrf2在健康细胞中能够被Keap1捕获,通过泛素-蛋白酶体途径降解。当机体在氧化应激状态下,Nrf2与Keap1解聚后在细胞核中积累,与下游元件结合,可起到细胞抵抗氧化应激作用。Nrf2-Keap1信号通路是治疗糖尿病肾病中的重要靶点之一,且Nrf2/Keap1系统对糖尿病肾病有保护作用。     

自噬受体蛋白p62与Keap1-Nrf2信号通路在肿瘤中的研究进展

自噬和Keap1-Nrf2信号通路是抵抗细胞代谢和氧化应激的两个主要细胞防御机制。该两个机制通过p62-Keap1-Nrf2通路中自噬受体蛋白p62/SQSTM1的磷酸化相关联。p62-Keap1-Nrf2通路在正常细胞中起保护作用,然而,该通路也诱导肿瘤发生,并且通过由Nrf2激活介导的代谢改变促进肿瘤细胞的生长和耐药。该文就p62与Keap1-Nrf2信号通路在肿瘤中的研究进展作一综述,以期为临床疾病诊治带来新视角。     

Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1-核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件抗氧化应激通路在多发性硬化中作用的研究进展

多发性硬化(MS)是一种慢性炎症性疾病,主要是由T淋巴细胞引起,可使中枢神经系统产生氧化应激反应,导致脱髓鞘等病理改变。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 (Keap1)-核因子E2相关因子2 (Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)抗氧化应激通路是体内最重要的内源性抗氧化应激通路,激活该通路可启动下游解毒酶、抗氧化蛋白,参与清除氧自由基,维持细胞内氧化还原系统平衡,从而对神经退行性疾病起保护作用。通过药物或各种康复治疗手段激活该Keap1-Nrf2/ARE通路,减轻MS疾病进展的作用及未来MS治疗靶点是目前研究热点。     

miR-141靶向调控Keap-Nrf2/HO-1信号通路对卵巢癌发生发展的影响

目的观察卵巢癌组织和细胞中miR-141的表达,探讨其异常表达对卵巢癌细胞Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap1)-核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)信号通路的影响。方法回顾性收集2018年1月4日至2018年12月1日就诊于中国人民解放军中部战区总医院妇产科并经病理切片诊断为卵巢上皮癌患者的手术标本15例、良性卵巢肿瘤标本15例及正常卵巢组织标本15例。免疫组化检测不同标本中Keap1、Nrf2、HO-1的阳性表达,qRT-PCR检测卵巢组织及细胞中miR-141和Keap1、Nrf2、HO-1的mRNA表达情况。在SKOV3细胞内转染miR-141 siRNA后,qRT-PCR检测细胞内Keap1、Nrf2、HO-1 mRNA水平的表达情况,Western Blot检测细胞内Keap1、Nrf2、HO-1蛋白水平的表达情况;分别消化、收集转染miR-141 siRNA,阴性对照物,Nrf2 siRNA及阴性对照物的SKOV3细胞后,继续培养0 h、24 h、48 h后,MTT检测细胞增殖情况,流式细胞仪检测细胞凋亡情况,细胞划痕试验检测细胞迁徙改变情况。结果 Keap1蛋白在卵巢癌组织中的阳性表达显著低于良性卵巢肿瘤组织及正常卵巢组织。Nrf2和HO-1蛋白在卵巢癌组织中的阳性表达显著低于良性卵巢肿瘤组织及正常卵巢组织,差异有统计学意义(P 0. 05);转染miR-141siRNA抑制其表达后,与转染阴性对照物组相比,细胞内Keap1 mRNA水平和蛋白表达显著上升,Nrf2、HO-1 mRNA水平表达变化无显著差异,而蛋白表达水平降低,差异有统计学意义(P 0. 05);转染miR-141siRNA和Nrf2 siRNA组细胞与转染阴性对照物组相比,增殖显著下降,凋亡显著上升,细胞迁移距离显著下降,差异有统计学意义(P 0. 05)。结论卵巢癌细胞中,miR-141异常高表达,异常高表达的miR-141可以通过调控Keap1-Nrf2/HO-1信号通路影响卵巢癌细胞的增殖与凋亡。     

Nrf2在阿特拉津诱导小鼠心脏氧化应激中的作用

目的观察阿特拉津(ATR)处理后小鼠心脏组织中过氧化产物的含量及Nrf2信号通路的活化,探讨ATR导致的心脏组织氧化应激损伤及保护机制。方法以玉米油溶解ATR,将32只雌性BALB/C小鼠随机分为0mg/kg、5mg/kg、25mg/kg和125mg/kg ATR剂量组,灌胃处理28d,于第29d处死小鼠取心脏组织匀浆并提取总蛋白,生化和Western blot方法检测心肌组织中过氧化产物含量、Nrf2信号通路相关蛋白的表达及抗氧化酶活性。结果ATR暴露小鼠心肌组织中NO、MDA含量增高;Nrf2及Keap1表达降低;Ⅱ相解毒酶表达增高;SOD、CAT、GSH-PX含量增加。结论 ATR暴露可诱导小鼠心脏组织活性氧生成增多,Nrf2/ARE通路激活,通过上调Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶进行抗氧化防御。     

尿酸作用于Keap1/Nrf2通路调控强直性脊柱炎氧化应激的研究进展

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种严重影响青壮年健康的慢性炎症性疾病,具体发病机制仍未明确。Keap1/Nrf2信号通路参与各种病理过程中的细胞保护机制,被认为是氧化应激的敏感传感器和调节器。临床发现AS患者血尿酸水平存在异常,目前认为尿酸可能通过Keap1/Nrf2通路参与调控AS氧化应激。本文总结了近年来AS与血尿酸水平及Keap1/Nrf2通路的研究进展,以期为深入了解AS的发病机制、监测病情和指导治疗提供新思路。     

乳腺癌中miR-141表达与临床病理特征、Keap1/Nrf2通路及预后的关系

目的 研究乳腺癌中miR-141表达与临床病理特征、KELCH样ECH关联蛋白1(Keap1)/核因子E2相关因子2(Nrf2)通路及预后的关系.方法 选择2014年3月至2015年3月期间在本院接受手术治疗的乳腺癌患者作为研究对象,检测乳腺癌组织和癌旁组织中miR-141、Keap1、Nrf2的表达水平,随访乳腺癌患...     

Keap1-Nrf2-ARE信号通路在多器官疾病中的研究进展

<正>Nrf2作为细胞抗氧化应激反应的核心转录因子,能够激活内源性抗氧化应答。在生理状态下,Nrf2分子与胞浆中的Keap1蛋白分子结合而处于非活性状态,通过泛素化-蛋白酶体途径进行降解,无法进入细胞核发挥转录活性。当机体受到亲电试剂刺激或处于氧化应激状态时,Nrf2与Keap1解偶联,Nrf2磷酸化后转移入核并与抗氧化反应原件(antioxidant response element,ARE)上的相应位     

Rap1在妇科恶性肿瘤中的研究进展

Rap1是一种GTP酶蛋白,调控恶性肿瘤细胞迁移、侵袭、远处转移等多种信号通路,包括Rap1A和Rap1B两种亚型。近年研究表明,Rap1在口腔鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌等恶性肿瘤中均显著过表达,在多种信号通路中起分子开关作用,参与肿瘤的发生发展。关于Rap1机制的研究将有利于临床妇科肿瘤的诊治工作,现拟就Rap1的生物学功能及其在妇科恶性肿瘤调控机制作用的研究进展进行综述。     

STAT3与肿瘤免疫逃逸的研究进展

信号转导子与转录激活子3（STAT3）是一种存在于细胞质内的双功能蛋白,可以被多种酪氨酸激酶激活,激活后发生磷酸化,形成二聚体转入细胞核内,调节细胞生长、分化、凋亡相关基因的表达,是多条致癌通路的汇集点,在大多数肿瘤细胞内呈持续性激活,在肿瘤的发生、发展、转移中起了重要作用。近几年的研究表明,STAT3能在很多环节参与调节肿瘤的免疫逃逸,可能是肿瘤免疫治疗的一个重要靶点。     

Emerging functional cross-talk between the Keap1-Nrf2 system and mitochondria

Nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2 (Nrf2) was originally identified as a positive regulator of drug detoxifying enzyme gene expression during exposure to environmental electrophiles. Currently, Nrf2 is known to regulate the expression of hundreds of cytoprotective genes to counteract endogenously or exogenously generated oxidative stress. Furthermore, when activated in human tumors by somatic mutations, Nrf2 confers growth advantages and chemoresistance by regulating genes involved in various processes such as the pentose phosphate pathway and nucleotide synthesis in addition to antioxidant proteins. Interestingly, increasing evidence shows that Nrf2 is associated with mitochondrial biogenesis during environmental stresses in certain tissues such as the heart. Furthermore, SKN-1, a functional homolog of Nrf2 in C. elegans, is activated by mitochondrial reactive oxygen species and extends life span by promoting mitochondrial homeostasis (i.e., mitohormesis). Similarly, Nrf2 activation was recently observed in the heart of surfeit locus protein 1 (Surf1) -/- mice in which cellular respiration was decreased due to cytochrome c oxidase defects. In this review, we critically examine the relationship between Nrf2 and mitochondria and argue that the Nrf2 stress pathway intimately communicates with mitochondria to maintain cellular homeostasis during oxidative stress.     

右美托咪定激活Nrf2-ARE信号通路对创伤性脑损伤的抗氧化作用

目的探讨右美托咪定（DEX）对创伤性脑损伤（TBI）模型大鼠的神经保护作用、氧自由基清除及脑组织红系衍生的核因子相关因子2（Nrf2）-抗氧化反应原件（ARE）信号通路参与的机制。 方法选择健康成年雄性大鼠体重300~350 g构建TBI模型,将60只SD大鼠分为3组：假手术组（Sham组）、TBI组和TBI＋DEX组,每组20只。其中Sham组仅去除脑颅骨不打砸,TBI组和DEX组均采用改良自由落体装置制备TBI模型,随后在造模后1 h分别给予等量0.9%NaCl和DEX（100 μg/kg）处理。通过采用改良神经功能缺损评分（mNSS）评价神经功能,脑组织干湿重称量法评价脑水肿。使用酶活试剂盒检测损伤24 h后抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）。最后使用免疫印迹试验（Western blot）和实时定量基因扩增荧光检测系统（RT-qPCR）的方法检测Nrf2-ARE信号通路及其下游分子血红素加氧酶1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO-1）的表达水平,表达情况。 结果与TBI组相比,DEX组mNSS评分显著降低（P<0.05）,DEX组能够明显减少脑水肿（P<0.05）;DEX组能够明显增加抗氧化酶SOD活性,降低氧化应激产物MDA的水平（P<0.05）。 结论DEX能够激活Nrf2-ARE信号通路诱导下游抗氧化/解毒酶等靶基因的表达,从而抑制氧化应激损伤发挥神经保护作用。     

β2-微球蛋白检测与卵巢癌相关性的研究

目的研究β2-微球蛋白在卵巢癌患者血液、尿液中的变化。方法选择在我院住院的卵巢癌组患者68例,卵巢良性肿瘤组患者65例,正常卵巢患者组60例。分别在手术前或者检查身体时抽取静脉血和留取尿液。采用免疫透射比浊法检测三组患者血液和尿液中β2-微球蛋白（β2-MG）的水平。比较卵巢癌不同分期、分级患者血/尿β2-MG的变化。结果卵巢癌患者血液中β2-MG（4.87±0.64）和尿液中β2-MG（4.86±0.72）明显高于卵巢良性肿瘤组血液中β2-MG（2.69±0.36）和尿液中β2-MG（2.73±0.48）,正常卵巢对照组血液中β2-MG（2.53±0.32）和尿液中β2-MG（2.48±0.43）,差异显著,有统计学意义（P〈0.05）。随肿瘤的分级、分期增加血/尿β2-MG比值而增高,有统计学意义（P〈0.05）。结论血液、尿液中的β2-MG对卵巢癌具有诊断意义,也可以术前估计肿瘤的恶性程度,对肿瘤诊疗有一定的临床意义。     

Wnt2在不同肿瘤患者血清中水平的探讨

目的：检测多种肿瘤患者（乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肝癌）血清中Wnt2水平,评价Wnt2在肿瘤中的临床应用价值。方法采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测多种肿瘤患者血清中Wnt2水平。结果与健康者比较,乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌患者血清中Wnt2水平均明显升高（均P＜0．05）,肝癌患者血清中Wnt2水平明显降低（P＜0．05）,肺癌患者血清中Wnt2水平无明显变化（P＞0．05）。结论Wnt2在不同类别的肿瘤中水平不一致,可能在不同类别的肿瘤中起不同的作用。     

高糖状态通过WIF1-Wnt/β-catenin通路调控结肠肿瘤细胞的增殖

目的 分析高糖状态对结肠肿瘤细胞增殖的影响,并探讨Wnt抑制因子1（WIF1）通过Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路影响高糖状态下结肠肿瘤细胞增殖的机制。方法 用不同浓度的D-葡萄糖处理结肠肿瘤细胞株SW620细胞,通过实时荧光定量PCR（qPCR）和蛋白免疫印迹法测定增殖相关基因的表达,行细胞增殖活性检测、细胞计数实验,用细胞平板克隆形成实验检测细胞增殖情况,采用qPCR和蛋白免疫印迹法测定WIF1和β-catenin的表达。转染siRNA和过表达质粒调控WIF1的表达后,检测WIF1对SW620细胞增殖能力和β-catenin表达水平的影响。结果 随着糖浓度的增加,SW620细胞的增殖能力增强（P均< 0.05）,WIF1的表达下降而β-catenin的表达增高（P均< 0.05）。下调WIF1的表达,SW620细胞的增殖能力增强且β-catenin的表达增高（P均< 0.05）,而过表达WIF1后,SW620细胞的增殖能力受到抑制且β-catenin的表达下降（P均< 0.05）。结论 高糖状态下WIF1表达的下降,可能通过活化Wnt/β-catenin通路促进高糖状态下结肠肿瘤细胞的增殖。     

Wnt/β-catenin信号通路相关环状RNA在肺癌中的研究进展

环状RNA（circRNA）是转录组中普遍存在的一种封闭成环RNA分子,参与癌症在内的多种疾病进展。Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路控制着许多驱动癌症发展的细胞过程,circRNA的异常表达可通过包括Wnt/β-catenin信号通路在内的多种特定信号通路促进癌症的发生和发展。近年来多项研究表明Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA在肺癌中作为新的生物标志物和治疗靶点的潜能。该文就Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA对肺癌的影响做一综述,以期为肺癌诊治研究提供新的思路。     

基质金属蛋白酶-2在胃癌组织中的表达及与腹膜扩散的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶-2(matrix metalloprotelnase-2,MMP-2)在胃癌组织中的表达及其与肿瘤浸润、腹膜转移之间的关系.方法 应用免疫组化S-P法检测82例胃癌组织中MMP-2的表达水平,并结合临床病理参数进行综合分析.结果 MMP-2在胃癌组织中呈高表达,与癌组织的浸润深度、淋巴结转移、临床病理分期及胃癌腹膜扩散具有相关性(P<0.05).结论 MMP-2在胃癌的表达反应了肿瘤的生物学行为,MMP-2高表达促进肿瘤转移,对胃癌的预后判定有一定意义.     

转录因子核因子E2相关因子2对长期中波紫外线照射诱导皮肤肿瘤的影响

背景：紫外线照射是引起皮肤肿瘤的重要环境因素,与其诱导氧化应激反应有关。核因子E2相关因子2是调节细胞内抗氧化应激反应的重要转录因子,胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1为其特异性受体,目前核因子E2相关因子2-胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1抗氧化系统与皮肤紫外线损伤的关系受到密切关注。目的：观察中波紫外线照射所致皮肤DNA氧化损伤及光致癌作用,研究转录因子核因子E2相关因子2对长期中波紫外线照射诱导小鼠皮肤肿瘤形成的影响。方法：取8周龄雌性核因子E2相关因子2基因敲除（Nrf2-/-）BALB/c小鼠和野生型（Nrf2＋/＋）BALB/c小鼠,以100mJ/cm2剂量的中波紫外线照射小鼠背部4h。另取Nrf2-/-小鼠和Nrf2＋/＋小鼠以300mJ/cm2剂量的中波紫外线对小鼠背部进行长期照射,每周3次,连续36周。结果与结论：Nrf2-/-小鼠表皮内8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷阳性细胞数量显著高于Nrf2＋/＋小鼠（P〈0.05）,Nrf2-/-和Nrf2＋/＋小鼠中波紫外线长期照射诱导皮肤肿瘤数目和发生率接近（P〉0.05）,且皮肤肿瘤组织病理学改变相似,提示核因子E2相关因子2对急性中波紫外线照射所致的DNA损伤具有抗氧化防护作用,在长期中波紫外线照射致癌过程中,转录因子核因子E2相关因子2的活性可能受到多种因素的调节,其具体机制有待于进一步研究。