环氧化酶-2抑制药的心血管安全性研究现况

环氧化酶-2（COX-2）抑制药作为一种非甾体类药物，由于其较COX-1抑制药少的胃肠副作用，在抗炎药市场上占有较大份额。2004年9月末，由于罗非昔布（refecoxib，万络）引起心血管事件的危险性增加，默克公司宣布将其撤出世界医药市场，但COX-2抑制药安全性的研究更为受到关注。本文拟就国内外对COX-2抑制药心血管安全性最新研究结果进行综述。     

环氧化酶-2抑制药对肺癌细胞和骨肉瘤细胞生长的抑制作用

目的观察选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制药塞来昔布、罗非昔布对人骨肉瘤细胞株（HOS-8603）、肺癌细胞株（A-549）的作用以及罗非昔布、塞来昔布对两种细胞抑制效应的比较。方法MTT法测定体外培养的细胞株HOS-8603、A-549对不同浓度的罗非昔布和塞来昔布的敏感性，流式细胞仪分析细胞增殖周期的影响及凋亡。结果塞来昔布、罗非昔布均可明显抑制HOS 8603、A-549细胞的生长（P＜0.05），抑制效应呈现浓度依赖型和时间依赖型。HOS-8603和A-549细胞分裂阻滞在G2/M期，出现凋亡峰，塞来昔布对HOS 8603的作用强于罗非昔布。结论COX-2抑制药塞来昔布尼罗非昔布对骨肉瘤细胞、肺癌细胞的生长有抑制作用，有望成为抗肿瘤新药。     

选择性COX-2抑制剂的心血管安全性评价

目的：研究以罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布为代表的选择性COX-2抑制剂在临床应用的安全性。方法：查询国内外相关文献资料并结合临床实践进行回顾性研究。结果：罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布等都有增加心血管不良事件的危险,同时罗非昔布的心血管风险要高于塞来昔布。结论：心血管危险是COX-2抑制剂的“类效应”,所以在临床应用这类药物时．应当加强合理的监管措施;仍需对COX-2抑制剂在心血管系统的安全性进行深入研究。     

罗非昔布心血管事件始末

1999年5居21日，FDA批准默克制药公司的罗非昔布(Vioxx，万络)上市。2004年9月30日，默克公司宣布在全世界范围内召回万络，原因是研究资料表明罗非昔布可增加心血管事件(包括心梗和卒中)。而在此之前，全球约有8000万患者服用过此药，万络的2003年销售额高达25亿美元。     

罗非昔布辅助治疗结肠、直肠癌的心血管不良反应

选择性环氧合酶抑制剂可延缓肿瘤进展，但同时也会增加血栓形成的潜在风险。本文报道了罗非昔布（rofecoxib）在降低直、结肠癌复发率的辅助治疗中所发生的心血管不良反应。对2434名Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者进行随机、对照试验。所有试验患者在罗非昔布辅助治疗前均行肿瘤切除术加放疗或化疗。     

环氧化酶(COX-2)抑制剂的不良反应

1心脑血管事件至2001年10月,加拿大卫生部已收到有关塞来昔布70份、罗非昔布68份可疑的心脑血管不良反应报告。两药分别于1999年4月和11月在加拿大上市。其中,塞来昔布有7例、罗非昔布有9例致死的报告。报告的不良事件中以心率/心律失常、血压升高、充血性心衰、心肌梗死、脑血管意外和血栓栓塞居多。加拿大卫生部认为,在分析数据时必须考虑以下因素,如:原有的基础疾病、心血管疾病的易患人群、合用了可导致心血管不良反应或发生不良相互作用的药物。在7例与塞来昔布相关的心血管不良反应致死病例中,2例合用了华法林发生脑出血。加拿大卫生…     

用循证医学指导非甾体抗炎药的临床应用

2004年9月30日美国默沙东公司宣布根据一项为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验--APPROVe研究（罗非昔布预防腺瘤性息肉研究）结果,决定将罗非昔布（rofecoxib）从全球市场撤出.     

昔布类药物的临床安全性

昔布类药物即高选择性COX-2抑制剂,通过选择性抑制COX-2,阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用,可减少传统NSAID药物消化系统的不良反应,主要品种有罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布及卢米昔布等。其中罗非昔布(万络)在2004年9月由于心血管不良反     

COX-2抑制剂与心血管病发病危险的争议仍在继续

据国外报道，在新英格兰医学杂志（NEJM）网上在线发表了三项关于心血管病（CV）发病危险与COX-2抑制剂作用影响的研究。提供了重要的证据。不仅罗非昔布（rofecoxib。商品名：万络）会增加心血管病的发病危险，赛来昔布（celecoxib，商品名：昔乐葆）、帕拉昔布（parecoxib）和伐地昔布（valdecoxib）同样存在这些副作用。     

选择性和非选择性非甾体抗炎药安全性的新信息

近年,选择性和非选择性的非甾体抗炎药(NSAIDs)安全性一直在被研究和评价。2000年,选择性COX-2抑制剂可能增加严重心血管血栓事件(如心肌梗死或卒中)受到人们关注。2004年,临床试验证明选择性COX-2抑制剂能小幅度增加心血管血栓事件,导致罗非昔布(rofecoxib,万络)主动撤出市场。2005年,选择性COX-2抑制剂被禁用于缺血性心脏疾     

使用选择性和非选择性非甾体抗炎药的建议：美国风湿病学会自皮书（续一）

塞来昔布心血管安全性的随机对照试验（RCT）试验的终点事件发生率偏低，但由于多数研究选择低危人群研究。而且用药时间偏短，使得其结果受到一定限制。对观察试验的系统回顾发现，常规剂量的塞来昔布不会明显增加心血管危险。然而在2个预防结肠直肠腺瘤的安慰剂对照试验中发现．较大剂量尤其是每天分次给药时．塞来昔布相关的心血管危险增加。在这些研究中，服用塞来昔布200mg，2次，d的患者，相对危险度（RR）为2．6（95％CI：1．1-6．1），     

罗非昔布撤出市场的反思和教训

目的:了解罗非昔布撤市事件中值得反思的问题和吸取的教训.方法:通过当事企业、监管机构和Medline收集资料,采用摘录、列示、分析和归纳等定性的方式综合文献.结果:①自发报告系统对罗非昔布心血管风险的预警作用难于被确认;②VIGOR研究结果从药理机制方面被误解和误导;③流行病学研究的作用被忽视;④FDA在监察、评价和措施方面,没有体现足够的"独立性"和"主动性";⑤信息公开不足和独立研究不被重视;⑥应进行全方位的反思,通过规章、制度和文化的改进,公正和主动地监测和应对药物安全问题;⑦FDA将通过5项措施,改进监管工作.结论:罗非昔布心血管反应可能具有一定的特殊性.应全方位地进一步完善监管模式和评价理念.     

罗非昔布的药理及临床研究

罗非昔布为环氧酶－２特异性抑制剂，具有良好的抗炎及镇痛作用，它几乎不抑制环氧酶－１的活性，具有相当高的胃肠安全性。作者对罗非昔布的作用机制、药效学、药代动力学、临床研究及应用、用药安全性及药物相互作用等方面进行了综述。     

抗炎药物的研制——环氧合酶的适度抑制策略

1由来 罗非昔布（rofecoxib）为选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，由默克公司研发，以商品名万络于1999年上市，临床上治疗骨关市炎和风湿性关节炎。数年来与辉瑞公司的新药塞来昔布（celecoxib，商品名西乐葆）并驾称雄于抗炎药物市场，年销售额各达30亿美元。然而好景不长，罗非昔布因引起心血管事件于2004午9月被迫撤出市场，尽管美国FDA的专家以微弱多数肯定了抗炎效果，但元气大伤，已无回天之力。     

减低药物风险是可能的

药物导致的严重健康威胁问题并未远离我们。这两年来药物召回事件就包括万络（罗非昔布，默克）、Bextra（伐地昔布，辉瑞）和生物制剂Tysabrl（natalizumab，B1ogen Idec）。     

环氧合酶抑制剂与心血管事件的发生和预防

2004年,罗非昔布（万络）因致心血管疾病风险而撤市。市场上能增加心血管疾病风险的相关药物和环氧合酶（COX-2）抑制剂以及非选择性非甾体抗炎药（NSAID）也遭到质疑。本文论述是否新的证据能改进现有的临床实践和监管条例。过多的抑制COX-2会增加心血管疾病的发生风险,除非同时对血小板血栓素合成的抑制达95%以上,这可通过全血分析检测。最近研究证实,对乙酰氨基酚（扑热息痛）也是一种COX-2选择性抑制剂。流行病学调查指出,对乙酰氨基酚作为一种易得的非处方药物,也存在增加心血管事件的风险。目前尚无足够证据认为罗非昔布的替代药品是安全的。对NSAID的药品监管及处方应遵循＂首要不伤害＂的预警性原则,药品应强制性加注此类药物心血管风险的告示,以警示处方者和患者。     

昔布类药物的心血管风险评价

昔布类药物是一类新型非甾体解热镇痛抗炎药，能选择性抑制环氧酶-2（COX-2），而对环氧酸-1（COX-1）影响较小。因较COX-1抑制剂的胃肠道不良反应小，该类产品自1998年问世后的5年间拥有很高的商业价值，在非甾体解热镇痛抗炎药的市场中占有较大份额。但2004年9月，美国默沙东公司突然主动宣布从全球撤回罗非昔布（rofecoxib），引发了学术界对选择性COX-2抑制剂心血管安全性问题的关注。     

安全使用抗炎镇痛药

最近，新闻传媒的热点之一，就是大量报道许多老百姓熟知的、也是大家最喜欢、最常用的抗炎镇痛药，诸如布洛芬、芬必得、必理通、百服宁、扶他林、萘普生、萘丁美酮、吲哚美辛以及罗非昔布(万洛）、塞来昔布（西乐葆）等等，均因可致严重心血管不良反应而不能使用了；原来长期使用这些药的患者，更是担心自己是否已经得了缺血性或栓塞性心脑血管病，以后还能用什么药来治病。一时间，舆论哗然，群众恐慌，到处是谈“药”变色，医师们不知所措，这些药还能不能用？怎么用?百姓们更是不敢问津，有病忍之。面对如此局面，有必要把事情的来龙去脉搞清楚，使老百姓能够提高认识，更加安全、科学的使用抗炎镇痛药。     

昔布类药物相关的心血管事件

昔布类药物塞来昔布和罗非昔布最初以其抗炎特点用于治疗类风湿关节炎和骨性关节炎,其疗效与对照的萘普生相当,但已显示出心血管不良事件增高的趋势。1999年以来,昔布类抗炎药物用于结、直肠腺瘤性息肉的防治。其中,罗非昔布25mg/d组的疗程超过18个月后,心脑血管事件发生率达3.5%,明显高于安慰剂组的1.5%。为此,该药于2004年9月30日从全球撤市;同样,塞来昔布也因以400mg/d和800mg/d防治腺瘤性息肉的临床研究中,当疗程平均达33个月时,与安慰剂对比,心血管事件的危险性分别增加2.5倍和3.4倍。为此,美国FDA于2004年12月17日发出紧急通告,停止塞来昔布原订5年的临床试验熏并要求用其他药品替代该产品。     

昔布类药物可能增加心血管疾病发生危险

目前，昔布类药物中，塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)以及伐地昔布(valdecoxib)已经被FDA批准，依托昔布(etoricoxib)已在欧洲获批。依托昔布和lumiracoxib目前仍在FDA审批中。