胰岛素和GLP-1类似物长效化策略研究的最新进展

胰岛素类似物和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物是糖尿病治疗领域的常用药物。胰岛素和GLP-1都属于内源性多肽,具有高效性和高选择性等优点。但传统胰岛素药物起效慢,作用时间短,且存在低血糖风险;而GLP-1因为肾脏清除和体内酶的代谢,半衰期很短,二者都不能稳定且持续地控制血糖。因此,对胰岛素和GLP-1进行长效化研究具有重要意义。本文从多肽药物长效化策略以及临床评估数据等方面出发,对已上市以及在研相关药物的研究进展进行综述,为新型长效化胰岛素和GLP-1类似物的设计提供理论参考。     

微波促进固相合成胰高血糖素样肽-1类似物及其降血糖活性

目的：提高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对二肽激肽酶（DPPIV）的稳定性。方法：以RinkAmide-MBHA树脂为载体，采用Fmoc／t-Bu正交保护固相合成策略，运用微波照射促进合成GLP-1类似物，最后经过反相制备高效液相色谱纯化得到目标多肽纯品。结果：所合成的GLP-1及其类似物的相对分子质量和纯度均经过电喷雾质谱和高效液相色谱确证。降血糖活性研究结果显示，改造后的GLP-1类似物有很好的降血糖活性且作用时间较长。结论：修饰后的GLP-1类似物在保留降糖活性的同时延长了作用时间，这为开发新型抗糖尿病药物提供了基础。     

胰高血糖素样肽-1类似物对实验性糖尿病大鼠的治疗作用

目的：探讨胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物对实验性糖尿病的治疗作用。方法：84只Wistar大鼠随机分为正常对照组、高脂饲料组、GLP-1类似物低剂量组、GLP-1类似物中剂量组、GLP-1类似物高剂量组、糖尿病模型组和阳性对照组。采用高脂饲料饲养和注射40 mg•kg^-1 STZ方法建立实验性糖尿病动物模型。GLP-1类似物低、中、高剂量(1、10和100 μg•kg^-1)治疗7及14 d后，采用酶化学方法检测空腹血糖（FPG）；治疗14 d后，采用酶化学方法检测血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；采用放射免疫方法检测血清胰岛素和C肽。结果：GLP-1类似物高剂量组（100　μg•kg^-1）大鼠较糖尿病模型组进食量明显降低（P< 0.01）,中剂量组（10 μg•kg^-1）、高剂量组（100 μg•kg^-1）大鼠较糖尿病模型组饮水量均明显减少（P<0.01）,各治疗组大鼠体重与糖尿病模型组比较差异均无显著性（P>0.05）；GLP-1类似物高剂量组（100 μg•kg^-1）、中剂量组（10 μg•kg^-1）大鼠空腹血糖(FPG)较糖尿病模型组均明显降低（P<0.01）；GLP-1类似物高剂量组(100 μg•kg^-1)大鼠血清TG较糖尿病模型组显著性降低（P<0.01）；GLP-1类似物中剂量组（10 μg•kg^-1）、GLP-1类似物高剂量组(100 μg•kg^-1)LDL较糖尿病模型组均明显降低（P<0.01）；GLP-1类似物中剂量组（10 μg•kg^-1）、高剂量组(100 μg•kg^-1)血清胰岛素和C肽水平较糖尿病模型组均显著升高（P<0.05）。结论：GLP-1类似物可以通过多种途径在治疗实验性糖尿病中发挥作用。     

胰高血糖素样肽-1类似物药物的研究进展

目的 介绍胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物药物在2型糖尿病治疗中的应用。方法 通过归纳总结近年来国内外相关文献,介绍了GLP-1的序列结构及其生理功能,并对其类似物药物(如Exendin-4,Liraglutide等)的临床应用或研发进展,以及它们目前在临床应用上的缺陷及相应的修饰或改造途径进行了阐述。结果与结论 与现有药物比较,GLP-1及其类似物药物对2型糖尿病有着显著的疗效,在糖尿病治疗领域有广泛的应用前景。     

胰高糖素样多肽-1及其类似物的心血管保护研究进展

糖尿病是心血管病的重要危险因素。大量基础及临床研究证实,胰高糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）及其类似物在降糖同时,能通过抗炎、抗氧化、保护心肌及血管内皮等作用使心血管获益。本文对GLP-1及其类似物的心血管保护进展作一综述。     

GLP-1类似物和受体激动剂对2型糖尿病合并肥胖及单纯肥胖患者体重影响的研究进展

作为抗高血糖药物,胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物和胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂已成为2型糖尿病(T2DM)合并肥胖患者降糖的同时可以减重治疗的新选择。从基础研究到临床研究,从减重机制到临床效果,医学界不断有新证据出现。目前认为,GLP-1类似物和GLP-1R激动剂主要通过对神经系统的直接作用、对胃肠道的直接作用以及对白色脂肪棕色化的影响来实现减重效果,国际上多项大型试验也证实其对体重减轻的影响;与此同时,国际上在GLP-1类似物和受体激动剂对非糖尿病的单纯性肥胖患者的减重效果和安全也做了积极探索。     

利拉鲁肽与阿卡波糖治疗新诊断2型糖尿病疗效比较

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为重要的肠促胰素,近年来成为糖尿病研究领域的热点.利拉鲁肽是GLP-1类似物,具有降低血糖、保护胰岛β细胞功能、减轻体质量、调脂、心血管保护等作用,现在已经正式进入临床治疗.本研究对84例新诊断的T2DM患者分别进行利拉鲁肽、阿卡波糖为期12周的疗效观察,探讨其临床疗效.     

胰升糖素样肽-1在多囊卵巢综合征中的治疗前景

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女不孕的常见病因,然而其治疗却面临极大的挑战,因传统的药物及手术疗法常伴随一些严重的副作用。新型调节肠促胰素类降糖药物在PCOS中的应用越来越受到关注,其中胰升糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物或其受体激动剂对POCS的治疗作用已得到广泛研究。GLP-1受体(GLP-1R)广泛表达于胰腺及胰腺外组织,GLP-1R分布的广泛性决定了其作用的多样性。GLP-1类似物及其受体激动剂对PCOS发病机制的多个环节进行干预,因此GLP-1类似物及其受体激动剂可能是未来PCOS患者的新选择。作者就PCOS近期研究进展作一综述。     

治疗胰高血糖素样肽-1类似物治疗2型糖尿病

什么是胰高糖素样肽-1类似物？ 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种天然生成的肽类激素,在进食后由肠道释放。GLP-1刺激胰岛素释放（肠促胰岛素效应）,抑制胰高糖素释放（因而减少肝糖原异生）,延迟胃排空以及增加饱腹感。天然GLP-1可因体内内肽酶如二肽基肽酶IV（DPP4）的作用而迅速降解,半衰期（tl／2）仅有几分钟。GLP-1类似物,同时也被称为肠促胰岛素类似物（艾塞那肽和利拉鲁肽）,     

胰高血糖素样肽-1类似物Exenatide的临床应用进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由胰岛α细胞和肠黏膜L细胞分泌,具有促胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,延缓胃排空,降低体重等作用。而胰高血糖素样肽-1类似物（Exenatide,商品名Byetta）克服GLP-1T1/2短的缺点后,成功地在临床上应用了2年多,证明了作为磺脲类药物和二甲双胍等药物治疗不能达标的2型糖尿病患者的辅助用药,有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制,还可减轻体重,给糖尿病治疗带来新契机。     

胰高血糖素样多肽1和2型糖尿病

胰高血糖素样多肽1(GLP-1)是由胰腺浕细胞、肠道L细胞分泌的一种胃肠道激素。GLP能促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的释放,延迟胃排空,增加胰岛?细胞数量,以维持正常血糖,可作为2型糖尿病治疗的新药物。其可被二肽基肽酶Ⅳ降解,半衰期极短,限制了其临床应用,目前研究GLP-1类似物及二肽基肽酶Ⅳ抑制剂有更好的应用前景。本文就GLP-1的作用机制及其在2型糖尿病中的治疗前景进行综述。     

GLP-1临床应用及作用机制研究进展

<正>胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1,GLP-1）作为肠道来源的激素,可以与全身多个组织受体结合发挥不同生理功能。近年来多种GLP-1受体激动剂及类似物广泛用于2型糖尿病（T2MD）的治疗并取得显著疗效。GLP-1除了在糖尿病治疗中发挥优势作用,还能在肥胖和非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神经系统疾病中发挥不同作用,除此之外GLP-1还能与肾脏、皮肤等相关受体结合影响组织代谢。     

胰高血糖素样肽1研究进展

胰高血糖素样肽1(GLP-1)主要由肠道内分泌L细胞分泌的一种肽,具有调控胰岛素分泌,刺激胰腺β细胞再生等生物学作用。近年来,GLP-1及其类似物开始应用于临床,特别是应用于治疗2型糖尿病。现对GLP-1的发现、结构、代谢与分泌进行介绍,并重点对其生物学作用、临床应用等方面予以综述。     

编者的话

近年来,糖尿病研究领域呈现空前繁荣。对2型糖尿病发生相关靶点的认知从胰岛β细胞、肌肉和肝脏扩展到脂肪组织、胃肠道、胰岛α细胞、肾脏和中枢神经;降糖治疗药物种类从传统的胰岛素、磺脲类和双胍类扩展到α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物／二肽基酶（DDP）-Ⅳ抑制剂、SGLT-2等繁多种类;     

2型糖尿病血糖控制新药：英国国家卫生和临床医疗优选研究所指南概要

为什么要阅读本概要？ 2型糖尿病的治疗较为复杂，需要通过鼓励健康的生活方式、控制血压、血脂以及降低血糖水平等途径达到防止和减少糖尿病并发症的目的。近几年控制血糖的新药陆续上市，包括长效胰岛素类似物（地特胰岛素及甘精胰岛素），胰高糖素样多肽-1（GLP-1）类似物（艾寒那肽）及二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂（西他列汀及维格列汀）。此外，噻唑烷二酮类药物（吡格列酮及罗格列酮）的安全性问题近期也浮出水面。     

糖尿病与阿尔茨海默病的相关性研究进展

近年来,阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）的患病人数逐年增多,但由于其发病机制尚不明确,对于该病目前无十分有效的治疗方法。流行病学调查研究发现AD的发生与糖尿病存在紧密的联系,并有证据表明一些抗糖尿病药物对AD有效,这为AD的治疗提供了新策略。本文综述了糖尿病与AD的相关性、糖尿病诱发AD的机制研究以及糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1,GLP-1）类似物对AD的作用研究。     

GLP-1RA在糖尿病神经病变治疗中潜在作用及机制研究进展

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一,主要包括糖尿病周围神经病变、中枢神经病变以及自主神经病变,但其病因和发病机制尚不清楚。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是2型糖尿病药物作用的新靶点,具有降低血糖、改善β细胞功能、延缓胃排空、增强饱腹感和保护心血管及神经组织等多种功效。其类似物GLP-1受体激动剂(GLP-1RA),作为新型降糖药物,成为糖尿病及其慢性并发症治疗领域的研究热点。其中,GLP-1RA可通过加快神经传导速度,增加神经轴突的数量,为神经细胞直接提供营养因子,抑制神经细胞凋亡,拮抗氧化应激等多种潜在作用改善糖尿病神经病变的症状,将为糖尿病神经病变的治疗提供新方法。     

GLP-1类似物和DPP-4抑制剂在1型糖尿病治疗中的应用前景

1型糖尿病(T1DM)患者因自身免疫反应选择性破坏胰岛β细胞,呈现出胰岛素分泌绝对不足的临床特点,并同时伴有α细胞的胰高血糖素的不适当分泌.经典的T1DM治疗手段首选胰岛素的替代治疗.体外和体内试验均证实,激动胰高血糖素样肽(GLP)-1受体(GLP-1R)可致葡萄糖依赖的胰岛素分泌增加以及胰高血糖素分泌抑制,促进β细胞增殖分化及抑制β细胞凋亡,还可调节免疫反应减轻胰岛炎症,因而其相关药物对T1DM的治疗作用备受关注.本文回顾近期发表的通过GLP-1R激动效应治疗糖尿病的上市药物、包括GLP-1类似物和二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂治疗T1DM患者的临床效果.     

胰高糖素样多肽-1类似物利拉鲁肽的研究进展

胰高糖素样肽1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）类似物利拉鲁肽于2009年上市,在此之前的治疗措施难以有效阻止胰岛B细胞功能的进行性衰退和维持长期稳定的血糖控制达标,而且治疗过程还可能带来消化道反应、体重增加及低血糖等不良反应。利拉鲁肽可降低2型糖尿病（T2DM）患者的体重,改善β细胞功能,为T2DM的治疗带来了新的希望。本文就利拉鲁肽的研究进展做一综述。     

胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞的影响

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞功能的影响。方法:新诊断的超重或肥胖2型糖尿病(DM)患者96例,随机分为GLP-1类似物治疗组(GLP-1组,n=40)及二甲双胍对照组(二甲双胍组,n=56),比较2组患者治疗前后腰围、体质量指数(Body Mass Index,BMI)、糖代谢指标(FPG,2 h PG,HbA1c)及胰岛β细胞功能的变化。结果:⑴治疗4月后与治疗前比较,两组FPG、2 h PG、HbA1C、FA均下降,GLP-1组2 h CP和腰围下降,差异均有统计学意义(P<0.05);⑵与二甲双胍组比较,GLP-1组HbA1c达标率更高(P<0.05),FCP和腰围改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。对患者按体质量指数基线分层后,中重度肥胖2型糖尿病患者(BMI>30 kg/m2)接受GLP-1治疗后体质量及腰围均下降;⑶多元逐步回归分析显示:FBG、BMI为FCP的重要影响因素,腰围、2 h PG为2 h CP的重要影响因素。结论:GLP-1类似物能有效改善2型糖尿病患者β细胞功能,降低空腹及餐后血糖,对中重度肥胖者兼有减重作用。