组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分子对接与构效关系研究

肿瘤是仅次于心血管疾病的第二大"杀手",肿瘤的发生与核心组蛋白的乙酰化及去乙酰化的失衡有密切的关系.这两种酶是一对功能相互拮抗的蛋白酶,分别对组蛋白氮端氨基酸残基进行乙酰化和去乙酰化调节染色质的结构,进而调控基因转录.组蛋白去乙酰酶抑制剂在体外和体内实验中均能引起乙酰化核小体组蛋白的堆积,提高p21基因的表达水平,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化或凋亡.研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂和酶的分子对接可以阐明抑制剂与蛋白酶的作用模式,揭示抗癌机理.同时利用CoMFA方法研究了抑制剂结构和活性之间的关系,得到了预测能力较好的定量模型.     

L-乳酸脱氢酶抑制剂抑制成因的探讨

应用HF/3 21G研究了抑制剂H2N－CO－COO－对L 乳酸脱氢酶的抑制成因.结果表明,酶被抑制的主要原因有:(1)抑制剂与底物的稳定构象态在结构上极为相似,导致酶不能有效识别底物;(2)模型抑制剂各原子所带净电荷的优势使抑制剂更易与酶活性中心结合;(3)抑制剂通过对酶的诱导契合作用使酶活性中心的空间被缩小;(4)对活性中心有关结构的分析表明,底物的甲基分子片以及酶的氨基酸残基Gln 102,对催化反应能否顺利进行,影响极大.     

基于金胶的选择性聚集实现p53基因的电化学超灵敏检测

介绍了一种利用金胶的选择性聚集实现信号扩增的超灵敏的电化学方法, 用于人类p53肿瘤抑制剂基因的检测. 在实验中, 根据p53基因的序列设计了能特异性检测p53肿瘤抑制剂基因的二段探针, 在一段探针上固定磁性颗粒以捕获并富集目标基因, 同时在另一段探针上标记金纳米颗粒作为检测信标. 另外, 通过硫代三聚氰酸和金纳米颗粒的自组装作用, 形成金纳米颗粒和硫代三聚氰酸的网状结构, 获得金纳米颗粒的选择性聚集, 实现信号扩增. 用此法检测目标p53野生型DNA, 最低检测限为2.24×10-17 mol/L, 同时进一步研究了该探针对p53野生型和一碱基错配的突变型的选择性.     

p53-MDM2结合抑制剂药效团模型的构建

采用Catalyst软件, 选择5类共24个p53-MDM2结合抑制剂作为训练集, 经计算机建模、构象优化, 由Catalyst系统构建出药效团模型, 并对药效团进行有效性分析, 结合已知的p53-MDM2结合抑制剂的结构信息, 筛选得到含有一个芳环中心、三个疏水中心和一个氢键受体的具有较好预测能力(Correl=0.941, Config=17.530, 吟cost=150.830)的药效团模型.     

基于分子信标定量检测肿瘤细胞p21 mRNA表达变化

根据p21基因序列设计合成特异性检测p21 mRNA的分子信标, 发展了一种体外快速、定量检测p21 mRNA的新方法, 将其用于肿瘤细胞p21 mRNA表达水平的检测. 结果发现: 抑制p53表达引起CNE2细胞中p21 mRNA表达水平降低, 转染ING1诱导MCF-7细胞中p21 mRNA表达上调, 5-氟尿嘧啶处理MCF-7细胞后p21 mRNA表达水平呈浓度和时间相关性变化. 这种特异性强、操作快速、简便的新方法有望广泛用于各类样品中p21 mRNA表达水平检测.     

环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类以组蛋白去乙酰化酶为靶点的新型靶向抗肿瘤药物,在抗增殖、促凋亡、促分化、阻滞细胞生长周期、抗血管生成等方面有很好的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂以其独特的抗肿瘤作用机理,在研发肿瘤治疗药物中占有重要地位。在组蛋白去乙酰化酶抑制剂分类中,环肽类抑制剂结构最为复杂,对多种类型的实体瘤及血液学癌细胞均具有良好的对抗作用。本文针对天然和化学合成的环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂中金属结合区、表面识别区以及连接区的结构特点进行了综述,并描述了各类抑制剂对酶的抑制活性和抗肿瘤增殖活性。对抑制剂不同结构区的修饰、改造可以使抑制剂对不同肿瘤细胞具有高效性和特异性作用,通过构效关系研究寻找具有高效低毒、靶向性环肽类抑制剂的结构规律,可为研究开发抗肿瘤药物提供帮助。     

层状金属配位聚合物[{MX_2(bipy)}n](M=Ni,Cu,Hg;X=F,Cl,Br,I;)bipy=4,4′bipyridyl)的电子结构和导电机理研究

用紧束缚 (EHT)晶体轨道方法对层状金属配位聚合物 [{HgX2 (bipy) }n](X =Cl,Br ;bipy =4 ,4′ bipyridyl)进行了能带结构计算 ,并利用键向量方法对这一系列聚合物能带特征和成键性质进行了讨论。研究表明 ,Fermi能级附近的能带主要是金属汞原子和卤素原子及氮原子之间形成的d pσ 反键和d pσ成键作用 ,这两者作用的强弱对导电性起决定作用。本文还对系列聚合物 [{HgX2 (bipy) }n](M =Ni,Cu ,Hg ;X =Cl,Br;bipy =4 ,4′ bipyridyl)可能具有的导电机理和规律进行了探讨。     

凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基对利伐沙班结合的不同作用机制

通过生物信息学对比、 分子动力学模拟和结合自由能计算分析了利伐沙班与凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基之间动态相互作用的细节. 结果表明, 利伐沙班与凝血因子Xa结合不稳定是由S4口袋关键残基突变对疏水盒子完整性的破坏所致. 其中Trp215侧链的疏水作用对抑制剂结合的作用较大, 但对整体结构的影响短时间内较小. Tyr99虽然在结合自由能中贡献较小, 但其突变可能导致99 loop所在结构域的整体构象变化, 从而对于抑制剂或底物的结合特异性产生影响. S4口袋关键残基的不同作用在凝血因子Xa直接抑制剂的药物设计及其拮抗剂的开发中应予以充分考虑.     

国产大网状吸附树脂的应用.Ⅰ.微型柱快速富集水中痕量有机农药的研究

本文用GDX、上试400系列吸附树脂对水中9种痕量有机农药的富集进行了研究。探讨了树脂的种类和极性、农药结构、洗脱剂的种类、水样的酸度、离子强度及体积对回收率的影响,并与XAD—2、SEP—PAK C_(18)、Silica等吸附剂作对比。结果表明,以GDX—102、502;上试402和SEP—PAK C_(18)为吸附剂,以甲酸、乙腈为淋洗剂,对农药的富集获得满意的结果,富集倍数达200。本文还测定了若干树脂对农药的吸附容量。     

新型1,3,5-三嗪-1H-吡唑-三唑并噻二唑衍生物的合成及活性评价

以具有优秀药理活性的吡唑杂环为核心,连接1,3,5-三嗪杂环,引入三唑并噻二唑稠并环,设计合成了21个新型1,3,5-三嗪-1H-吡唑-三唑并噻二唑衍生物.应用IR,1H NMR和HRMS等对21种新物质进行了结构表征.评价了21种新型目标产物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,结果发现,大部分目标分子显示了优良的抑制活性.在Cdc25B抑制活性测试中,14个目标分子抑制活性高于阳性参照物Na3VO4,有望成为潜在的Cdc25B抑制剂,在PTP1B抑制活性测试中,9个目标分子抑制活性优于阳性参照物齐墩果酸,有望成为潜在的PTP1B抑制剂.