微生物来源的免疫抑制剂

环孢素的出现带来了器官移植革命性的变化,同时也促进了微生物来源的其它新型高效免疫抑制剂研究和发展。对微生物来源的几种重要的免疫抑制剂（麦考酚酸酯、麦考酚酸钠、他克莫司、西罗莫司和15-DSG）的来源、作用机制、相关性、不良反应等方面作了介绍。     

临床一些药物与新型免疫抑制剂的相互作用

一些新型免疫抑制剂已获准用于临床，另一些正进行临床试验阶段，它们同其他药物合用时可出现一些副作用。他克莫司（ＦＫ５０６）与非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）在药效上相互作用，还有些药物通过改变细胞色素Ｐ４５０活性而显著影响他克莫司的药代动力学，这些均可使他克莫司的肾毒性增加。含氢氧化铝（镁）的抗酸药和考来烯胺可降低麦考酚酸的生物利用度，一些骨髓抑制药物可增加麦考酚酸、西罗莫司和胍立莫司的骨髓毒性。西罗莫司     

大环内酯类免疫抑制剂研究进展

大环内酯类免疫抑制剂是一组新的具有大环内酯结构的免疫抑制剂,经体内外研究证明具有明显的免疫抑制作用。其中包括他克莫司、子囊霉素及其衍生物SDZASM981、西罗莫司等,不仅可内服还可外用,故对一些皮肤病如异位性皮炎、银屑病、坏疽性脓皮病及扁平苔癣等均有效,本文综述其作用机制、临床前和临床应用研究进展。     

临床上一些药物与新型免疫抑制剂的相互作用

一些新型免疫抑制剂已获准用于临床 ,另一些正进行临床试验阶段 ,它们同其他药物合用时可出现一些副作用。他克莫司 (FK50 6)与非甾体抗炎药 (NSAID)在药效上相互作用 ,还有些药物通过改变细胞色素 P450活性而显著影响他克莫司的药代动力学 ,这些均可使他克莫司的肾毒性增加。含氢氧化铝 (镁 )的抗酸药和考来烯胺可降低麦考酚酸的生物利用度 ,一些骨髓抑制药物可增加麦考酚酸、西罗莫司和胍立莫司的骨髓毒性。西罗莫司与环孢素合用时二者血药浓度均上升 ,吲哚美辛则可增加鼠抗 CD3单抗的中枢神经系统副作用     

新型免疫抑制剂——吗替麦考酚酯

[通用名]吗替麦考酚酯[英文名]MycophenolateMofeil[化学名]2-(4-吗林代乙基)-(4E)-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸酯[结构式][一般药理学研究]吗替麦考酚酯(以下简称MMF)主要通过干扰嘌呤代谢起作用。机体细胞合成嘌呤核苷酸主要包括两个途径,即经典途径及补救途径。单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)是经典途径的关键限速酶之一,它存在两种同功异构体(Ⅰ型和Ⅱ型),当淋巴细胞刺激分化时,Ⅱ型IMPDH基因表达明显上调,而Ⅰ型IMPDH基因的表达不变。MPA是IMPDH潜在的、选择的、可逆的、非竞…     

新型免疫抑制剂--西罗莫司

免疫抑制剂在器官移植排斥反应的预防和治疗中有极其重要的作用。自 2 0世纪 70年代环孢素 A(Cs A)用于临床以来 ,器官移植的成功率大大提高 ,而探求新的、安全有效的免疫抑制剂的工作一直在继续。西罗莫司 (sirolimus,rapamycin)是三烯大环内酯类新型强效免疫抑制剂 ,并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。美国主要将其作为器官移植用的抗排斥作用新药 ,目前已通过 FDA的批准用于临床。该药还能治疗自身免疫性疾病和其它疾病 ,具有优于环孢素、他克莫司的免疫抑制活性。1　化学结构西罗莫司是从吸水性链霉菌 (streptomyces hy-g…     

化学发光微粒子免疫法检测两种免疫抑制剂血药浓度研究

目的应用化学发光微粒子免疫法(CMIA)监测两种免疫抑制剂他可莫司和西罗莫司血药浓度,比较CMIA与微粒子酶免疫(MEIA)两种方法之间的相关性。方法将检测对象按测定项目分别用MEIA和CMIA同时进行检测,以MEIA法为准进行配对t检验和相关性分析。结果他可莫司两种方法相关性r=0.982(P<0.05),检测结果偏差为-0.71 ng/ml(95%可信区间:-0.91～-0.50 ng/ml),差异有统计学意义(P<0.05);西罗莫司两种方法相关性r=0.976(P<0.05),检测结果偏差为0.57ng/ml(95%可信区间:0.37～-0.77ng/ml),差异有统学意义(P<0.05)。结论 CMIA可以替代MEIA进行该两种免疫抑制剂治疗药物监测,二者之间有良好的相关性,但要建立各自新的治疗窗范围。     

吗替麦考酚酯与他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床分析

目的:分析吗替麦考酚酯与他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床效果.方法:资料选择我院2014年8月~2016年8月诊治的96例狼疮性肾炎患者予以分析,根据治疗方案分为两组,行环磷酰胺治疗42例设为对照组,行吗替麦考酚酯与他克莫司治疗54例设为研究组,比较两组有效性、临床疗效及不良反应.结果:研究组临床有效性较对照组更优(P<0.05);研究组治疗总有效率比对照组高(P<0.05);研究组不良反应总发生率比对照组低(P<0.05).结论:吗替麦考酚酯与他克莫司治疗狼疮性肾炎较单纯予以环磷酰胺的治疗效果更佳,可有效改善临床症状,安全性高,从而提高预后质量.     

免疫抑制剂研究新进展

免疫抑制剂在器官移植中起着极其重要的作用。由于众多高效、低毒免疫抑制剂的开发应用，使近年来器官移植的成功率大大提高。综述了已在临床使用或处于临床研究的霉酚酸酯、 他克莫司、西罗莫司、咪唑立宾、人源化单克隆抗体、FTY720等新免疫抑制剂的作用机制、临床用途及不良反应等情况，给临床合理用药提供帮助。     

他克莫司胶囊联合吗替麦考酚酯胶囊治疗成人难治性肾病的临床疗效及安全性

目的研究他克莫司胶囊联合吗替麦考酚酯胶囊治疗成人难治性肾病的临床疗效及安全性。方法选取本院肾内科收治的难治性肾病综合征患者142例,按随机数字表法分为2组:对照组71例,予以醋酸泼尼松片1 mg·kg^-1,qd,晨起顿服,连服8周后,每2周减量10%至10 mg·d^-1;再予以他克莫司胶囊50μg·kg^-1·d^-1,bid,口服。试验组71例,在对照组基础上予以吗替麦考酚酯胶囊0.5 g,bid,口服。用全自动生化分析仪检测血清尿素氮(BUN)、肌酸酐(SCr)、胱抑素C(CysC)水平;用全自动尿液分析工作站检测24 h尿蛋白定量(24hUPQ),用酶联免疫吸附检测转化生长因子-β_1(TGF-β_1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-8(IL-8)水平,比较2组间临床疗效及药物不良反应(ADR)发生率。结果治疗后,试验组与对照组的总有效率分别为88.73%(63例/71例)和76.06%(54例/71例),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,试验组与对照组血清SCr水平分别为(68.75±8.32),(77.03±9.28)mol·L^-1,这2组的24hUPQ水平分别为(0.82±0.09),(1.32±0.14)g/24 h,这2组的血清TGF-β_1水平分别为(33.95±3.82),(41.25±4.37)μg·L^-1,这2组的血清IL-2水平分别为(154.35±19.64),(174.58±22.18)pg·mL^-1,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组与对照组ADR发生率分别为15.50%(11例/71例)和9.87%(7例/71例),组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论他克莫司胶囊联合吗替麦考酚酯胶囊治疗成人难治性肾病的临床疗效及安全性较高。     

Kinetic Analysis of Molecular Interconversion of Immunosuppressant FK506 by High-Performance Liquid Chromatography

High-performance liquid chromatography of FK506, a macrolide immunosuppressant, was performed on a reversed-phase column. The peak was broad with the column kept at room temperature, which was accounted for by slow interconversion between the two forms of FK506. With the use of a heated column, a sharp peak was observed because of the rapid interconversion at high temperature. When the column was cooled to 0°C, two sharp peaks were observed because essentially no interconversion occurred at 0°C during elution. Analysis of the chromatograms obtained at various eluant flow rates indicated that the conversion of the two forms follows first-order kinetics, and the apparent activation energies for the conversions were calculated. The interconvertibility between two molecular forms may be related to the immunosuppressive activity.     

FK506抑制脊髓挫伤后诱导型一氧化氮合酶表达的实验研究

目的观察大鼠脊髓挫伤后早期应用FK506对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的抑制作用。方法45只成年雄性大鼠随机分为假手术组、对照组和治疗组。治疗组在脊髓挫伤后5 min一次性经尾静脉注射FK506(0.3mg/kg),其余两组以相同方法给予0.9%生理盐水。伤后3,7,14,21 d采用BBB评分法进行后肢运动功能评价,应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组织化学染色检测iNOS的mRNA和蛋白质的表达,同时行脊髓组织尼氏染色病理学观察。结果治疗组病理学观察和行为学评分明显优于对照组(P<0.05,P<0.01);iNOS的mRNA和蛋白质的表达均于伤后7 d达高峰,两者表达在治疗组明显低于对照组(P<0.05,P<0.01)。结论FK506能抑制大鼠脊髓挫伤后iNOS表达,减轻继发性损害,从而改善脊髓损伤后的功能恢复。     

新型免疫抑制剂FTY720的研究进展

FTY720是一种来源于子囊菌冬虫夏草的新型免疫抑制剂,与常规免疫抑制剂环孢素、他克莫司、西罗莫司等相比具有不同的作用机制,其主要通过致淋巴细胞凋亡及归巢效应等起到免疫抑制的作用,在多种动物模型的同种异体移植中具有抑制移植物排斥作用,在人体肾脏移植中也呈较强的免疫抑制活性,故在临床器官移植及自身免疫性疾病的治疗等方面具有广泛的应用前景.     

Immunosuppressant cytoprotection correlates with HMGB1 suppression in primary astrocyte cultures exposed to combined oxygen-glucose deprivation

The protective potential of immunosuppressants has been reported in many experimental models of ischemia both in vivo and in vitro, suggesting a novel therapeutic application of these drugs. Because high-mobility group box 1 (HMGB1) protein has recently been reported to be involved in ischemic brain injury, the purpose of the present study was to determine whether treatment with immunosuppressants could decrease the expression and release of HMGB1 in astrocytes exposed to simulated ischemic conditions (combined oxygen-glucose deprivation, OGD). We also investigated whether immunosuppressive drugs could attenuate necrosis in astrocyte cultures exposed to OGD. Finally, we studied the influence of immunosuppressants on the expression of NFκB, inducible NO synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2). Cells were treated with cyclosporine A, FK506 and rapamycin (all drugs at concentrations of 0.1, 1 and 10 μM). Our study provides evidence that immunosuppressants decrease the expression and release of HMGB1 in ischemic astrocytes. Our data suggest that HMGB1 release may be partly an active process triggered by oxidative stress because the antioxidant N-acetylcysteine (NAC) clearly attenuated HMGB1 expression and release. Furthermore, we show that the immunosuppressants, at the same concentrations that significantly suppressed HMGB1 expression and release, were also able to prevent the necrosis of ischemic astrocytes and inhibit the expression of inflammatory mediators (NFκ, iNOS and COX-2). These results provide further information about the cytoprotective mechanisms of immunosuppressants on ischemic astrocytes, especially in relation to the pathophysiology of ischemic brain injury. It appears that the protective effects of immunosuppressants can be mediated in part by the suppressing the expression and release of HMGB1 in astrocytes, which leads to the attenuation of ischemia-induced necrosis and neuroinflammation.     

以FK506结合蛋白52为靶点的高通量药物筛选模型的建立及应用#br#

目的 发现新的FKBP52抑制剂类药物,建立以人FKBP52为靶点的高通量药物筛选模型。方法 通过大肠埃希菌表达系统重组表达FKBP52蛋白,并进行纯化。基于FKBP52的肽基-脯氨酰顺反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, PPIase)的活性特性,建立FKBP52高通量药物筛选体系。对本公司化合物库中的31558个放线菌及真菌次级代谢产物粗提物进行筛选。结果 成功构建重组表达菌株BL21(rosetta)/pET-30a/FKBP52。纯化后的重组表达人FKBP52蛋白纯度大于90%,并具有很好的PPIase活性。阳性药FK506能剂量依赖地抑制FKBP52活性,IC50为12.035ng/mL。筛选得到121个抑制率大于80%的样品,其中11株放线菌的次级代谢产物中含FK506,6株放线菌的次级代谢产物中含FK520,7株放线菌的次级代谢产物中含雷帕霉素。对随机抽取的100块96孔板筛选数据进行统计,模型的信号/本底比平均值为2.35±0.26,Z'因子平均值为0.78±0.1。结论 本研究成功建立了人FKBP52抑制剂高通量药物筛选模型,该方法具有快捷、灵敏度高、稳定性好的特点,不仅可以快速进行新FKBP52抑制剂的筛选,还可以实现对FKBP52已知抑制剂如FK506、FK520和雷帕霉素等产生菌的定向筛选。     

The effects of FK506, a specific calcineurin inhibitor, on methamphetamine-induced behavioral change and its sensitization in rats

RATIONALE: FK506 inhibits calcineurin activity, resulting in the inhibition of calcium-dependent intracellular processes. Recent studies have suggested that intracellular calcium is likely to be involved in methamphetamine (MAP)-induced locomotor activity and stereotyped behavior, and in the development of sensitization to MAP. OBJECTIVES: We investigated the effects of FK506 on MAP-induced behavioral changes and the development of sensitization in rats. METHODS: In experiment 1, animals were administered IP 2 mg/kg FK506 or vehicle followed 10 min later by MAP (1, 2, 4 and 8 mg/kg, IP). Another set of animals were administered FK506 (0.1, 2, 5 and 10 mg/kg) followed by 2 mg/kg MAP. Locomotor activity and stereotyped behavior were assessed. In experiment 2, animals received repeated IP injections of 2 mg/kg MAP pretreated with 2 mg/kg FK506 or vehicle for 5 consecutive days. One week later, rats were challenged with 1 mg/kg MAP. RESULTS: Pretreatment with 2 mg/kg FK506 caused a rightward shift of the inverted U-shaped response curve of the locomotor activity induced by 1-8 mg/kg MAP. The same pretreatment significantly attenuated augmentation of the MAP-induced stereotyped behavior. FK506 at doses of 0.1-10 mg/kg dose-dependently inhibited the behavioral response induced by 2 mg/kg MAP. Coadministration of 2 mg/kg FK506 with 2 mg/kg MAP for 5 consecutive days resulted in significant suppression of the behavioral response to challenge with 1 mg/kg MAP. CONCLUSIONS: These results suggest that calcineurin plays an important role in MAP-induced behavioral changes and sensitization, especially the latter.     

酶联免疫吸附检测法检测全血中他克莫司浓度及其应用

目的：探讨酶联免疫吸附检测法（ＥＬＩＳＡ）检测全血中ＦＫ５０６浓度的准确性及其在器官移植术后抗排斥治疗中的应用。方法：采用酶联免疫吸附检测法,对５例肝移植术后患者不同时期全血中ＦＫ５０６谷值浓度进行监测,并结合临床调整剂量,分析该法的准确性及其对临床ＦＫ５０６应用的指导作用。结果：在３０５个血样的１３１次检测中,质控血样检测结果全部在控制范围内,高、低浓度两个质控的ＲＳＤ值分别为９．０９％和１１．９０％,监测下的ＦＫ５０６血药浓度控制与文献报道一致。结论：酶联免疫吸附检测法灵敏度高、特异性强,是一种较理想的ＦＫ５０６血药浓度常规检测方法,适宜在医院内开展。     

冷藏同种异体神经移植中应用FK506的最短有效时间

目的研究冷藏同种异体神经移植中FK506的最短有效时间。方法75只Winster大鼠分为A组,冷藏保存异体移植无免疫抑制;B组,自体原位移植;C组,冷藏保存异体移植应用FK506免疫抑制4周;D组,冷藏保存异体移植应用FK506免疫抑制6周;E组,冷藏保存异体移植应用FK506免疫抑制8周。各组分别于术后4周、6周和8周移植物行大体和光镜观察及轴突图像分析、比目鱼肌湿重比较、患肢坐骨神经电生理检查,于6周行移植神经电镜检查。结果4周时各组实验动物神经再生不完全,功能未恢复。6、8周时B、D、E组动物在功能学指标、电生理指标及光镜、电镜指标上均优于其它各组,而B、D、E组间在上述各指标上差异无显著性。结论1.0cm缺损的异体神经移植动物实验中,应用FK5062mg·kg-1·d-16周为最短有效疗程。     

大孔吸附树脂吸附分离FK506的工艺研究

目的：研究并优化FK506提取工艺。方法：通过几种大孔吸附树脂的吸附容量及分离能力比较实验,筛选到一种吸附容量高又有分离能力的树脂;通过吸附等温线及柱分离实验,确定最佳吸附浓度、上样及洗脱流速等工艺参数。结果：FK506提取液通过HZ816树脂吸附分离掉杂质,中间体湿粉含量达到60.1%（折干含量81.3%）,吸附分离总收率达87.1%。结论：HZ816树脂可有效吸附分离FK506。