PD-1/PD-L1通路抑制剂治疗进展期胃癌的研究进展

胃癌是危害人类健康的恶性肿瘤之一,对于早期胃癌而言,手术联合化疗效果显著,而对于进展期胃癌,其效果并不理想.程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体-1(prorammed cell death ligand 1,PD-L1)通路的发现为进展期胃癌患者的治疗提供...     

PD-1/PD-L1 在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的：探讨PD-1 和PD-L1 蛋白在胃癌（gastric cancer, GC）组织中的表达及其临床意义。方法：收集河北医科大学第四医院2007 年1 月至2007 年12 月82 例GC患者术后癌石蜡组织标本及其对应的临床病例资料,随访其生存状况。采用免疫组织化学法检测肿瘤组织中PD-1 和PD-L1 蛋白的表达情况,采用Kaplan-Meier 法及Log-Rank检验分析其生存数据,并绘制生存曲线。结果：GC组织中PD-1 蛋白表达阳性率为13.41%,PD-L1 蛋白表达阳性率为42.68%;术前无远处转移患者GC组织中PD-1、PD-L1 及癌间质中PD-L1 表达阳性率明显低于术前有远处转移（PD-1：3.28% vs 42.86%;PD-L1：13.11% vs 90.48%;癌间质中PD-L1：13.11% vs 47.62%,均P<0.01）。胃的切除范围、PD-L1 蛋白过表达及术前有无远处转移是影响GC患者预后的不良因素（P<0.05）。结论：GC组织中PD-1 和PD-L1 蛋白的表达与患者术前有无远处转移和肿瘤的浸润深度密切相关,PD-L1 阳性表达者较阴性表达者术后生存时间短。     

树突状细胞和PD-1/PD-L1通路相互作用的研究进展

树突状细胞（dendritic cells,DCs）是最强大的抗原呈递细胞,具有引起抗原特异性反应的能力,并且在调节免疫耐受中起重要作用。基于DCs的癌症免疫治疗已有二十多年的研究,是最重要的抗癌免疫疗法之一,但单一疗法在癌症治疗方面效果有限,需要继续深入研究以提高DCs的抗肿瘤作用,并寻找与其他方法协同治疗的方案。靶向于免疫检查点的单克隆抗体在公认的实体和血液恶性肿瘤的临床试验中均获得了成功,并在2018年获得诺贝尔医学奖。免疫检查点阻断疗法旨在解除肿瘤的免疫抑制以增强免疫系统的抗肿瘤作用,其中针对PD-1/PD-L1免疫检查点的阻断治疗已引起相当多的关注。虽然免疫检查点阻断治疗的效果令人鼓舞,但在尚未满足医疗需求的领域中仍需要进一步研究以提高临床效率。理论上DCs的PD-L1和/或T细胞的PD-1基因沉默或表达下调,可增强DCs启动有效的T细胞抗肿瘤反应。因此,将特异性DCs的抗肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1信号通路阻断相结合的治疗方法是一个有希望的探索之路。本文主要综述DCs的功能、PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤作用、DCs和PD-1/PD-L1信号通路相互作用在目前的研究现状以及前景。     

PD-1/PD-L1通路在血液系统疾病中的研究进展

程序性死亡细胞受体-1 (PD-1)被提出已经27年有余。自PD-1首次发现以来,陆续发现其配体PD-L1和PD-L2,以及其他检查点受体如TIM-3和LAG-3,逐步阐明了PD-1/PD-L1通路的作用机理,推动了肿瘤免疫疗法的迅速发展。目前针对PD-1/PD-L1通路的药物已经上市,包括Pembrolizumab 、Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等,它们被广泛应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌及肝癌等实体肿瘤的治疗中,取得了显著的疗效。血液系统肿瘤作为人类肿瘤的重要组成部分,免疫疗法也成为近年来研究的热点。这篇综述主要介绍PD-1/PD-L1通路在血液系统中的作用机制,并将其近年来在霍奇金淋巴瘤、白血病等血液系统疾病治疗中的研究进展作一综述,为治疗血液系统疾病提供新的思路和必要依据。     

PD-1/PD-L1 与宫颈癌免疫治疗

宫颈癌是我国女性常见的恶性肿瘤,其传统治疗方式仍存在较多的毒副作用,在寻求突破治疗宫颈癌的新途径中,程序性死亡受体（programmed cell death-1,PD-1）和程序性死亡配体（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）是近年来研究较多的抑制性免疫检查点,其与多种恶性肿瘤的发生、发展和转移有不可分割的联系。PD-1/PD-L1 抑制剂在治疗宫颈癌方面,其总体缓解率为14%～27%,当其联合传统化疗可以更多地提高总体缓解率,目前已有多项相关研究正在进行中。本文对PD-1/PD-L1 的生物学特性及其抗体在宫颈癌治疗中的应用进展作一综述。     

PD-1/PD-L1信号通路在子宫内膜癌中的研究进展

子宫内膜癌作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,早期治疗方法包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗。晚期患者易发生转移或复发,预后较差。近年来靶向免疫检查点治疗成为肿瘤治疗的新热点,其中程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)在临床实验中显示出了较好的疗效和耐受性,本文将对PD-1/PD-L1信号通路相关的生物学基础,作用机制,其在子宫内膜癌及肿瘤微环境中表达及临床应用进行综述。     

ANO9 regulates PD-L2 expression and binding ability to PD-1 in gastric cancer

The function of ANO9 in gastrointestinal cancer remains unclear. We investigated the biological behaviors and clinical prognostic values of ANO9 in gastric cancer (GC). Knockdown experiments were performed on human GC cell lines using ANO9 siRNA. Eighty-four primary tissue samples from patients with advanced GC were examined immunohistochemically (IHC). Knockdown of ANO9 reduced the progression of cancer cells in MKN7 and MKN74 cells. A microarray analysis revealed that ANO9 regulated PD-L2 via interferon (IFN)-related genes. We confirmed using flow cytometry that the depletion of ANO9 reduced the binding ability to PD-1 by downregulating the expression of PD-L2 in MKN7 and MKN74 cells. IHC revealed a correlation between the expression of ANO9 and PD-L2 and also that the strong expression of ANO9 was an independent poor prognostic factor in patients with advanced GC. The present results indicate that ANO9 regulates PD-L2 and binding ability to PD-1 via IFN-related genes in GC. Therefore, ANO9 has potential as a biomarker and target of immune checkpoint blockage (ICB) for GC.     

PD-1/PD-L1信号通路在结直肠癌免疫逃逸及其治疗中作用的研究进展

结直肠癌是常见的消化系统肿瘤。近年来,免疫治疗是继放化疗及靶向治疗之后,结直肠癌治疗领域的新方向。而作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路,程序性死亡分子1（programmed death-1,PD-1）/PD-1配体（PD-1 ligand,PD-L1)信号通路在肿瘤的免疫治疗中起着至关重要的作用。PD-1/PD-L1信号通路被激活后,可参与肿瘤的免疫逃逸,与肿瘤的发生、发展密切相关。体内外实验证实,阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。本文就PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在结直肠癌领域中的研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1 抑制剂治疗胃癌的研究进展

[摘要]免疫检查点为T 细胞提供抑制信号,造成肿瘤细胞免疫逃,为肿瘤治疗提供了全新的理念。程序性死亡受体（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death legend 1,PD-L1）成为最具发展前景的靶点,PD-1/PD-L1抗体在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出显著的抗瘤效应和良好的安全性。在进展期胃癌患者外周血以及癌组织中PD-L1 均高表达,与多种病理特征存在一定正相关,往往是患者不良预后的预测指标。相关临床试验表明,应用PD-1/PD-L1抗体可使胃癌或胃食管交界癌患者受益,且无不可耐受副反应发生。而多种因素均与PD-1/PD-L1 表达相关,若调节这些因素的药物与PD-1/PD-L1 抑制剂联合应用,将有可能进一步提高胃癌的疗效。     

晚期胃癌免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的研究进展

胃癌是最为常见的恶性肿瘤之一,在中国其发病率和死亡率均较高,大多数胃癌初诊即已为晚期,预后较差,目前治疗现状仍不理想。免疫逃逸是肿瘤发生发展的一主要机制,细胞程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）及细胞程序性死亡配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）是导致免疫逃逸的重要分子,PD-1与PD-L1结合是肿瘤细胞免疫逃逸的重要发病机制之一,特异性阻断二者结合,可达到杀灭肿瘤细胞的目的。PD-1/PD-L1抑制剂可明显改善晚期胃癌患者预后,并且PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、靶向治疗、放疗等可进一步提高疗效。本文就PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗在晚期胃癌中的治疗进展进行综述。      

生物标志物在阻断PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤中的预测性作用

确定预测PD-1/PD-L1通路阻断治疗临床反应的生物标志物有助于患者筛查和个体化治疗.研究证明治疗前肿瘤组织中肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1的高表达,肿瘤间CD8+T细胞的大量浸润以及肿瘤细胞基因高突变负荷的患者阻断PD-1/PD-L1通路治疗的临床疗效更明显,这些生物标志物有望成为筛查肿瘤患者的指标.     

PD-1/PD-L1抑制剂在前列腺癌免疫治疗中的研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PCa）发病率呈逐年上升趋势,前列腺癌免疫治疗已成为继外科、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。作为当今肿瘤免疫治疗领域最具有研究前景的免疫检查点抑制剂中的程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand1,PD-L1）抑制剂,通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合,从而终止T细胞的负性调控信号,使T细胞的活性恢复,进而逆转肿瘤免疫逃逸机制,恢复自身免疫应答,最后起到抑制和杀伤肿瘤的作用。本文就目前应用于前列腺癌临床试验的PD-1/PD-L1抑制剂的现况和临床疗效研究进展进行综述。      

PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1,CD279）为共刺激受体CD28超家族成员,主要表达在活化T细胞、B细胞、单核细胞以及自然杀伤细胞表面。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1,CD274）为PD-1的一个重要配体,广泛表达于肿瘤细胞以及抗原呈递细胞（APC）表面。以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的道路。PD-1通过与PD-L1和(或)PD-L2结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点,相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展,研究发现PD-L1 在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示 PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸。本文将针对PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义进行综述。     

PD-1/PD-L1在结直肠癌中的研究进展

程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)与其配体(programmed death-ligand l,PD-L1)是目前免疫治疗中关注的焦点.PD-1与其配体PD-L1结合导致肿瘤微环境中T细胞衰竭及免疫逃逸,阻断PD-1与PD-L1结合是有效的治疗靶点.针对阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体通过美国FDA的审批己应用于临床,并已证实在恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果,目前该疗法在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗研究中也显示出了良好的疗效.本文对当前PD-1/PD-L1的分子结构、肿瘤免疫中的生物学功能和在结直肠癌微环境中的特点、临床病理分子特点、PD-1/PD-L1抑制剂治疗与耐药及预后方面的研究进展作一综述.     

PD-1/PD-L1在三阴乳腺癌中的研究进展

三阴乳腺癌特指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均阴性的乳腺癌患者,由于其对内分泌治疗无效,使其临床预后极差,因此,探索新的治疗方法尤为重要.近年来,肿瘤的免疫治疗已成为继放疗、化疗和手术治疗之后的第4种有效的治疗方法.研究表明,大约20%的三阴乳腺癌表达PD-L1,在介导肿瘤细胞免疫逃逸中起重要作用.本文就PD-1及其配体PD-L1在三阴乳腺癌中的表达、表达机制及其运用作一综述.     

PD-1/PD-L1在食管鳞癌中的研究进展

食管癌的发病率和死亡率均较高,也是最难治疗和治愈的恶性肿瘤之一。当前,免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破进展,相关研究已成为热点,针对免疫检查点“程序性死亡分子1”(PD-1)及其配体PD-L1抗体的临床研究也正在广泛开展,本文就PD-1/PD-L1在食管鳞癌中的研究进展做一综述。     

PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues

Recent studies showed that tumor cells ‘edit’ host immunity in several ways to evade immune defenses in the tumor microenvironment. This phenomenon is called “cancer immune escape.” One of the most important components in this system is an immunosuppressive co-signal (immune checkpoint) mediated by the PD-1 receptor and its ligand, PD-L1. PD-1 is mainly expressed on activated T cells, whereas PD-L1 is expressed on several types of tumor cells. Preclinical studies have shown that inhibition of the interaction between PD-1 and PD-L1 enhances the T-cell response and mediates antitumor activity. Several clinical trials of PD-1/PD-L1 signal-blockade agents have exhibited dramatic antitumor efficacy in patients with certain types of solid or hematological malignancies. In this review, we highlight recent clinical trials using anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies against several types of malignancies, including a trial conducted in our department, and describe the clinical perspectives and issues regarding the PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment.     

Regulatory T cells and the PD-L1/PD-1 pathway mediate immune suppression in malignant human brain tumors

The brain is a specialized immune site representing a unique tumor microenvironment. The availability of fresh brain tumor material for ex vivo analysis is often limited because large parts of many brain tumors are resected using ultrasonic aspiration. We analyzed ultrasonic tumor aspirates as a biosource to study immune suppressive mechanisms in 83 human brain tumors. Lymphocyte infiltrates in brain tumor tissues and ultrasonic aspirates were comparable with respect to lymphocyte content and viability. Applying ultrasonic aspirates, we detected massive infiltration of CD4⁺FoxP3⁺CD25^high CD127^low regulatory T cells (Tregs) in glioblastomas (n = 29) and metastatic brain tumors (n = 20). No Treg accumulation was observed in benign tumors such as meningiomas (n = 10) and pituitary adenomas (n = 5). A significant Treg increase in blood was seen only in patients with metastatic brain tumors. Tregs in high-grade tumors exhibited an activated phenotype as indicated by decreased proliferation and elevated CTLA-4 and FoxP3 expression relative to blood Tregs. Functional analysis showed that the tumor-derived Tregs efficiently suppressed cytokine secretion and proliferation of autologous intratumoral lymphocytes. Most tumor-infiltrating Tregs were localized in close proximity to effector T cells, as visualized by immunohistochemistry. Furthermore, 61% of the malignant brain tumors expressed programmed death ligand-1 (PD-L1), while the inhibitory PD-1 receptor was expressed on CD4⁺ effector cells present in 26% of tumors. In conclusion, using ultrasonic tumor aspirates as a biosource we identified Tregs and the PD-L1/PD-1 pathway as immune suppressive mechanisms in malignant but not benign human brain tumors.