ATP7 B基因突变与肝豆状核变性发病关系的探讨

目的 对中国人肝豆状核变性( WD)患者 ATP7B 全基因测序,分析其突变及与WD的关系,并探讨ATP7B基因复合突变在WD发病中的意义. 方法 对临床确诊的WD患者84例及20 例健康者采集口腔黏膜细胞,提取基因组DNA为模板,应用聚合酶链反应对ATP7B 全部外显子5′ 端→3′ 端扩增;运用 DNA 直接测序法检测突变,并分析ATP7B基因突变临床意义及与预后的关系. 结果 在84例患者中,ATP7B基因突变率为82. 14%,还发现一些国内较少报道的ATP7B基因复合突变,可能与WD相关. 结论ATP7B基因突变有较大的异质性,对该基因突变的检测,能发现有相关ATP7B基因突变的WD患者.     

Menkes病1例家系报道并中国临床表型和基因型文献复习

目的 探讨中国Menkes病患儿的临床表型及基因型.方法 回顾性分析Menkes病一家系,并复习国内文献报道的40例Menkes病患儿的临床表型和基因型.结果 Menkes病临床表型:男性100％,运动发育落后100％,头发异常表型(稀疏,卷曲)100％,皮肤白皙和惊厥发作92.7％(38/41),平均惊厥发生年龄(3...     

北京市新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查、临床特征及基因突变分析

目的：探讨北京市新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCADD）的发病率、临床特征及基因突变特点。方法：采用串联质谱法检测2014年8月至2022年3月北京市100?603名新生儿干血斑中酰基肉碱水平,采用气相色谱-质谱法检测尿有机酸,高通量测序检测基因突变。对SCADD确诊患儿进行临床、生化指标检查及基因突变特点分析,并随访患儿的生长发育和智能发育情况。结果：100 603名活产新生儿中初筛丁酰基肉碱（C4）浓度升高或伴C4/丙酰基肉碱（C3）比值升高196名,召回131名新生儿,确诊SCADD患儿5例,SCADD发病率为4.97/10万（1/20?121）。5例确诊患儿均无明显临床表现,血C4及C4/C3比值均增加,其中4例尿乙基丙二酸增加。5例确诊患儿中,ACADS基因检测到7种突变,均为已报道错义突变,其中1例患儿为纯合突变,其余均为复合杂合突变。5例患儿的随访年龄中位数为33（4~40）个月,随访期间均未出现临床症状,体格及智力发育正常。结论：北京市SCADD发病率为1/20?121,通过新生儿筛查确诊的SCADD患儿无明显临床症状,预后较好。     

肝豆状核变性中ATP7B基因复合突变的研究

目的通过对肝豆状核变性(Wilson’s disease,WD)患者ATP7B基因测序,探讨其突变率及与WD的关系,分析WD中ATP7B基因复合突变的意义。方法提取67例临床确诊的WD患者口腔黏膜细胞的基因组DNA,应用PCR技术对ATP7B全部外显子5′端→3′端扩增,运用DNA直接测序法检测突变。结果在67例患者中,发现WD中ATP7B基因突变患者52例,检出率为77.61%,其中16例纯合子突变(12例Arg778Leu纯合子突变和4例Arg919Gly纯合子突变),5例复合突变,31例单纯杂合子突变。5种ATP7B基因复合突变国内罕见报道。结论本研究发现5种ATP7B基因的复合突变,这些复合突变可能与WD的发生发展相关,值得进一步深入研究。     

Wilson病ATP7B基因突变研究

目的：研究肝豆状核变性（WD）ATP7B基因常见突变种类和形式,以期建立WD的ATP7B基因突变热点的检测平台。方法：提取30名WD患者外周血基因组DNA,聚合酶链反应（PCR）扩增ATP7B基因第5、8、12号外显子,并进行DNA直接测序。结果：30例WD患者共检测到6种ATP7B基因突变,均为点突变,8号外显子检测到5种突变,突变频率40.00%;12号外显子检测到1种突变,突变频率23.33%;5号外显子未检测到突变。结论：ATP7B基因第8和12号外显子可能是WD基因突变热区,以Arg778Leu和Arg952Lys为高频突变位点,WD患者的基因突变检测应首选第8和12号外显子。     

以游走性惊厥持续状态起病的Menkes病1例

<正>Menkes病(Menkes disease,MD)又称卷毛综合征,是由编码铜转运蛋白的基因(ATP7A)突变导致铜转运障碍而引起的多系统受累的神经系统遗传病,呈X-连锁隐性遗传,其发病率为0.8～2/100000活产男婴^[1-4],癫痫是MD神经系统常见且主要的临床表现,其发病和演变有不同的阶段^[5]。该病的典型症状及体征往往生后3个月出现,确诊后除对症支持治疗,尚无有效治疗方案。胃肠外组氨酸铜替代治疗已被证实是安全有效的,但也不能缓解已有的神经症状及改善预后^[6],因此早期诊断对该病至关重要。     

Menkes病研究进展

Menkes病是一种罕见的X连锁隐性遗传病,其临床特征包括卷发、特殊面容、精神/生长发育迟缓以及代谢异常。致病基因ATP7A定位于X染色体,该基因的突变导致一种与铜转运相关的细胞内蛋白缺乏。铜是几种不同的酶的关键辅助因子,它的缺乏导致这些酶的活性下降。组氨酸铜在某些早期治疗的病例可能有效。     

浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查及随访分析

目的：了解浙江省新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）的发病率、临床特征及基因突变特点。方法：采用串联质谱法对2009年1月至2020年12月浙江省新生儿疾病筛查中心3?896?789名新生儿进行遗传代谢病筛查,结合尿有机酸分析及电子转移黄素蛋白（ETF）或电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）基因检测确诊。确诊患儿进行饮食和生活管理,补充左卡尼汀、核黄素、辅酶Q10治疗,长期随访并评估患儿的生长和智力发育情况。结果：确诊MADD患儿13例,除1例为Ⅱ型,其余均为Ⅲ型（迟发型）,发病率为1/299?753。13例患儿中,1例死亡,4例因感染诱发以低血糖为主要表现的急性代谢失调,1例出现肌张力降低,其余患儿随访发育良好（随访时间3~45个月）。患儿初筛血C4~C18:1不同程度升高。13例患儿进行基因检测,其中ETFA基因复合杂合突变1例,ETFA基因纯合突变1例,ETFB基因复合杂合突变1例,ETFDH基因复合杂合突变8例,ETFDH基因纯合突变1例,仅检测出一个ETFDH基因突变位点1例。c.250G>A为热点突变。结论：MADD临床表现高度异质,新生儿期发病较为严重,迟发型常无明显临床症状,初筛血C4~C18:1不同程度升高,最常见基因突变为c.250G>A。     

Gitelman综合征伴体格发育落后1例

Gitelman综合征是一种少见病,临床表现多样,容易漏诊及误诊。中南大学湘雅医院儿科收治了1例长期 低钾血症的女性患儿,临床表现为间断双下肢肌肉痛,存在体格发育落后;实验室检查发现重度低钾血症、代谢性 碱中毒;基因检测发现SLC12A3基因突变,确诊为Gitelman综合征。临床上对慢性低钾血症合并代谢性碱中毒患儿需 完善基因检查,以明确诊断及推进该疾病的研究,基因治疗有望成为该疾病的特效治疗方案。     

肝豆状核变性ATP7B基因突变的研究进展

肝豆状核变性是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,由ATP7B基因突变引起,其临床表型受基因、年龄、饮食、种族、代谢等多种因素的影响。ATP7B基因突变以错义突变为主,最常见的突变类型为H1069Q和R778L。ATP7B基因突变可引起编码蛋白ATP7B的构象改变、表达减少及定位异常等,导致转运铜功能的减弱或缺失,引起铜在肝脏、脑等部位的沉积。目前,肝豆状核变性尚不能被彻底治愈,后期可进展成肝衰竭甚至死亡。     

人ATP7B基因在转基因大鼠的铜代谢通路中的功能分析

目的　利用转基因大鼠模型 ,研究人Wilson病致病基因ATP7B在铜代谢通路中的功能。方法　将构建的 7 1kb含有鸡 β肌动蛋白启动子的人正常ATP7BcDNA ,经显微注射法导入Wilson病动物模型LEC(long_evanscinnamon)大鼠受精卵的雄性原核。以RT_PCR和Westernblot分析其在转基因大鼠各组织内的表达谱 ;用抗大鼠铜蓝蛋白抗体检测肝细胞全铜蓝蛋白 (holoceruloplasmin)的合成 ;同时对 6～ 30周龄的转基因大鼠血清铜蓝蛋白亚铁氧化酶活性、血清铜浓度、胆汁的铜分泌量、以及肝、肾和脑组织中的铜含量进行分年龄段连续测定和统计学分析。结果　在转基因大鼠体内 ,ATP7B在各种组织中获得广泛表达 ,其中肝和肌肉中的表达水平较高 ,肝细胞恢复了全铜蓝蛋白的合成 ,血清中的铜含量及胆汁的铜排泄量增加 ,肝、肾组织中的铜蓄积减少。结论　完整表达人ATP7B基因产物的转基因大鼠的肝细胞 ,通过CPN介导的铜向血清的分泌和调节铜向胆汁的排泄 ,恢复了ATP7B参与铜转运功能 ,Wilson病的铜蓄积与ATP7B基因的突变直接相关。     

浙江省新生儿异戊酸血症筛查及临床分析

目的: 了解浙江省新生儿异戊酸血症（IVA）的患病率、临床特征及基因突变特点。方法: 采用串联质谱技术对2009年1月至2019年12月浙江省新生儿疾病筛查中心的3 510 004名新生儿进行遗传代谢病筛查,结合尿有机酸分析及IVD基因检测进行IVA诊断。IVA确诊患儿进行饮食和生活管理,补充左卡尼汀和甘氨酸治疗,长期随访观察并评估患儿的生长和智能发育情况。结果: 共确诊IVA患儿15例,3例为急性新生儿型,其余无临床症状,患病率为1/234 000。所有患儿的血异戊酰基肉碱浓度均不同程度增加。12例患儿进行尿有机酸分析,其中11例异戊酰甘氨酸升高,4例伴3-羟基异戊酸升高。11例患儿进行基因检测,9例为IVD基因复合杂合突变,1例为IVD基因纯合突变,1例只检测出一个IVD基因位点。发现IVD基因突变19种（错义突变14种、内含子突变3种、移码突变1种、同义突变1种）,其中11种突变未见报道。15例患儿中1例死亡,2例在当地随访,其余暂未发现明显临床症状（随访时间2~79个月）,其中3例生长发育落后,其他患儿体格和智力发育均正常。结论: IVA临床表现无特异性,基因谱分散。使用串联质谱开展IVA新生儿筛查,实现早期诊断和治疗能纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变。     

11个儿童线粒体脑肌病家系的临床分析

目的 探讨儿童线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy, ME）家系的临床表型及基因型特征。方法 回顾分析2007年1月至2021年12月就诊于海南省3家三甲医院儿科的11个ME家系的临床资料及基因检测结果。结果 11个ME家系中共确诊13例患儿，其中男性患儿6例（46.15%），女性患儿7例（53.85%）。发病年龄为6个月～12岁，从发病至确诊病程间隔9个月～8年，Morava评分为6～11分。临床症状主要有运动异常、发育落后或倒退、癫痫发作、卒中样发作；13例患儿中血乳酸升高11例（84.62%），血肌酸激酶升高4例（30.77%）；头颅MRI主要累及颞顶枕叶、小脑、脑干及基底节区，部分伴有脑萎缩；基因检测出8个家系为mtDNA突变致病（72.72%），其中5个家系、6例患儿为MT-TL1基因m.3243 A>G，且有4个家系（80.00%）检测出该位点的无症状突变携带者5例；2个家系、3例患儿为MT-ND5基因m.13513 G>A，且有1个家系（50.00%）检测出该位点的无症状突变携带者1例；1个家系、1例患儿为MTND3基因...     

五例Keishi-Bukuryo-Gan综合征患儿临床及遗传学特征分析

目的：分析5例Keishi-Bukuryo-Gan综合征（KBG综合征）患儿的临床及遗传学特征,以提高临床医生对该罕见遗传性疾病的诊治能力。方法：回顾性分析郑州大学附属儿童医院2018年11月至2020年9月收治的5例KBG综合征患儿,对其临床特征、基因突变及治疗结果进行归纳总结。结果：5例患儿均为男性,来自4个家系,5例均有三角脸、浓眉、薄上唇、前囟大或闭合延迟、骨骼发育异常;4例有生长发育迟缓、大耳、耳唇厚等表现;3例有中切牙大;2例伴先天性心脏病;2例存在皮肤改变;2例存在生殖器改变;2例出现性格异常。所有患儿肝肾功能、甲状腺功能、血气分析、电解质等均在正常范围;行骨龄检查的3例患儿均显示存在不同程度落后;2例头颅磁共振成像显示为白质髓鞘化落后。全外显子组测序检出5例患儿均存在ANKRD11基因杂合突变,其中c.6836_6837delTG、c.5866C>T、c.6270delT为新发突变位点。所有患儿的父母均未发现携带突变。2例患儿应用重组人生长激素治疗后实现身高追赶及认知能力的提高。结论：KBG综合征表型谱广,前囟大或闭合延迟、耳大耳唇厚可能是该病婴幼儿期的主要表现,ANKRD11基因突变多为自发突变,早期应用生长激素治疗可实现身高追赶及认知能力提高,且无明显不良反应。     

儿童肝糖原累积病的临床特点及基因突变研究

背景　肝糖原累积病是一组罕见的累及肝脏的遗传性糖代谢障碍疾病,各型有相似的临床表现,基因检测已取代有创性肝穿刺酶活性检测的确诊方法,对肝糖原累积病的确诊、分型及治疗提供了可靠的依据。目的　研究肝糖原累积病患儿的临床特点及基因突变情况。方法　选择2015-2018年云南省第一人民医院儿科确诊的6例肝糖原累积病患儿为研究对象。根据临床表现、实验室检查,6例患儿临床诊断为肝糖原累积病,采用二代测序法（NGS）对糖原累积病（GSD）相关基因外显子区直接测序与参考序列进行比较,从而发现可能存在的基因突变。对6例患儿的临床表现、体征及实验室检查结果,基因检测结果,治疗及预后情况进行总结。结果　6例患儿均有肝脏肿大、低血糖、丙氨酸氨基转移酶升高、三酰甘油升高、乳酸升高,尿酸升高4例,胆固醇升高2例。尿蛋白阳性4例,尿酮体阳性4例,1例酮体可疑阳性。4例矮小。3例患儿存在G6PC突变,其中2例为c.648G>T纯合突变,1例为c.262delG/c.648G>T复合杂合突变,均可确诊为GSDⅠa型。1例患儿因已死亡不能行基因检测,其父母分别检出G6PC基因的一个杂合突变：c.49delCinsGGTA、c.262delG,推断患儿为GSDⅠa型。1例患儿检出SLC37A4基因复合杂合突变：c.1109G>A/c.572C>T,确诊为GSDⅠb型。1例患儿检出AGL基因 c.579delC纯合突变,确诊为GSDⅢ型。结论　本组6例肝糖原累积病患儿均有肝肿大、低血糖、高脂血症及丙氨酸氨基转移酶升高,普遍伴有高乳酸、高尿酸、尿酮体阳性及身材矮小。GSDⅠa型最多见,共4例,G6PC突变类型为c.648G>T、c.262delG突变;GSDⅠb型1例,SLC37A4 c.572C>T突变是已知中国人常见突变,c.1109G>A为新发现突变;GSDⅢ型1例,AGL基因c.579delC突变为已知致病突变。     

安徽省金寨县和利辛县汉族人群肝豆状核变性的患病率调查(附一家系报道)

目的调查安徽省金寨县和利辛县汉族人群肝豆状核变性(HLD)的患病率,分析筛查出的HLD患者ATP7B基因的突变特点。方法于2009年11月至2010年6月期间,根据随机整群抽样、阶段调查和年龄分层分析的原则与方法,由专业人员采用裂隙灯检查双眼角膜K-F环作为筛查方法,在金寨县和利辛县境内的学校、工厂、社区、机关单位和村庄等地点的7～75岁年龄组的汉族人群进行调查,同时了解每位被检查者有无肝、脑、肾、皮肤损害等与HLD相关的临床表现,对发现K-F环阳性及有可疑HLD临床表现者,询问其神经遗传性疾病的家族史,由神经科专科医师行神经系统检查并行铜生化、腹部超声检查及ATP7B基因突变检测等,从而确诊或排除HLD。结果在上述人群中共调查了40 560人,发现2例同胞姐妹均为HLD患者的一个家系。2例患者血清铜、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶水平均明显减低,ATP7B基因突变检测提示2例患者均存在第8外显子Arg778Leu错义突变和第14外显子3061-3CA剪接点突变。安徽省金寨县和利辛县本组人群HLD的患病率约为4.93/10万人口。结论 HLD在我国并非为少见病,又因其为可治性遗传病,临床医师在日常临床诊疗实践中应该提高对该病的警惕性,对疑似本病的患者应尽早行角膜K-F环、铜生化等检查,力争做到早期发现、早期诊断、早期治疗,从而减少漏诊、误诊和误治。     

14例单纯型与合并型甲基丙二酸血症的临床资料分析

目的:总结2017年至今重庆医科大学附属儿童医院筛查确诊及随访的单纯型及合并型甲基丙二酸血症患儿的临床特点、实验室检查及基因等.方法:分析甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)患儿临床表现及发病特点,分析首次串联质谱中丙酰基肉碱、丙酰基肉碱/乙酰基肉碱、尿甲基丙二酸、血同型半胱氨酸、血氨乳酸、血液分析及基因核苷酸结果等.结果:MMA主要表现有喂养困难、反应弱、惊厥及发育迟缓等,发病到治疗及确诊间隔越长,预后较差.实验室检测主要表现高氨血症6例(42.9％)、贫血5例(35.7％)、粒细胞减低7例(50％)、血小板减少5例(35.7％),63.6％的伴同型半胱氨酸血症增高;单纯型全部存在高氨血症;单纯型较合并型MMA患儿丙酰基肉碱及尿甲基丙二酸水平升高而丙酰基肉碱/乙酰基肉碱稍低,均无明显统计学意义;基因核苷酸改变以错义突变为主,其次为插入/缺失及重复.12例头颅MRI/CT结果提示7例脑萎缩、4例脑水肿及1例髓鞘化延迟,2例头颅彩超显示脑室稍增宽.结论:MMA患儿临床表现及实验室检查均缺乏特异性,串联质谱及尿有机酸可进行初步确诊,尽快治疗的同时尽早完善基因确诊.     

铜代谢障碍性疾病的研究进展

机体内许多酶正常发挥作用都需要铜,如细胞色素C氧化酶、赖氨酰氧化酶、多巴胺B羟化酶、超氧化物歧化酶、酪氨酸酶等,所以铜是机体必需的微量元素。当系统性铜缺乏时,则可引发铜代谢障碍性疾病,但铜在体内又必须是微量的,超出细胞需要量过多时,同样可引发多种铜代谢障碍性疾病,前者代表性疾病为Menkes病,后者为Wilson病。两者与铜代谢最密切相关的Menkes病蛋白（ATP7A酶）和Wilson病蛋白（ATP7B酶）,则成为了研究的焦点。     

以神经精神症状为首发的儿童肝豆状核变性特点研究

目的总结分析儿童以神经精神症状为首发的肝豆状核变性疾病的临床特点。方法收集郑州大学第一附属医院儿科2017年1月至2019年10月收治的10例以神经精神症状为首发的肝豆状核变性患儿资料,结合相关文献分析总结其临床表现及相关辅助检查特点。结果以神经精神症状为首发的肝豆状核变性患儿年龄阶段为学龄期,主要表现为构音障碍、震颤、流涎、情绪行为异常、写字困难、肌张力障碍等。辅助检查中血清铜蓝蛋白及24小时尿酮均有不同程度的降低及升高,K-F环均为阳性(100%),头颅MRI均异常且基底节区为主要病变部位,50%患儿合并有尿常规改变,基因检测为ATP7B基因突变且符合常染色体隐性遗传规律。结论当学龄期儿童出现不明原因的构音障碍、情绪行为异常、肌张力障碍甚至写字困难等症状时,需警惕肝豆状核变性的可能,建议尽早完善头颅MRI等检查,必要时行基因检测。     

类似卟啉病的肝豆状核变性1例报告

目的通过病例报告,增强临床医生对肝豆状核变性的认识,提高对本病的诊断和鉴别能力。方法综合文献复习分析1例表现类似卟啉病的肝豆状核变性病例的临床资料。结果通过临床表现以及铜蓝蛋白联合基因检测确诊肝豆状核变性。结论基因检测是肝豆状核变性有效的诊断和鉴别诊断手段。ATP7B基因上的剪接突变c.51+2TG是肝豆状核变性的致病基因。