肾纤维化信号通路的研究进展

肾纤维化是多种病因诱导细胞因子过度表达,引起肾脏间质细胞增殖失调及细胞间质代谢失调、过量细胞外基质积聚、肾脏组织结构破坏及功能丧失的病理过程,最终导致肾衰竭.细胞因子是肾纤维化进展的关键因素.在各种病因刺激下,细胞因子过度表达并通过各种信号通路控制细胞核基因转录,导致肾纤维化.目前肾纤维化信号通路主要涉及转化生长因子β/Smad信号转导通路、丝裂原激活蛋白激酶级联信号通路、腺苷信号通路.该文着重阐述各信号通路转导途径及其相互关系,总结肾纤维化发生、发展的主要分子机制.     

中医方药调控肾纤维化相关信号通路的研究进展

肾纤维化相关研究的信号转导通路包括TGF-β1/Smad通路、Wnt/β-catenin信号通路、mTOR信号通路、Sonic Hedgehog通路、ERK1/2通路、P38 MAPK信号通路和HGF/c-met信号通路等.大量实验研究表明,中医方药可通过多环节、多途径、多靶点调节相关信号通路的表达,干预肾纤维化进程.基于此,本文就中医药干预肾纤维化相关信号通路研究进展进行综述,以期为中医药防治肾纤维化疾病提供循证依据.     

Wnt/β-catenin信号通路在肾缺血再灌注致慢性肾间质纤维化大鼠中的表达

目的 观察Wnt/β-catenin信号通路在肾缺血再灌注(IRI)致慢性肾间质纤维化大鼠模型中的表达.方法 将SD大鼠分为3组,即假手术组(Sham组)及IRI 7 d组、IRI 14 d组.分离左侧肾动脉,IRI组用无创血管夹夹闭左侧肾动脉,35 min后去除血管夹;假手术组不夹闭左侧肾动脉.IRI 7 d组与IRI 14 d组分别于术后第6、13天切除右侧肾,分别于第7、14天处死大鼠.观察比较3组大鼠肾功能,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测3组肾组织β-catenin、纤维连接蛋白(Fibronectin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的蛋白表达水平,免疫组织化学观察β-catenin表达部位,生化染色检测胶原含量,Masson染色观察比较3组病理改变.结果 与Sham组相比,IRI 7 d组Fibronectin、α-SMA、胶原含量无明显增高,病理无明显肾小管间质纤维化;而IRI 14 d组Fibronectin、α-SMA的蛋白表达水平则明显增高,胶原含量增多,肾功能减退,病理显示肾小管间质纤维化.与Sham组相比,IRI 7 d组β-catenin表达增高,IRI 14 d组较IRI 7 d组增高更显著.结论 Wnt/β-catenin信号通路可能在肾IRI致慢性肾间质纤维化病程中发挥一定作用.     

Wnt/β-catenin信号通路在肾纤维化中的作用研究进展

<正>肾纤维化是炎症、损伤等因素刺激致肾脏胶原蛋白合成增多、降解减少、细胞外基质 (ECM) 大量积聚而导致肾间质纤维化、肾小球硬化、肾小管坏死的病理过程[1].肾纤维化过程中涉及了多种信号通路,如Wnt、JAK/STAT、TGF-β、NF-κB信号通路等.对Wnt信号通路,特别是经典Wnt信号通路的研究报道较多见,该信号通路通过调节转录协同激活因子β-catenin的数量发挥作用,其中β-catenin控制着关键的发育基因表达程序.     

丹参酮ⅡA和Notch信号通路与肾纤维化的研究进展

肾纤维化是慢性肾脏病的特征性病理学变化,主要表现为大量细胞外基质沉淀、肾脏组织结构破坏、肾脏功能受损等。丹参酮ⅡA作为丹参的脂溶性有效成分,对抑制肾纤维化具有一定效果。丹参酮ⅡA可通过抗炎、抗氧化等方式治疗肾脏损害,并可通过参与肾纤维化信号通路转导,影响信号通路中调节因子和目的蛋白的生成,从而延缓肾纤维化的进程。Notch信号通路可以通过调节自身信号途径产物的表达,直接调控肾纤维化过程,并与其他信号途径相互串联,共同影响肾纤维化的进展。     

细胞信号通路影响肾间质纤维化的研究新进展

肾间质纤维化是各种病因引起肾损伤,最终导致慢性肾脏病甚至肾衰竭的不可逆过程,其病理特征主要为肾间质内大量成纤维细胞增生,过量细胞外基质沉积以及肾组织结构能逐渐丧失。该病理阶段中,各种信号通路参与并相互影响,在肾纤维化的发生发展中起着重要的作用。因此,深入了解肾间质纤维化的发病机制,从而发掘特异性抗肾纤维化的治疗靶点是现阶段临床治疗的重要目标。文章对当前细胞信号通路调控肾纤维化的研究进展进行综述,以期为肾间质纤维化患者的治疗提供新方向。     

中药干预Hippo通路抗肾纤维化的研究进展

肾纤维化是多种因素引起的肾小球、肾小管、血管间质病理性改变,表现为肾脏微环境炎症反应、大量细胞外基质沉积等过程,最终肾脏结构、功能不可逆性受损,进展至终末期肾病导致患者死亡。Hippo信号通路对肾纤维化发展有重要作用。随着研究者们对中药及其有效成分治疗肾纤维化机制不断深入,使用中药活性成分调控Hippo信号通路影响肾纤维化的国内外相关报道也日益增多。本文就近年来Hippo信号通路致肾纤维化的致病机制及中药干预Hippo通路对肾纤维化保护作用的相关研究予以综述,为延缓肾纤维化进展并指导中医药治疗提供新的思路。     

肾纤维化诊断生物标志物研究进展

肾纤维化是各种原发性和继发性慢性肾脏病(CKD)进展至终末期肾衰竭的共同途径。近年来,关于肾纤维化发病机制的研究取得了重大进展,但其诊断金标准仍为肾穿刺活检术。肾穿刺不仅对禁忌证患者不适用,还具有创伤性,且肾穿刺对早期肾纤维化诊断并不敏感。而肾纤维化生物标志物能弥补肾穿刺的不足。目前诊断肾纤维化的生物标志物种类繁多,在精准医学理念的指导下,从细胞和分子水平寻找肾纤维化诊断的特异性生物标志物,有助于早期干预肾纤维化的形成。未来,可联合应用多种生物标志物,以早期诊断肾纤维化。     

ERK信号通路与肾脏纤维化

肾脏纤维化是各种慢性肾脏病发展为终末期肾病的共同通路,其发生机制十分复杂,目前研究发现其与多种细胞及细胞因子有关。近年来,细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路与肾纤维化的关系越来越受到学者重视,其不仅与肾小球硬化密切相关,同时还参与肾间质纤维化的形成。因此,对ERK信号通路的深入研究,可以为人们研究肾脏纤维化的机制提供新思路。     

Hippo通路效应因子YAP/TAZ对肾纤维化影响的研究进展

肾纤维化是肾损伤异常修复的结果,涉及复杂的病理机制。Hippo信号通路对肾发育、代谢、稳态及肾疾病发展方面具有调控作用。Hippo通路核心效应因子YAP/TAZ的激活在肾纤维化中起重要作用,其通过促进肾炎症反应、参与细胞机械转导、串扰其他致纤维化通路等机制影响肾纤维化。文章就近年Hippo信号通路对肾纤维化及相关疾病影响的研究现状以及现有的抑制剂干预YAP/TAZ延缓肾纤维化的研究成果予以综述,为临床上延缓肾纤维化提供新的思路与理论依据。     

Rho /Rock信号通路在原发性高血压肾纤维化中作用

目的探讨Rho／Rock信号通路在原发性高血压肾纤维化中的作用。方法选择31例原发性高血压病人,依据24h尿微量清蛋白排泄率（UAER）分为正常清蛋白尿组（A组）11例、微量清蛋白尿组（B组）10例和尿毒症组（C组）10例,选取正常体检者10例作为对照组,用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定各组血清转化生长因子β（TGF-β）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）及Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶1（ROCK-1）水平,分析TGF-β、MMP-9、ROCK-1在各组间的表达规律及三者之间的相关性。结果与对照组比较,A、B、C组TGF-β、MMP-9、ROCK-1血清浓度均显著升高（F=14．498～126．037,q=3．222～20．617;P〈0．05、0．01）;B、C组TGF-13及ROCK-1血清浓度较A组显著升高（q=4．797～17．636,P〈0．01）,B、C组间TGF-β、ROCK-1血清浓度差异无显著（q=0．612、1.175,P〉0．05）;B组MMP-9血清浓度较A、C组显著增高（q=4．799、5．959,P〈0．01）,而A、C组之间差异无显著性（q=1．299,P〉0．05）。血清TGF-β与MMP-9、TGF-β与ROCK-1、MMP-9与ROCK-1浓度之间均呈正相关（r=0．381～0．652,P〈0．05）。结论Rho／Rock信号通路可能参与了高血压肾纤维化过程。     

移植肾纤维化与TGFβ1-Smad/p38MAPK信号通路的研究进展

慢性移植肾病（CAN）是移植肾远期失去功能或者功能不全的首要原因,严重影响了异体肾移植受者的生活质量和长期存活,而移植肾纤维化是CAN病理改变的核心。TGFβ1-Smad/p38MAPK信号传导途径可以介导肾小管上皮-间质转分化的全过程。如何预防和减缓移植肾纤维化进展至CAN仍是世界性的难题。文章总结了移植肾纤维化与TGFβ1-Smad/p38MAPK信号通路的关系以及防治CAN的理论和实验依据。     

Wnt信号通路在眼部纤维化疾病中的研究进展

眼部纤维化疾病可直接影响患者的屈光间质透明度,从而导致不可逆视力损害。Wnt信号通路参与细胞的增殖、分化、迁移、凋亡及干细胞更新等过程,其活化与眼部纤维化疾病的发生发展密切相关,而其调节剂可参与眼部纤维化疾病的病理过程。因此,靶向Wnt信号通路有可能为眼部纤维化疾病的治疗提供新的途径。本文对Wnt信号通路及其调节剂在眼部纤维化疾病中的作用机制研究进展进行综述。     

基于Notch信号通路探讨枸杞多糖对糖尿病肾病大鼠肾纤维化的改善作用

目的:探究枸杞多糖(LBP)对糖尿病肾病(DN)大鼠肾纤维化的改善作用,并初步探究其可能的作用机制。方法:将SD大鼠分为对照组、模型组(DN组)、LBP组、Notch1抑制剂组(FLI-06组)、LBP+FLI-06组,每组10只。采用全自动生化分析仪对空腹血糖(FBG)和肾功能指标[血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿微量白蛋白(UMA)]水平。采用放射免疫法检测血清纤维化相关因子[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)]水平。采用HE染色、Masson染色、透射电镜观察大鼠肾组织形态结构变化。采用免疫印迹和免疫组化法检测肾组织Notch信号通路相关蛋白(Notch1、Jagged1、Hes1)表达水平及阳性表达情况。结果:与对照组比较,其他四组FBG、BUN、Scr、24 h尿UMA、HA、LN、PCⅢ、C-Ⅳ水平升高,肾组织损伤评分、胶原纤维比例升高,Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表达水平及阳性表达率升高(均P<0.05)。与DN组比较,LBP组、FLI-06组、LBP+FLI-06组FBG、BUN、Scr、2...     

肝纤维化发生中的MAPK信号传导通路

慢性肝病的重要病理基础是肝纤维化,慢性肝病通过纤维化的发展走向肝硬化.近年来丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK)通路是激活后向核内转移,作用于核内转录因子的一个蛋白激酶家族.MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化;进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化,活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体,进而促进相应基因的表达.     

Wnt信号通路与肾脏纤维化

肾小管间质纤维化是各种不同病因的慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路,是导致终末期肾病的主要病理基础.近年研究显示,肾小管上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肾小管间质纤维化的重要机制之一[1],肾小管上皮细胞可通过EMT转分化为肌成纤维细胞(myofibroblast,MF),进入间质,合成细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),直接导致肾间质纤维化的进行性发展.     

大蒜素对大鼠肾间质纤维化的干预作用及对TGF-β1/Smads信号通路的影响[*]

目的 观察大蒜素对大鼠肾间质纤维化的干预作用，探究其作用与TGF-β1/Smads信号通路的关系。方法 将SD雄性大鼠随机分为3组，采用单侧输尿管结扎术（UUO）建立肾间质纤维化模型，造模后24h予大蒜素组大鼠大蒜素60mg/(kg?d)灌胃，予假手术组和模型组等量生理盐水灌胃。造模后第15日检测3组大鼠的血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）及24h尿蛋白（U-TP），并处死大鼠，留取肾组织，包埋切片后行Masson染色，观察肾组织的病理结构，运用免疫组化法检测大鼠肾组织中TGF-β1及α-SMA的表达，Western Blot法测定肾组织中p-Smad2和p-Smad3的表达。结果 与模型组相比，大蒜素组大鼠的体质量显著增高［（298.52±14.82）g比（275.53±23.92）g，P<0.05］，肾脏指数显著下降［（0.53±0.15）%比（0.84±0.25）%，P<0.01］，肾脏组织病变程度有所改善，SCr、BUN及U-TP均显著低于模型组［SCr：（48.54±5.03）μmol/L比（55.10±7.50）μmol/L，BUN：（5.56±0.43）mmol/L比（6.25±0.51）mmol/L，U-TP：（1009.87±105.02）mg/L比（1300.57±229.65）mg/L ，P<0.05］，肾组织中TGF-β1、α-SMA、p-Smad2和p-Smad3蛋白的表达均有下调［TGF-β1：（0.227±0.011）比（0.282±0.020），α-SMA：（0.326±0.009）比（0.471±0.012），p-Smad2：（0.195±0.011）比（0.279±0.016），p-Smad3：（0.220±0.020）比（0.699±0.076），P<0.01］。结论 大蒜素能够通过调节TGF-β1/Smads信号通路，从而改善大鼠的肾间质纤维化程度，对肾功能起到一定的保护作用。     

ROS-MAPK信号通路与心肌纤维化的研究进展

心肌纤维化(MF)是多种心血管疾病发展最终导致心脏功能衰竭的一个重要病理改变,其主要表现为成纤维细胞的增殖以及心肌组织中胶原纤维过度沉积.活性氧(ROS)是氧化系统中产生的不稳定、高活性氧分子的化合物统称.丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是介导刺激信号从细胞膜传递到细胞核内并作出反应的一个主要系统.ROS可作为第二信使激活MAPK信号通路,使细胞外基质代谢紊乱,在心肌纤维化的发生发展过程中发挥重要作用.干预POS-MARK信号通路对心肌纤维化乃至多种心脑血管疾病的防治提供了一个新的治疗思路.     

中医药调控氧化应激相关信号通路抗肝纤维化研究进展

肝纤维化是机体对各种因素诱导的慢性肝损伤进行的修复愈合反应,也是肝硬化的早期可逆阶段,阻止或逆转肝纤维化是减少肝硬化、肝癌发生的关键。多个环节与因素参与肝纤维化的演变,其中氧化应激是其启动和继发的重要因素。持续的慢性肝损伤可介导肝内氧化与抗氧化防御机制失衡,影响细胞间多种信号通路的激活和分子信号的转导,从而调控肝纤维化的发生、发展。目前,中医药在防治肝纤维化领域显示出独特优势,专家已推荐多种抗肝纤维化疗效明确的中成药以及中药方剂。研究报道,中医药通过干预信号通路减轻氧化应激是其改善肝纤维化的主要分子机制。该文通过总结和归纳近年来中医药在肝纤维化氧化应激相关信号通路的研究文献,为中医药应用于肝纤维化进程方面提供思路和借鉴。