二氢卟吩e6的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性

由蚕沙叶绿素粗品,经酸碱降解反应制得二氢卟吩ｅ６（Ｉ）;并测定了１在Ｄ２Ｏ中对ＮＡＤＰＨ光氧化作用的敏化效应和对小鼠Ｓ１８０肉瘤的光动力损伤作用。初步试验结果表明：１在非细胞体系内的光敏化力和对小鼠Ｓ１８０肉瘤的光动力疗效均优于参比药物血卟啉衍生物（ＨＰＤ）。     

二氢卟吩p6醚类光敏剂的合成及光动力抗癌活性研究

目的 基于前期研究表明二氢卟吩f的3-乙烯基成醚修饰具有更强的光敏抗肿瘤活性而设计合成二氢卟吩p₆醚类光敏剂（1）,研究其初步体外光动力抗癌活性。方法 以蚕沙叶绿素a粗提物酸水解产物脱镁叶绿酸a（5）经碱及空气氧化降解制得的紫红素-18（4）为先导物,通过碱水解和CH₂N₂甲基化制得二氢卟吩p₆三甲酯（2）,2与33% HBr加成后再和烷氧醇发生亲核取代反应生成目标化合物（1）,并评价其对黑色素瘤B16-F10细胞的光动力杀伤效应。结果 6个目标化合物1a-1f对黑色素瘤B16-F10细胞的体外光动力抗癌活性均优于同类阳性对照药他拉泊芬和维替泊芬,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）、氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）及电喷雾高分辨质谱（ESI-HRMS）确证。结论 二氢卟吩p₆醚类光敏剂具有光动力抗癌活性强、治疗指数（暗毒/光毒比）高等优点,值得进一步开发研究。     

二氢卟吩e6及其对肿瘤的光动力疗法的研究进展

光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是一种利用光能及活性氧清除肿瘤组织的新兴无侵入性微创光生物活性治疗策略。特定波长的光、光敏剂和活性氧是 PDT 的基础,其中最关键的因素是光敏剂。由于吸光系数大,作用深,体内残留少及安全性高等优点,二氢卟吩类光敏剂受到医学领域的广泛认可。二氢卟吩 e6(chlorin e6, Ce6)作为其中的领军成员,尽管清除肿瘤效能高,但潜在的低靶向性及耐药性也阻碍着应用前景。因此,科研工作者们近年将精力投入到将功能性基团引入到 Ce6 结构中,或使用高新纳米技术,以求提高其肿瘤特异性与药物靶向性,并取得了良好的实验进展。本文就近年来光敏剂的发展史及重要光敏剂 Ce6 对肿瘤的光动力疗法的相关研究进展做一综述。     

双模抗肿瘤光敏剂二氢卟吩e6-偕氟尿嘧啶的合成和生物活性

目的 文献报道氟尿嘧啶（5-Fu）与光敏剂联用具有协同抗肿瘤作用，笔者设计合成二氢卟吩e₆（化合物3）与5-Fu经酰腙键偶联的pH响应性、光化疗双模抗肿瘤光敏剂（化合物1），研究其初步体外光动力抗癌活性及作用机制。方法 首先，5-Fu与五硫化二磷于吡啶中回流反应形成4-硫代-5-氟尿嘧啶，再和水合肼于甲醇中反应制得5-氟尿嘧啶-4-腙（化合物2）；然后，将脱镁叶绿素a（化合物4）酸碱降解产物3经EDC·HCl催化缩合形成二氢卟吩e₆-13¹,15²-酸酐中间体后，直接与2发生选择性酰化反应，制得目标化合物1，并考察其体外pH响应性5-Fu释放及对黑素瘤B16-F10和肝癌HepG2细胞的光动力抗癌活性和作用机制。结果 化合物1在微酸（pH 5.0）环境中能有效释放5-Fu，24 h累积释放率可达60.3%；其在光照下对黑素瘤B16-F10和肝癌HepG2细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为0.73 μmol/L和0.90 μmol/L，均显著优于先导物3和上市药物他拉泊芬（talaporfin），且能显著提升肿瘤细胞内活性氧（ROS）水平和诱导肿瘤细胞凋亡，并阻滞肿瘤细胞周期于S期。其结构经紫外、电喷雾质谱、氢谱和元素分析确证。结论 新型双模抗肿瘤光敏剂化合物1具有光动力抗癌活性强、治疗指数（暗毒/光毒比）高，且可在微酸（pH 5.0）环境响应性释放5-Fu等优点，从而实现“单分子”光化疗双重抗肿瘤作用，值得进一步开发研究。     

光敏剂二氢卟吩f的合成工艺优化

目的 改进光敏剂二氢卟吩f(1)的制备工艺。方法 采用"一锅法",以脱镁叶绿酸a(3)为原料,在氢氧化钾醇液中通O₂使E环氧化开裂后直接回流降解,制得化合物1。选择氧化开环反应时间、醇的种类、碱浓度及回流反应时间为影响1合成产率的4个主要考察因素,每个因素各取3个水平,采用正交试验设计优化制备1的反应条件。结果 3粗品经10倍质量的25%氢氧化钾乙醇液于0℃下通O₂反应30 min后,迅速通N₂回流反应20 min,最终经硅胶H柱色谱分离制得1,产率达40.8%。结论 该工艺具有操作安全、简便、收率高等优点。     

二氢卟吩e_6的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性

由蚕沙叶绿素粗品 ,经酸碱降解反应制得二氢卟吩 e6 (1) ;并测定了 1在 D2 O中对 NADPH光氧化作用的敏化效应和对小鼠 S1 80 肉瘤的光动力损伤作用。初步试验结果表明 :1在非细胞体系内的光敏化力和对小鼠 S1 80 肉瘤的光动力疗效均优于参比药物血卟啉衍生物 (HPD)     

正交设计优化光敏剂二氢卟吩e6-C15单甲酯的合成工艺

目的优化光敏剂二氢卟吩e6-C15单甲酯(1)的合成工艺。方法采用"一锅法",以脱镁叶绿酸a(3)为原料,通N2条件下经碱甲醇液作用下E环开裂后直接添加1/20体积量的水,回流水解制得化合物1。选择影响其合成产率的开环反应时间(A)、回流水解反应时间(B)、氢氧化钾甲醇液浓度(C)、3与氢氧化钾的质量投料比(D)为主要考察因素,每个因素各取3个水平,采用L9(34)正交试验法优化目标物1的最佳合成工艺。结果合成化合物1的最优反应条件为B1C2A2D1,工艺收率从43.0%提高到56.5%。结论该工艺具有操作简便、安全、收率高等优点,适合工业化生产。     

二氢卟吩F甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性

光动力疗法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ,ＰＤＴ）始于７０年代,现已发展成为新的肿瘤法定疗法。其治疗基础为：当一定波长的光辐照浓集光敏剂的肿瘤组织时,由敏化剂诱发光动力效应,导致肿瘤组织坏死而达到治疗目的［１］。目前,国内外临床应用的光敏剂如血卟啉衍生物（ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ,ＨｐＤ）、光敏素ＩＩ（ｐｈｏｔｏｆｒｉｎＩＩ）和癌光啉（ＰＳＤ００７）等均为组成不定的复杂卟啉混合物,它们在红光区（λ＞６００ｎｍ）的吸收系数小而导致光动力反应深度不能满足浸润较深…     

二氢卟吩e6衍生物的简便制备

蚕沙叶绿素粗提物经酸降解得到脱镁叶绿酸a粗品，不经分离，直接与亲核试剂如甲醇、乙胺发生开环反应，一步得到二氢卟吩e6衍生物。     

二氢卟吩f的合成新法

首次报道了由蚕沙糊状叶绿素经酸、碱降解制得的紫红素—18于25％KOH—EtOH中煮沸回流后脱羧，定向合成二氢卟吩f的新方法。收率60．4％。     

光敏剂5-氨基乙酰丙酸的临床应用

随着第二代光敏剂5-氨基乙酰丙酸等的开发上市,光动力疗法的临床地位逐步确立, 临床应用已从皮肤疾病及体表和腔内肿瘤的诊治逐步扩展至肝癌等脏器肿瘤的治疗.本文重点综述近年5-氨基乙酰丙酸在肿瘤诊断及多种难治性皮肤病治疗中的临床应用及其评价.     

Synchronous delivery of oxygen and photosensitizer for alleviation of hypoxia tumor microenvironment and dramatically enhanced photodynamic therapy

Photosensitizer, proper laser irradiation, and oxygen are essential components for effective photodynamic therapy (PDT) in clinical cancer therapy. However, native hypoxic tumoral microenvironment is a major barrier hindering photodynamic reactions in vivo. Thus, we have prepared biocompatible liposomes by loading complexes of oxygen-carrier (hemoglobin, Hb) and photosensitizer (indocyanine green, ICG) for enhanced PDT against hypoxic tumor. Ideal oxygen donor Hb, which is an oxygen-carried protein in red blood cells, makes such liposome which provide stable oxygen supply. ICG, as a photosensitizer, could transfer energy from lasers to oxygen to generate cytotoxic reactive oxygen species (ROS) for treatment. The liposomes loading ICG and Hb (LIH) exhibited efficient tumor homing upon intravenous injection. As revealed by T₂-weighted magnetic resonance imaging and immunohistochemical analysis, the intratumoral hypoxia was greatly alleviated, and the level of hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in tumor was obviously down-regulated. A weak PDT efficiency was found in cells incubated in simulated hypoxia condition in vitro, while PDT effect was dramatically enhanced in LIH treated hypoxia cells under near-infrared (NIR) laser, which was mainly attributed to massive generation of ROS with sufficient oxygen supply. ROS trigger oxidative damage of tumors and induce complete suppression of tumor growth and 100% survival rate of mice, which were also in good health condition. Our work highlights a liposome-based nanomedicine that could effectively deliver oxygen to tumor and alleviate tumor hypoxia state, inducing greatly improved efficacy compared to conventional cancer PDT and demonstrates the promise of modulating unfavorable tumor microenvironment with nanotechnology to overcome limitations of cancer therapies.     

光敏剂m-THPC加红光照射对人卵巢癌上皮细胞A2780的体外杀伤作用

目的 :研究光敏剂m THPC加红光照射对人卵巢癌上皮细胞A2 780的体外杀伤作用。方法 :在人体卵巢癌上皮细胞A2 780的培养液内 ,分别加入浓度为 0 .1,0 .2 ,0 .3,0 .4μg·ml-1的光敏剂m THPC ,加红光照射。观察细胞形态变化并用细胞计数的方法测定细胞的存活率。结果 :在 0 .1～ 0 .4μg·ml-1浓度范围内 ,m THPC对A2 780细胞的光敏杀伤作用随浓度的增加而增强。单纯的光照对其无明显影响。结论 :m THPC加红光照射对人卵巢癌上皮细胞A2 780具有较强的体外杀伤作用 ,其作用强度与m THPC的浓度有关。     

基于新型光敏剂的光动力治疗在胆管癌中的应用

目的：验证新型叶绿素类光敏剂———2-1-己氧乙基-2-去乙烯基卟吩e6三钠盐（ HCE6）,光动力疗法对于QBC939系胆管癌细胞的光动力治疗作用,并探讨其量效关系。方法 CCK-8检测652 nm不同激光光强度下不同浓度（0、0．3、0．5、1．0、15、2．0 mg· L－1）光敏剂HCE6光动力处理下细胞的增殖率,得出最适光动力剂量。建立QBC939系胆管癌细胞荷瘤裸鼠模型,光敏剂尾静脉注射0．5 mg· kg－1,24 h后接受激光治疗（激光剂量：120 J· cm－2,功率0．2 W,治疗20 min）,激光治疗后1、3、5、7、10 d观察实验组和对照组瘤体体积变化差异,并对比观察瘤体病理变化。结果在最适光照强度2．7 J· cm－2（功率0．9 W,PDT处理5 min）剂量,随着光敏剂浓度升高,细胞增殖率逐渐下降,最适完全抑制浓度为1．5 mg· L－1;超过这个浓度,细胞增值率变化无差异。荷瘤裸鼠模型实验中实验组和对照组有明显肿瘤体积差异（P＜0．05）,光动力治疗第10天,实验组与对照组体积差异明显（P＜0．05）,实验组瘤块体积（0．5±0．010）cm3,而对照组（2．25±0．015）cm3。接受PDT组与对照组比较肿瘤生长速度明显受限。结论体内外实验表明光敏剂HCE6对QBC939系人胆管癌细胞生长具有明显的抑制作用。