组蛋白乙酰化/去乙酰化及其在恶性血液病中的研究进展

组蛋白乙酰化/去乙酰化是调控基因表达的重要方式之一.目前认为组蛋白乙酰化可促进基因表达,而组蛋白去乙酰化可抑制基因表达.组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶,使组蛋白乙酰化过程增强,促进基因的表达.白血病中许多染色体易位均涉及组蛋白去乙酰化酶或因组蛋白去乙酰化酶的活性异常,引起抑癌基因表达抑制或癌基因激活和过度表达,导致白血病的发生.在淋巴瘤的发病中,许多类型的淋巴瘤有明确的基因突变,可以产生一些新的基因,如bcl-6基因,导致淋巴瘤的发生.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDAIS)是一类抗恶性血液病的化疗新药.体内和体外实验均显示HDAIS可抑制白血病细胞、淋巴瘤细胞增殖,使细胞周期受阻,诱导肿瘤细胞的分化和/或凋亡.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗恶性血液病中发挥重要的作用.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与细胞周期和凋亡关系的研究进展

表观遗传学是目前遗传学研究的热点。组蛋白乙酰化修饰是一种重要的表观遗传学调控方式,参与调控染色质构象变化和转录表达过程,组蛋白乙酰化状态紊乱与肿瘤的发生发展关系密切。研究发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase in-hibitor,HDACi)可以纠正肿瘤细胞异常的乙酰化状态,诱导肿瘤细胞发生细胞周期停滞和凋亡,逆转肿瘤细胞恶性表型。1组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)真核生物染色体的基本单位是核小体,核小体的核心是由4种组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)各2…     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗多聚谷氨酰胺病的研究进展

近年研究发现基因转录异常可导致亨廷顿病(Huntington's disease,HD)等多聚谷氨酰胺(polyglutamine,PolyQ)病中的神经元功能异常.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)作为一种转录抑制因子,可与辅阻遏物复合体相互作用导致染色质重塑,最终抑制目的基因的转录.PolyQ蛋白与基因转录调控因子异常的相互作用可能是PolyQ病转录失调的原因之一.作者就PolyQ病转录失调的可能发生机制,尤其是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和HDACs在其中所起的作用,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACIs)的治疗潜能等方面予以综述.     

烟雾对组蛋白去乙酰化酶2在COPD大鼠肺组织中表达的影响

 摘要 目的 比较接触烟雾不同时间后慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)大鼠肺组织之间及与正常大鼠肺组织中组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2,HDAC2）表达的差异,探讨烟雾对组蛋白去乙酰化酶2在COPD大鼠肺组织中表达的影响。 方法 在自制密闭有机玻璃箱内让大鼠吸入香烟烟雾,实验组根据烟熏和COPD形成时间不同分为4组,每组10只大鼠;对照组为正常大鼠10只。免疫组织化学法和原位杂交法分别测定HDAC2的蛋白和mRNA在肺组织中的表达。 结果 实验各组HDAC2蛋白质和mRNA的A值均低于对照组（p<0.05）,实验组各组间比较p值也均小于0.05,差异有统计学意义。结论 HDAC2在实验组COPD大鼠肺组织中的表达低于正常对照组,而且随着接触烟雾时间延长呈下降趋势。     

体外应用HDAC抑制剂TSA诱导骨髓细胞分化为MDSC的实验研究

为探讨利用广谱组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)调控骨髓(bone marrow,BM)细胞分化、发育及炎性因子转录,体外诱导BM细胞分化为髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC...     

Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床

Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其相互作用分子在与临床相关的生物学过程中发挥着重要作用.近年来发现,Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床心血管疾病、呼吸系统疾病和骨软骨疾病的发生、肿瘤进展以及药学研究等密切相关.本文就Ⅱ类HDACs与临床的关系进行了综述.     

组蛋白乙酰化／去乙酰化及其在恶性血液病中的研究进展

组蛋白乙酰化／去乙酰化是调控基因表达的重要方式之一．目前认为组蛋白乙酰化可促进基因表达，而组蛋白去乙酰化可抑制基因表达．组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶，使组蛋白乙酰化过程增强，促进基因的表达．白血病中许多染色体易位均涉及组蛋白去乙酰化酶或因组蛋白去乙酰化酶的活性异常，引起抑癌基因表达抑制或癌基因激活和过度表达，导致白血病的发生．在淋巴瘤的发病中，许多类型的淋巴瘤有明确的基因突变，可以产生一些新的基因，如bcl—6基因，导致淋巴瘤的发生．组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacety-lase inhibitors,HDAIS)是一类抗恶性血液病的化疗新药．体内和体外实验均显示HDAIS可抑制白血病细胞、淋巴瘤细胞增殖，使细胞周期受阻，诱导肿瘤细胞的分化和／或凋亡．组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗恶性血液病中发挥重要的作用．     

核心组蛋白分子过乙酰化与慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素抵抗

染色体核心组蛋白分子作为各种炎症因子和炎症信号转导的关键性终端蛋白质分子，具有基因转录“开关”分子的功能，其活性受组蛋白转乙酰酶/脱乙酰酶（HAT/HDAC）的调节。HAT活性增高，组蛋白分子过乙酰化，DNA表现为解链效应，促进基因转录；而HDAC活性增高则出现相反的效应，基因转录变沉默。HAT和HDAC的动态平衡对基因的转录活性和炎症反应程度的调节起关键作用。慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺部氧化应激反应的持续存在，明显降低了肺组织HDAC酶的活性，组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡被打破，组蛋白分子过乙酰化、炎症蛋白基因的转录和炎症蛋白的合成得到加强，阻断了糖皮质激素的抗炎症反应效应。小剂量氨茶碱恢复COPD肺组织HDAC活性，减少炎症介质和细胞因子合成和释放，能够改善气道炎症对糖皮质激素治疗的反应性。     

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂抗心脏纤维化作用及免疫机制

可逆性组蛋白乙酰化在调节心肌纤维化过程中具有核心作用,而组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰化酶(HDACs)是决定组蛋白乙酰化程度的两种主要酶.组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACIs)具有抗纤维化作用,可减少心脏细胞凋亡、肥大以及心室纤维化,其抗心脏纤维化作用与其对心脏成纤维细胞、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其免疫机制密切相关.不久的未来,HDAC抑制剂可能作为一种新型的治疗心衰的药物.     

Sirtuins及其在肿瘤发生发展过程中的作用

表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变,主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑三种机制.组蛋白共价修饰包括甲基化/去甲基化、乙酰化/去乙酰化、磷酸化/去磷酸化、泛素化/去泛素化等等,发生在核心组蛋白N端尾部的这些可逆的共价修饰具有复杂的相互作用,其中,组蛋白的乙酰化/去乙酰化是组蛋白共价修饰最重要的一种机制,这种共价修饰主要由组蛋白乙酰化酶(histone acetylase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)分别催化乙酰化和去乙酰化过程,这种可逆的乙酰化修饰可使染色质结构发生动态改变,并维持一个可逆而稳定的状态,同时精密调节某些基因的转录和表达,从而不但影响发育、分化和衰老等生理过程,而且与癌变密切相关.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

组蛋白乙酰化和去乙酰化可调节染色体的多种功能,如基因表达和染色体分离等。研究发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACIs)可诱导肿瘤细胞及干细胞分化、生长阻断和凋亡。现综述HDAC抑制剂的种类、生物学作用、抗肿瘤作用机制的研究进展及应用前景等。     

组蛋白化学修饰改变对c-Myb结合的影响及其在职业性苯中毒患者造血损伤中的作用

 目的:研究职业性苯中毒造血损伤患者中与拓扑异构酶Ⅱα启动子调控因子c-Myb结合的组蛋白化学修饰改变, 证实组蛋白乙酰化修饰水平改变在职业性苯中毒造血损伤中发挥一定的作用。方法:25例职业性苯中毒再生障碍性贫血患者为病例组,25例正常人为对照组,提取骨髓单个核细胞,用染色质免疫沉淀(ChIP)探讨与c-Myb结合的组蛋白乙酰化和甲基化水平的改变,RT-PCR法检测c-Myb的mRNA表达水平,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)试剂盒检测HDAC活性的变化。结果:与正常对照组相比,职业性苯中毒再生障碍性贫血患者c-Myb与乙酰化组蛋白H4、H3结合的水平下降(P<0.01), 而与甲基化组蛋白H3K4和H3K9结合的水平无明显改变,差异无统计学显著性。与正常对照组相比,职业性苯中毒再生障碍性贫血患者c-Myb的mRNA表达水平降低,HDAC活性明显升高,差异均有统计学显著性(P<0.05)。结论:拓扑异构酶Ⅱα启动子调控因子c-Myb可能通过组蛋白乙酰化修饰的改变在职业性苯中毒造血损伤中发挥作用。     

组蛋白乙酰化对细胞分化的调控及其机制

近来大量实验提示体内组蛋白乙酰化状态的改变会影响到细胞的分化.目前研究主要集中在组蛋白乙酰化状态对肿瘤细胞分化、干细胞分化和胚胎发育等的影响.但其相关作用机制仍不十分清楚.本文就组蛋白乙酰化过程对细胞分化的调控以及其调控的机制进行讨论.     

细胞复制性衰老及早衰过程中组蛋白整体乙酰化改变

目的 检测人胚肺成纤维细胞复制性衰老及过氧化氢诱导细胞早衰过程中组蛋白整体乙酰化修饰的改变.方法 应用细胞免疫荧光实验观察组蛋白乙酰化水平变化,并基于ELISA样反应方法检测组蛋白总体去乙酰化酶的活性变化,荧光定量PCR检测乙酰化酶mRNA表达,荧光定量PCR和Western印迹检测去乙酰化酶表达变化及曲古霉素A对相应酶表达的影响.结果 在细胞复制性衰老及细胞早衰过程中,组蛋白H3和H4整体乙酰化水平逐渐下降;去乙酰化酶活性逐渐降低;与年轻细胞组相比,中年细胞与复制性衰老细胞组P300表达下降;中年细胞组PCAF稍升高,复制性衰老细胞组降低;早衰起始组P300和PCAF均升高,早衰持续组P300降低;中年细胞组HDAC1表达稍降低;复制性衰老细胞组HDAC2稍降低;而HDAC3均降低;早衰起始组HDAC1,HDAC3有不同程度升高;早衰持续组HDAC2,HDAC3降低显著,而HDAC1明显升高.曲古霉素A诱导P300,PCAF表达,而降低HDAC1,HDAC2和HDAC3表达.结论 组蛋白H3和H4整体低乙酰化是衰老细胞的伴随状态;细胞复制性衰老与过氧化氢诱导的早衰内在调控机制存在差别.     

慢性阻塞性肺疾病患者外周血单个核细胞糖皮质激素抵抗的体外观察

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diease,COPD)是以气道、肺部及全身炎症为特征的疾病,吸烟及有害颗粒的吸入是导致炎症发生发展的主要原因.糖皮质激素是目前常用的治疗COPD的抗炎药物,但临床疗效不满意,可能与COPD组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)活性下降导致的糖皮质激素抵抗有关[1-2].既往的研究表明红霉素可以增加氧化应激下单个核细胞HDAC的活性,并减少NF-κB转录活性及IL-8的合成[3].因此,本实验采用分离的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),建立糖皮质激素抵抗的体外细胞模型,从而为进一步寻找有效的减轻COPD糖皮质激素抵抗的药物及其机制研究提供基础.     

组蛋白去乙酰化酶11与基因表达

组蛋白去乙酰化酶11(histone deacetylases11,HDAC11)是最新发现的第Ⅳ类HDACs成员,是调节APC细胞IL-10转录的关键因子,对移植免疫耐受的产生起着负性作用.HDAC11还与中枢神经系统的发育有着紧密联系.拟通过对HDAC11在染色质中的作用靶点和作用机制进行综述,以期为移植免疫耐受的诱导和神经系统的功能的调节寻找到适宜的靶点.     

GCN5特异性质粒筛选及其对MSCs分化的影响

目的 筛选有效质粒片段,探讨组蛋白乙酰化平衡对MSCs分化的影响.方法 提取针对GCN5基因的3条shRNA(ZJ1、ZJ2、ZJ3)重组质粒及阴性对照质粒HK,分别转染入经5-aza诱导的MSCs,24 hA荧光显微镜观察细胞、流式细胞仪检测转染效率、Western-blot分析GCN5蛋白表达,ELBA检测组蛋白乙酰化酶活性.结果 质粒转染效率大于20%;ZJ3转染组组蛋白乙酰化酶活性及GCN5蛋白表达量均有明显降低,抑制效率分别为[(49.0±0.6)%,(35.7±0.1)%,P＜0.05];组蛋白乙酰化水平与MSCs分化进程密切相关,质粒ZJ3可有效抑制不同分化阶段MSCs中乙酰化酶水平,抑制效率分别为[(27.0±0.1)%,(26.7±0.1)%,(25.4±0.1)%,P＜0.05].结论 成功筛选出有效质粒片段ZJ3,初步确证GCN5抑制状态可导致组蛋白乙酰化失衡,从而调控MSGs的分化进程,为后期MSCs移植的临床应用奠定实验基础.     

表观遗传学药物FK228的药理作用及机制

新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228单独用药或与其他药物及方法联合表现出良好的抗肿瘤效应。其作用机制主要是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚,从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化,同时还可阻碍血管生成、抑制转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。     

组蛋白乙酰化/去乙酰化与染色质结构及基因转录调控的关系

在真核生物中,组蛋白是染色质基本结构——核小体中的重要组成部分,其N末端氨基酸残基可发生乙酰化等共价修饰。组蛋白的乙酰化是一可逆的动态过程,而其稳定状态的维持则是多种组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和去乙酰基酶(HDACs)共同作用的结果。这种可逆的乙酰化修饰作用可使染色质结构发生动态的改变,并对基因的转录产生相应的影响。     

P38MAPK的激活上调SH-SY5Y细胞APP表达及组蛋白H3乙酰化水平

目的研究P38MAPK信号通路的激活对淀粉前体蛋白(APP)表达的影响及其相关表观遗传学机制。方法体外培养神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y),Western blot法检测SH-SY5Y的APP蛋白表达及组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的表达;吸光度值法检测组蛋白3(H3)和组蛋白4(H4)整体乙酰化水平。结果 P38MAPK信号通路经特异性激动剂激活SH-SY5Y 72 h后,APP表达明显增高至对照组的1.5倍(0.41±0.09vs0.28±0.08,P<0.01);同时组蛋白H3整体乙酰化水平增高(0.20±0.04vs0.06±0.03,P<0.01),但H4乙酰化水平无明显改变;组蛋白乙酰化酶CBP表达增高至对照组的2.5倍(0.30±0.03vs0.11±0.05,P<0.01),而组蛋白去乙酰化酶HDAC3表达下降至对照组的40%(0.19±0.05vs0.49±0.03,P<0.01)。结论 P38MAPK信号通路可能通过上调组蛋白乙酰化水平增加SH-SY5Y的APP蛋白表达。