肝肾移植患者CYP3A5和MDR1基因多态性与他克莫司浓度/剂量比的关系

目的 研究肝肾移植患者细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A5和多耐药(multidrug resistance 1,MDR1)基因多态性与他克莫司浓度/剂量比(C/D值)的关系,探讨指导临床个体化用药的可行性。 方法 采用酶扩大免疫法测定60例肝肾移植患者他克莫司稳态谷浓度,以单位体质量服药日剂量校正血药浓度为浓度/剂量比(C/D值);采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测患者CYP3A5 A6986G和MDR1 C3435T、G2677T/A及T1236C的单核苷酸多态性(SNPs),比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值。 结果 携带CYP3A5*1/*1型者5例,*1/*3 22例,*3/*3 33例,凡携带有*1等位基因者的C/D值(130.40±53.94)明显低于*3/*3型患者的C/D值(198.12±90.80,P<0.01)。MDR1基因C3435T位点C/C型22例,C/T型23例,T/T型15例;T1236C位点T/T型8例,T/C型32例,C/C型20例;G2677T/A位点G/G型9例,G/T型24例,G/A型5例,T/A型8例,T/T型14例,A/A型0例。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T各基因型的他克莫司C/D值未发现明显差异。 结论 CYP3A5 A6986G基因多态性可以作为他克莫司个体化用药的依据,CYP3A5*3*3携带者较携带有一条CYP3A5*1等位基因的患者可减少他克莫司的给药剂量。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度之间的关系尚需扩大样本量进一步研究。     

CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者他克莫司代谢的影响

目的：探讨不同CYP3A5基因型对肾移植术后患者血他克莫司浓度的影响,为肾移植术后患者他克莫司个体化治疗提供依据。方法：回顾性分析115例肾移植术后患者的临床资料,根据CYP3A5基因型分为野生纯合子组（CYP3A5*1/*1型,11例）、突变杂合子组（CYP3A5*1/*3型,46例）和突变纯合子组（CYP3A5*3/*3型,58例）,记录3组患者术后不同时间点（7d、1个月、3个月、6个月、1年和2年）有效的血他克莫司浓度/剂量（C₀/D）值。结果：3组患者体质量指数（BMI）、年龄构成比和性别构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与突变杂合子组比较,野生纯合子组患者术后7d、3个月、1年和2年他克莫司C₀/D值明显降低（P=0.011,P<0.01,P=0.022,P=0.024）;与突变纯合子组比较,野生纯合子组和突变杂合子组患者术后各个时段他克莫司C₀/D值均明显降低（P<0.01）。野生纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月、1年和2年（P=0.004,P=0.049,P=0.036）;突变杂合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.006,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）,术后1个月患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月（P=0.013）;突变纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.002,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）。结论：CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者血他克莫司浓度有明显影响,且这种影响可持续至术后2年。     

CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性分析

目的 对CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性进行分析,探讨其在临床肾移植患者个体化治疗中的应用意义。方法 选择2014年3月~2016年5月间,笔者医院收治的获得明确诊断、符合条件接受同种异体肾移植手术患者115例作为研究对象,对受试者展开CYP3A5基因型检测,而后对不同基因型患者的他克莫司血药浓度/剂量比值、急性排斥反应、不良反应的发生情况进行对比分析。结果 肾移植术后随访3个月,不同基因型者的他克莫司血药浓度/剂量比值差异有统计学意义,表现为*3/*3基因型患者最高（P<0.05）;术后不良反应发生率比较发现,*3/*3基因型患者的发生率高于其他基因型（P<0.05）;不同基因型患者术后急性排斥反应发生率比较,*1/*1型急性排斥反应发生率高于其他基因型（P<0.05）。结论 CYP3A5基因多态性会影响到应用他克莫司血药浓度/剂量比值,不同基因型的不良反应发生率不同,在今后的临床工作中,应对其给予足够的重视。     

IL-10和CYP3A5基因多态性对中国肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的:探讨白细胞介素10(IL-10)和CYP3A5基因多态性对中国汉族肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比(C0/D)的影响.方法:以随访的149例稳定期肾移植病人作为研究对象,采用竞争性等位基因特异性PCR检测IL-10-819 C/T、-592 C/A、-1082 G/A和CYP3A56986 A/G基因...     

CYP3A5*3多态性指导肾移植受体他克莫司个体化治疗

[摘要]目的 研究CYP3A5*3基因多态性在指导肾移植术后他克莫司（FK506）个体化用药的临床应用价值。方法 在术前1～2周内采用焦磷酸测序法测定肾移植受体CYP3A5基因型。随机将83例患者分为实验组和对照组,实验组根据CYP3A5基因型的不同调整肾移植术后FK506的初始剂量[表达型为0.15 mg/ ( kg·d),不表达型为0.075 mg/ ( kg·d)],对照组按照传统的给药剂量[0.10 mg/ ( kg·d)]。 比较两组肾移植术后7 d 内达到目标血药浓度范围[（6～10）ng/mL]的百分比、需调整药物剂量的百分比以及3个月内急性排斥反应和药物不良反应（神经毒性、高血脂、高血糖等）发生率之间的差异。 结果 肾移植术后7 d内实验组达到目标血药浓度浓度范围百分比显著高于对照组(62.5%vs32.6%,P＜0.05),而实验组需要调整剂量的百分比显著低于对照组（35%vs65.1%,P＜0.05）。实验组和对照组肾移植术后3个月内急性排斥反应发生率分别为20.0%和25.6%,不良反应发生率分别为12.5%和18.6%,实验组较对照组低,但两者比较尚无明显统计学差异（P＞0.05）。结论 根据CYP3A5*1/*3基因型调整FK506初始用量,优于传统的标准体重剂量给药方案,能有效的使各基因型患者在肾移植术后早期迅速达到有效血药浓度范围。     

CYP3A4多态性对活体肝移植患儿术后早期他克莫司浓度/剂量比和个体内变异度的影响

目的:探讨供、受者CYP3A4多态性对活体肝移植（LDLT）患儿术后1个月内他克莫司浓度/剂量比（C0/D）和个体内变异度（IPV）的影响。方法:收集77例活体肝移植患儿,化学发光免疫分析法测定他克莫司谷浓度（C0）。检测供、受者CYP3A4*18B基因型,根据患者至少携带一个CYP3A4*1基因将患者分为两组,即CYP3A4表达组（EX,CYP3A4*1/*1或CYP3A4*1/*18B）和CYP3A4非表达组（NEX,CYP3A4*18B/*18B）。分析CYP3A4*18B多态性对不同基因型患者他克莫司C0/D和IPV的影响。结果:对于供者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C0/D在术后第1周（Z=-4.694,P＜0.001）、第2周（Z=-4.469,P＜0.01）和第3周（Z=-2.205,P＜0.05）均显著低于CYP3A4非表达组;对于受者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C0/D在术后第1周（Z=-4.976,P＜0.001）和第2周（Z=-3.054,P＜0.01）均显著低于CYP3A4非表达组。此外,供、受者CYP3A4表达组与CYP3A4非表达组他克莫司IPV均无差异（均P>0.05）。结论:CYP3A4多态性影响LDLT患儿术后早期他克莫司C0/D,对他克莫司IPV没有影响。     

CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的 探讨CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司用药剂量和血药浓度的影响,为肾移植患者合理应用他克莫司提供参考。方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的154例肾移植受者,术后均接受他克莫司、糖皮质激素、吗替麦考酚酯和五酯软胶囊治疗方案,比较不同CYP3A5基因型患者达到治疗窗时的他克莫司给药剂量及谷浓度/剂量(C₀/D)值,以及术后3个月内急性排斥反应、肝损伤发生率。结果 CYP3A5基因为*1/*1、*1/*3和*3/*3型的频率分别为6.49%、35.71%和57.79%。*3/*3型患者术后达到治疗窗时他克莫司的给药剂量为(0.076±0.019)mg·kg^-1·d^-1,低于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);*3/*3型患者的C₀/D为(150.32±49.96)[(μg/L)/(mg/d)],高于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);3组患者术后3个月内急性排斥反应、肝功能异常、糖尿病发生率基本与基因分布频率相同。结论 CYP3A5基...     

CYP3A5*3多态性对合并乙型肝炎肾移植患者他克莫司代谢的影响

目的 分析CYP3A5不同基因型对携带乙肝病毒的肾移植患者术后14 d内早期(1～3 d)、中期(6～8 d)、晚期(12～14 d)他克莫司(FK506)血药浓度剂量比的影响.方法 采用DNA直接测序法对38例携带乙肝病毒的肾移植患者CYP3A5基因进行分型.采用独立样本t检验法分析CYP3A5表达组(CYP3A51...     

肝移植术后患者他克莫司血药浓度的比较

目的探讨肝移植术后他克莫司血药浓度对患者安全性的影响。方法回顾性分析我院近六年32例肝移植患者的临床资料,观察术后存活率、移植肝功能及并发症发生情况,比较不同血药浓度对安全性的影响。结果术后他克莫司血药浓度相对低的患者发生肝功能不全、新发糖尿病等并发症的几率低。结论术后发生肝功能不全及新发糖尿病等并发症与他克莫司血药浓度有一定的相关性;肝移植术后应用低剂量他克莫司更安全。     

供体CYP3A5基因多态性影响肝移植术后FK506的个体化用药

目的 探讨肝移植术后口服免疫抑制剂FK506的剂量及其全血谷浓度的个体差异与供体的肝药酶P450 3A5(CYP3A5)基因多态性的关系.方法 观察44例接受肝移植的受体在术后1,2周及1月的FK506服药剂量和全血药物谷浓度,并利用PCR-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法和DNA直接测序法检测对应供体CYP3A5基因内含子3第6 986位A/G单核苷酸多态性(CYP3A5 * 3),分析基因多态性与FK506服用剂量及全血谷浓度/剂量比值(C/D)的相关性.结果 肝移植术后FK506的口服需药量在个体间存在极大差异,在术后2周及1月,CYP3A5 * 3/* 3基因型患者需要的剂量最小,分别为(0.074&#177;0.042)和(0.084&#177;0.045)mg&#183;kg-1&#183;d-1,而C/D比值明显高于* 1/* 1基因型患者.结论 肝移植术后受体FK506服用剂量的个体化差异与供体CYP3A5 * 1/* 3基因多态性密切相关,分析供体CYP3A5 * 1/* 3基因多态性可以为肝移植术后FK506的个体化用药提供可靠的参考指标.     

CYP3A5和MDR1基因多态性对阿奇霉素药代动力学的影响

目的:探讨药物代谢酶CYP3A5*3和P-糖蛋白编码基因MDR1 C3435T的基因多态性对中国健康受试者口服阿奇霉素药代动力学的影响。方法:20名中国健康受试者服用单剂量阿奇霉素片500 mg,生物检定法测定血药浓度。特异性等位基因扩增法(PCR-ASA,两步法)和聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析法分别检测受试者CYP3A5*3和MDR1 C3435T的基因型,按基因型分组比较基因多态性对阿奇霉素药代动力学特性的影响。结果:在20名受试者中,CYP3A5*3:野生型纯合子3名,野生型杂合子10名,突变型纯合子7名;MDR1 C3435T野生型纯合子12名,野生型杂合子和突变型纯合子各4名。将CYP3A5*3的3种基因型中野生型纯合子和野生型杂合子合为一组,与突变型纯合子比较。后者cmax显著高于前者38.14%(P<0.01),后者的cmax比前者高51.83%。而两种基因组的AUC0-144变化均没有表现出显著统计学意义。结论:CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性是影响阿奇霉素药代动力学特性的重要因素。     

CYP3A和MDR1基因多态性对环孢素A药代动力学的影响

环孢素A（CsA）属环状多肽化合物,作为基础免疫抑制剂广泛用于实体器官移植后的抗排斥反应,其主要经P-糖蛋白（P-gp）转运,细胞色素P450（CYP）3A酶代谢,CYP3A及多药耐药基因1（MDR1）的多态性可能影响CYP3A酶和P-gp的表达水平和生物活性,进而可能对CsA的药代动力学过程产生影响。本文就CYP3A和MDR1基因多态性对CsA药代动力学的影响进行综述,以期指导临床制定合理的个体化用药方案。     

湖南省汉族肾移植受者CYP3A5基因及MDR-1基因的分布

目的: 了解湖南省汉族肾移植人群中细胞色素P450 3A5基因(cytochrome P450 3A5,CYP3A5)与多药耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDR-1)的多态性分布情况,并分析与中国其他11省份汉族肾移植受者是否存在差异。方法: 收集在中南大学湘雅三医院行肾移植手术及复诊的598例来自湖南省的汉族肾移植受者的血液样本进行基因检测,并经测序验证,然后与中国其他11省份汉族肾移植受者基因多态性的分布进行两独立样本的检验。结果: 湖南省汉族肾移植受者CYP3A5^*1/^*1型为58例(9.7%),CYP3A5^*1/^*3型为251例(42.0%),CYP3A5^*3/^*3型为289例(48.3%);MDR-1 3435CC型为238例(39.8%),MDR-1 3435CT型为263例(44.0%),MDR-1 3435TT型为97例(16.2%)。湖南省汉族肾移植受者CYP3A5^*1/^*1和^*1/^*3频率较全国其他11省份高,且突变基因^*3频率较全国其他11省份低;MDR-1 3435CC和3435CT较全国其他11省份高,且突变基因T频率较全国其他11省份低。结论: 湖南地区的汉族肾移植受者CYP3A5及MDR-1基因多态性分布及基因变异频率与中国其他11省份汉族肾移植受者有明显的差异,这对肾移植术后初期的钙调磷酸酶抑制剂类药物的应用具有一定指导意义。     

肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律

目的 探讨肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律.方法 观察118例肾移植术后早期(3、7、14、30 d)、103例术后3月、75例术后6月、119例稳定期(≥1年)口服他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联免疫抑制抗排斥的受者,记录性别、年龄、身高、体质量、他克莫司剂量、激素剂量、腹泻、血脂、肝功、肾功、白蛋白、红细胞比容.测定每个受者CYP3A5和MDR1 3435、2677、1236位点基因多态性及不同时期他克莫司药物浓度.然后以他克莫司浓度/剂量×体表面积为因变量分别进行多元线性回归分析.结果 肾移植术后早期多元线性回归模型拟合度偏低,术后3月明显增高,术后6月进一步增高并逐渐趋于稳定;影响他克莫司剂垦/浓度的因素在术后早期较多且变化剧烈,术后3月以后逐渐趋于稳定.从药物基因组学角度来看,影响他克莫司剂量/浓度的主要因素是MDR1 3435、MDR12677、MDR1 1236且术后早期变化剧烈,CYP3A5作用相对较弱且仅在稳定期入选,稳定期影响他克莫司代谢的主要因素是MDR1 3435.除药物基因组学因素外,年龄、肝功值、白蛋白和红细胞比容与他克莫司浓度/剂量×体表面积呈正相关,是个体差异的重要原因.结论 肾移植术后他克莫司剂量/浓度影响因素的变化规律与肾移植临床特点相吻合.不同时期他克莫司剂量/浓度个体差异的影响因素不同.药物基因组学是影响他克莫司剂量/浓度个体差异的重要因素,临床用药应尽量避免对他克莫司代谢干扰大的药物.年龄、肝功、白蛋白、红细胞比容和激素剂量也是他克莫司剂量/浓度个体差异的重要原因.     

CYP1A1rs4646903单核苷酸多态性与宁夏地区男性不育相关性研究

目的分析CYP1A1(rs4646903,T/C)单核苷酸多态性与宁夏地区男性不育的相关性。方法采用病例-对照研究方法,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分别对204例男性不育患者和202例正常男性对照的CYP1A1 rs4646903单核苷酸多态性进行测定,分析基因型及等位基因频率在患者组和对照组的分布特点。结果相对于纯合野生基因型TT,未见CYP1A1 rs4646903杂合突变型TC(OR=1.07,95%CI=0.70～1.65)和纯合突变型CC(OR=1.41,95%CI=0.79～2.50)与男性不育有关联(P>0.05)。此外,相对于野生基因T,也未见突变基因C与男性不育有关联(OR=1.17,95%CI=0.88～1.55)。结论 CYP1A1 rs4646903单核苷酸多态性与宁夏地区男性不育无相关性。     

肺癌中医证候与代谢酶基因CYP1A1、CYP2E1多态性的关联研究

目的:探讨代谢酶基因多态性与肺癌中医证型的关联,寻找肺癌中医证型的易感基因,分析基因辅助辨证的可行性。方法:分析207例肺癌患者的中医证型,运用聚合酶链反应-连接酶检测(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)技术检测207例肺癌患者CYP1A1基因MspⅠ、Ⅱe/val位点和CYP2E1基因RsaI位点的基因型,分析其基因型和等位基因频率分布与肺癌中医证候之间的关系。结果:CYP1A1基因MspⅠ位点3种基因型在不同中医证型中的分布具有统计学差异(P0.01);精气两亏证CC基因型和C等位基因出现的频率明显高于脾虚痰湿证和痰热内蕴证(P0.0083);痰热内蕴证以CT基因型为主(50.0%),阴虚内热证以CC基因型为主(76.2%),两组具有显著差异(P0.0083)。CYP1A1基因Ⅱe/val位点和CYP2E1基因RsaI位点基因型及等位基因频率在4组证型中的分布,差异均无统计学意义(P0.05)。结论:CYP1A1基因MspⅠ位点可能与肺癌中医证型具有关联,CC基因型和C等位基因可能与精气两亏证的形成相关联。     

CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响

目的 探讨CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者将环孢素(cyclosporine A,CsA)转换为他克莫司(tacrolimus,FK506)后的初始他克莫司个体化给药的影响。方法 利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP3A5*3(A6989G)和ABCB1 3个位点exon12C1236T、exon21G(A)2677T和exon26C3435T基因型;回顾性评价CYP3A5和ABCB1 3个位点基因型及单倍体型对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者他克莫司初始血药谷浓度/剂量比(concentration/dose,C0/D)的影响。结果 对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者,在转换后的第7、14、21和28天,CYP3A5AA、AG与GG组的他克莫司C0/D之间差异有统计学意义(P<0.05);当第28天CYP3A5AA组和AG组的他克莫司日剂量D分别达到GG组的3.5倍[(0.14±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]和1.75倍[(0.07±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]时,CYP3A5不同基因型的他克莫司C0才达到同一靶浓度。对于由CsA转换为他克莫司的CYP3A5GG肾移植受者,ABCB1C1236T、G(A)2677T和C3435T基因型及其纯合子单倍体型对初始他克莫司C0/D无影响(P>0.05)。结论 对于需将CsA转换为他克莫司肾移植受者,应根据CYP3A5基因型选择他克莫司的初始给药日剂量,以期迅速达到有效免疫抑制效果。