APOBEC3B在肿瘤发生发展中的核心作用

APOBEC3B是载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽(apolioprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide,APOBEC)家族成员之一,是高效的胞嘧啶核苷酸脱氨酶。APOBEC3B能够引发病毒基因或免疫球蛋白基因发生突变,从而在人体固有和获得性免疫反应中发挥重要作用。与此同时,大量表达的APOBEC3B亦能够促进病毒发生遗传变异同时能够改变细胞特性,进而介导肿瘤的发生。研究显示,APOBEC3B在多种肿瘤组织中的过量表达,能够诱发关键癌症基因突变而发生体细胞突变,因而在肿瘤发生发展过程中起到关键作用。     

APOBEC3G抗HIV-1的分子机制研究进展

载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide 3 protein G，APOBEC3G)属于固有免疫家族成员，具有胞嘧啶脱氨酶活性，在HIV-1复制过程中通过与HIV-1的Gag蛋白相互作用，选择性包装进入病毒毒粒。在HIV-1的逆转录过程中，APOBEC3G通过催化病毒负链cDNA中的dC脱氨为dU，在病毒基因组中引入广泛的超突变，从而发挥抗病毒作用。除了胞嘧啶脱氨机制外，APOBEC3G还能通过某些非脱氨机制抑制HIV-1的活性，但具体机制尚需深入研究。HIV-1编码的Vif蛋白可以通过泛素—蛋白酶体的降解途径来拮抗APOBEC3G的抗病毒活性。APOBEC3G具有广谱的抗病毒活性，可显著抑制多种逆转录病毒，逆转录转座子和乙型肝炎病毒(HBV)等的活性。上调APOBEC3G的表达水平或抑制Vif对APOBEC3G的拮抗可能成为治疗HIV-1感染的新的有效方法。     

基于Vif-APOBEC3G相互作用的抗HIV-1药物研究

载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G（apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalyticpolypeptidelike3G,APOBEC3G或A3G）是人体天然抗病毒分子,可以使病毒逆转录形成的cDNA的胞嘧啶（C）脱氨为尿嘧啶（U）,产生鸟嘌呤（G）→腺嘌呤（A）超突变,导致病毒转录产物突变,从而达到抑制病毒复制的作用。HIV-1的辅助蛋白Vif,可与APOBEC3G相互作用并导致其被降解,使得这一天然抗病毒机制失效,进而增强了HIV的感染力。Vif与APOBEC3G这种相互作用为抗HIV药物提供了新靶点。针对Vif-APOBEC3G相互作用的抗HIV抑制剂已经成为研究热点。本文综述了Vif和APOBEC3G的结构、二者的相互作用,以及基于这一相互作用的抗HIV-1抑制剂研究进展。     

B7-H4介导肿瘤免疫逃逸机制及临床研究进展

协同刺激分子B7-H4是B7家族中的新成员,能通过抑制T细胞增殖、减少细胞因子产生和减慢细胞周期进程而负性调控T细胞免疫应答。研究表明,B7-H4在多种肿瘤细胞及组织中均呈高表达,与肿瘤免疫逃逸关系密切,在肿瘤的发生、发展和转归中发挥重要作用。研究B7-H4在肿瘤中的表达和意义,有助于阐明肿瘤免疫逃逸机制,也为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点和策略。     

N-乙酰转移酶的多态性及其对肿瘤风险性的影响

N-乙酰转移酶是Ⅱ相药物代谢酶,在人体内由两个不同的基因编码,产生两个同酶NAT1和NAT2。NAT2的表达具有多态性,其慢乙酰化表型为NAT2基因编码区点突变所致。NAT1亦具有基因结构上的变异,不同的突变等位基因其酶表达水平不同。生化学研究表明NAT1和NAT2在致癌物质的代谢激活或灭活过程中起重要作用。流行病学研究则提示NATs的多态性与某些肿瘤的风险性有关,代谢基因型/表现型将通过影响DNA结合物的水平进而影响肿瘤的发生。如果肿瘤的遗传易感性这一生物标记能够成功地建立起来,将有助于更好地预防和控制人类疾病。     

肝细胞癌中ATP1B3基因表达及功能的生物信息学分析

目的 探讨ATP1B3基因在肝细胞癌中的表达以及临床价值,预测ATP1B3基因在肝细胞癌发生发展中的作用.方法 通过Oncomine及TIMER数据库分析ATP1B3 mRNA在不同肿瘤中的表达水平的差异性.利用HCCDB、Oncomine以及TCGA等数据库,分析ATP1B3 mRNA在肝细胞癌和正常肝组织中的表达情...     

抗肿瘤药Dabrafenib

Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一,其中信号蛋白的过度表达或突变可导致肿瘤的发生和发展.如Raf激酶家族共包括3个成员——A-Raf、B-Raf和C-Raf,B-Raf在这3个成员中的突变率最高,约有7％～8％的人类肿瘤发生B-Raf基因突变,而A-Raf和C-Raf基因则较少发生突变.     

儿童侵袭性纤维瘤中β-catenin 的表达和基因突变分析及与复发相关性实验研究

目的：分析儿童侵袭性纤维瘤病β-catenin 的表达和突变状态,并探讨其与肿瘤复发的相关性。方法搜集该院2007年6月—2013年5月期间手术留取侵袭性纤维瘤标本,应用免疫组化法对32例侵袭性纤维瘤病患儿（21例复发和11原发性发病例）和15例对照组进行分析。在β-catenin 的3号外显子的体细胞点突变进行聚合酶链反应产物的测序。结果在侵袭性纤维瘤病样本中检测β-catenin 的核表达为94％（30／32）,而对照组为13％（2／15）（P ＜0．001）。在侵袭性纤维瘤病样本中B 连环蛋白基因3号外显子突变率为78％（25／32）（19／21复发病例,6／11原发发病例;P ＝0．032）。在复发病例主要发生突变的密码子是45（S45F）,而原发病例中41号密码子（T41A）是最常见的突变（P ＝0．002）。结论在β-catenin 基因中,3号外显子的改变,特别是 S45F 突变,可以作为儿童患者复发的危险因素和可能被用作预后因素。     

候选抑癌基因ING4的研究进展

ING4基因是近年来发现的一个ING(生长抑制因子家族)新成员,可能通过抑制细胞生长,增强其化学敏感性、增强P53的活性、抑制HIF活性、抑制肿瘤血管增生等途径抑制肿瘤的生长.ING4基因在正常组织中表达丰富,而在肿瘤组织中表达异常与发生突变,但其在肿瘤发生、发展过程中的确切作用尚不清楚.     

非小细胞肺癌EGFR突变与磷酸化信号传导蛋白表达的关系

目的:探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变与其下游磷酸化信号通路蛋白表达的关系.方法:利用PCR和基因测序检测NSCLC患者EGFR第19和21外显子突变,辅以免疫组化染色检测下游信号传导蛋白p-Akt、p-ERK1/2和p-STAT3的表达.结果:66例NSCLC中有11例发生EGFR突变,女性和伴细支气管肺泡特征的腺癌突变率较高.p-Akt、p-ERK1/2和p-STAT3的表达阳性率分别为54.5%、25.8%和33.3%,EGFR突变患者p-Akt阳性率(81.8%)显著高于无突变者(49.1%,P<0.05),且在伴细支气管肺泡特征的腺癌中呈高表达,两者之间p-ERK1/2和p-STAT3表达差异无统计学意义;p-ERK1/2表达与患者年龄相关,P-STAT3在腺癌、小肿瘤(≤3 cm)和Ⅰ期NSCLC中的表达均显著上调(P<0.05).结论:EGFR突变后的下游信号传导主要以激活Akt途径为主,检测下游信号传导蛋白表达是EGFR基因检测的重要补充,对NSCLC基因分型、疗效监测及预后评估具有重要意义.     

Cellular interactions of virion infectivity factor (Vif) as potential therapeutic targets: APOBEC3G and more?

Vif is an HIV accessory protein whose primary function is to negate the action of APOBEC3G, a naturally occurring cellular inhibitor of HIV replication. Vif acts by binding to APOBEC3G, inducing its protein degradation within infected cells and reducing its levels in progeny virions. Interventions that interfere with the Vif-APOBEC3G interaction, raise intracellular or virion associated levels of APOBEC3G, or reduce intracellular levels of Vif, all could hold promise as potential therapeutic approaches aimed at enhancing the cells innate antiviral activity. Levels of APOBEC3G might be increased or Vif levels decreased, by strategies targeting protein synthesis, protein degradation or cellular localisation and function, and properties of APOBEC3G and Vif relevant to these strategies are discussed. Recent data have suggested that Vif may have other mechanisms of action apart from the above activities against APOBEC3G, including effects against other anti-viral mechanisms independent of APOBEC3G cytidine deaminase activity. In addition to interaction with APOBEC3G, Vif may have other accessory functions, which are discussed in relation to potential therapies that may affect multiple stages of the HIV life cycle. Future development of strategies that combine enhancement of APBOEC3G functional with inhibition of multiple Vif functions may become useful tools for HIV therapy.     

HIV-1 Vif Interaction with APOBEC3 Deaminases and its Characterization by a New Sensitive Assay

The human APOBEC3 (A3) cytidine deaminases, such as APOBEC3G (A3G) and APOBEC3F (A3F), are potent inhibitors of Vif-deficient human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). HIV-1 Vif (viral infectivity factor) binds A3 proteins and targets these proteins for ubiquitination and proteasomal degradation. As such, the therapeutic blockage of Vif–A3 interaction is predicted to stimulate natural antiviral activity by rescuing APOBEC expression and virion packaging. In this study, we describe a successful application of the Protein Fragment Complementation Assay (PCA) based on the enzyme TEM-1 β-lactamase to study Vif–A3 interactions. PCA is based on the interaction between two protein binding partners (e.g., Vif and A3G), which are fused to the two halves of a dissected marker protein (β-lactamase). Binding of the two partners reassembles β-lactamase and hence reconstitutes its activity. To validate our assay, we studied the effect of well-described Vif (DRMR, YRHHY) and A3G (D128K) mutations on the interaction between the two proteins. Additionally, we studied the interaction of human Vif with other members of the A3 family: A3F and APOBEC3C (A3C). Our results demonstrate the applicability of PCA as a simple and reliable technique for the assessment of Vif–A3 interactions. Furthermore, when compared with co-immunoprecipitation assays, PCA appeared to be a more sensitive technique for the quantitative assessment of Vif–A3 interactions. Thus, with our results, we conclude that PCA could be used to quantitatively study specific domains that may be involved in the interaction between Vif and APOBEC proteins.     

Blocking HIV-1 Vif restores a natural mechanism of intracellular antiviral defense

AIDS has become the greatest pandemic in the human history counting approximately 40 millions people worldwide. To purge HIV-1 infection, new therapeutic approaches need to be searched in alternative and/or in addition to the current pharmacological ones. Recently, several independent laboratories have unveiled a non-immune intracellular anti-HIV-1 defense strategy based on the cytidine deaminase APOBEC3G, which restricts HIV-1 production by directly mutating the proviral DNA in infected cells. To counteract this defense pathway, HIV-1 has developed an evasion strategy by acquiring the accessory protein Vif, which blocks the action of APOBEC3G by inducing its proteasome-mediated degradation.