心肌显像剂——放射性药物~(199)TlCl注射液在生命科学中的应用研究

通过~(197)Au(α,2n)~(199)Tl核反应制得了心肌显像剂放射性药物~(199)TlCl注射液,并用于生命科学的应用研究。在动物体内完成了分布、热原、无菌、毒性、安全实验及心肌显像实验、均获得满意的结果。又进一步地把~(199)TlCl注射液,对20余例心肌病患者进行了临床应用研究与     

铊-199及其标记化合物的制备

把纯度为99.99％,厚度为0.8mm,直径为50±0.1mm的金靶安装在1.2m回旋加速器的自动上卸外靶装置上,用能量为25～27MeV,束流强度为15～20μA的α粒子去轰击金靶。由~(197)Au(α,2n)~(199)Tl反应得到~(199)Tl。辐照后的金靶用王水溶解,往溶液中加入SO_2饱和水溶液,使~(199)Tl(Ⅲ)还原成~(199)Tl(Ⅰ),大量的金由于生成沉淀被除去。得到 5mL左右的料液转移到已用4mol/L HCL平衡的201×8型阴离子树脂的交换柱上,对~(199)Tl(Ⅰ)进行化学分析。用淋洗剂(90％的水合联氨与2mol/L HCL～5％的硫脲)分别从树脂上解吸~(199)Tl(Ⅰ)和Au(Ⅲ),流速为0.25mL/min,在分离后的~(199)Tl(Ⅰ)的收集掖中,加入10mL浓硝酸,加热破坏并移去水合联氨溶液。然后,在残余物中加入8mL、4mol/L HCL加热移去NO_3~-离子,用3～5mL生理盐水制备成pH=5的~(199)TlCl注射液,过滤之后,在高压消毒器中,在137,3kPa和120℃下,消毒30min。还用~(199)TlCl注射液在动物体内进行了热原、无菌、安全、分布与心肌显像实验,取得了满意的结果。现在已进入临床应用。     

铊-199及其标记化合物的制备

把纯度为99.99％,厚度为0.8mm,直径为50±0.1mm的金靶安装在1.2m回旋加速器的自动上卸外靶装置上,用能量为25～27MeV,束流强度为15～20μA的α粒子去轰击金靶。由~(197)Au(α,2n)~(199)Tl反应得到~(199)Tl。辐照后的金靶用王水溶解,往溶液中加入SO_2饱和水溶液,使~(199)Tl(Ⅲ)还原成~(199)Tl(Ⅰ),大量的金由于生成沉淀被除去。得到5mL左右的料液转移到已用4mol/L HCl平衡的201×8型阴离子树脂的交换柱上,对~(199)Tl(Ⅰ)进行化学分析。用淋洗剂(90％的水合联氨与2mol/L HCl～5％的硫脲)分别从树脂上解吸~(199)Tl(Ⅰ)和Au(Ⅲ),流速为0.25mL/min,在分离后的~(199)Tl(Ⅰ)收集液中,加入10mL浓硝酸,加热破坏并移去水合联氨溶液。然后,在残余物中加入8mL 4mol/L HCl加热移去NO_3~-离子,用3～5mL生理盐水制备成pH=5的~(199)TlCl注射液,过滤之后,在高压消毒器中,在137.3kPa和120℃下,消毒30min。还用~(199)TlCl注射液在动物体内进行了热原,无菌,安全,分布与心肌显像实验,取得了满意的结果。现在已进入临床应用。     

神经炎症显像剂18F-PBR06的自动化制备

~(18)F-PBR06是一种二代18 kDa转位蛋白(18 kDa Translocator Protein,TSPO)靶向显像剂,主要用于神经炎症正电子发射断层成像(Positron Emission computed Tomography,PET)显像研究。为了推动该显像剂的应用,本研究基于Neptis Perform型放射性药物合成仪,开发了~(18)F-PBR06自动化合成流程和一次性卡套;参考中国药典2015年版制定了产品质量标准,并进行了异常毒性检查;通过正常小鼠实验考察产品生物分布情况。基于以上内容,本研究开展了正常志愿者和多发性硬化患者~(18)F-PBR06 PET显像预实验。结果表明:~(18)F-PBR06制备放射化学产率为(32±5)%(经衰减校正,n=20),放化纯度大于99%,比活度大于111 GBq?μmol~(-1),合成时间(54±2)min(n=20);产品质控和异常毒性检查均符合中国药典相关要求。~(18)F-PBR06在小鼠肾、肺、脾和心脏等TSPO高表达器官摄取较高。预试验结果表明:多发硬化患者丘脑和脑桥的放射性摄取较正常人明显升高,这与该患者磁共振成像发现的病灶区域一致。以上结果证明本研究开发的工艺可以制备得到满足科研和临床应用要求的~(18)F-PBR06制剂,为进一步神经炎症PET显像研究奠定了基础。     

中国体内放射性药物的现状与展望

本文扼要介绍我国十年来体内放射性药物的进展。诊断和治疗用体内放射性药物的发展很迅速,已有反应堆生产与加速器生产的系列医用放射性核素及放射性药物,尤其是~(99m)Tc标记的脑、心灌注显像剂、放射免疫显像剂等。本文还对今后的发展提出一些建议与展望。     

~(99m)Tc-放射性药物的现状和展望

分子影像技术和靶向人类疾病不同靶点以及反映特定生物过程的放射性核素标记的分子探针是实现精准医疗的最佳途径。~(99m)Tc-放射性药物与其他SPECT药物以及PET药物在疾病的临床诊断与预后、治疗疗效评估中优势互补,发挥着重要作用。本文概述了临床上正在使用、处于临床试验阶段或临床研究阶段的~(99m)Tc-放射性药物,分析了~(99m)Tc-放射性药物的发展前景和发展趋势,提出继续探索新的靶点,加强基础锝配位化学研究等建议。只有不断研制出反映活体生物化学过程或特异靶向体内生物分子的新型~(99m)Tc-放射性药物,同时发展适于临床使用的~(99m)Tc标记技术,才能加速新型~(99m)Tc-放射性药物的临床转化,更好地为人类健康服务。     

~(131)I-mIBG心肌显像的初步临床应用

近年来,核素心肌显像已是诊断心肌缺血等病较有价值的方法,对冠心病和心肌梗塞等的诊断和预后有重要意义。但目前应用的心肌显像剂~(201)Tl为加速器生产,价格昂贵,供应不便。为此,我们于1982年开始进行~(131)I标记的间碘苄胍(mIBG)类显像剂的研究,现报道~(131)I-mIBG心肌显像的初步临床应用结果。     

一种新的肾上腺髓质显像放射性药物——碘标记1-羧脒基-4-苯基哌嗪的研制

肾上腺髓质和心肌显像的放射性药物研究颇受人们注视。1980年Wieland等制备了放射性碘标记间碘苄胍(简称MIBG),在肾上腺显像方面取得较为满意的结果。1982年Hanson报道了一个新的芳烷基胍的化合物——碘标记1-羧脒基-4-苯基哌嗪(简称~*I-CPP),它对肾上腺亦有良好的选择性,且能快速标记和易于纯化。鉴于I—CPP有可能成为肾上腺髓质显像剂,故我们合成了重要中间体4-苯基哌嗪和研制了~(131)I-CPP,以供药理和临床研究用。     

18F标记乏氧组织显像剂的研究进展

乏氧组织显像剂是当前放射性药物研究的热点之一。随着PET显像技术的迅速发展，^18F标记的放射性药物在临床上的应用越来越广泛。^18FMIO(^18F-氟米索硝唑)是现今核医学领域研究最多的^18F标记的乏氧组织显像剂，它自身存在一些缺点，而新的乏氧组织显像剂仍在进一步的研究中。     

一种新的心肌显像剂—~(113m)In-BAT-TE的研究

本文合成和标记了一种新的心肌显像剂~(113m)In-BAT-TE,测定了它的络合常数和净电荷、研究了它在小鼠体内的分布。实验表明,它是一种较理想的新型心肌显像剂。     

~(99m)锝-特丁基异腈心肌显像药盒的研制及初步临床应用

~(99m)锝-特丁基异腈(~(99m)Tc-TBI)是第一个较成功地进入临床试用阶段的~(99m)锝标记心肌显像剂。~(99m)Tc-TBI可用还原法或配体交换法标记。本文采用自制的TBI与改进的配体交换法药盒,检测15例,进行静息与运动试验时的平面与断层显像,并与~(201)Tl心肌显像对照,以探讨~(99m)Tc-TBI临床应用的特点。     

心肌灌注显像剂~(99m)Tc-TBI药盒的初步研究

~(99m)Tc-TBI的动物分布和动力学研究表明,它在心肌有较高的浓集,具有足够长的心肌保留和比较快的血清除,狗的心肌显像及临床试验都取得了良好的结果,说明它是一个有价值的心肌灌注显像剂。     

信息

忆中国第一个心肌显像放射性药物1975年国外报道了用201TlCl2进行心肌灌注显像。而201Tl是用加速器生产的核素,当时国内还不具备生产条件,为了尽早实现心肌显像,北京阜外医院刘秀杰教授根据法国某厂家的一份宣传资料,用131Cs进行了心肌扫描。此后,他建议中国原子能科学研究院同位素研究所(下称401所)生产131CsCl注射液。401所接受了这一建议,并安排专人研制,以130Ba(n,γ)131Cs反应经化学处理生成,高压灭菌后使用,并提出质量标准。所制得的131CsCl溶液经原卫生部药品生物制品检定所同位素室(下称检定所)进行产品检验(包括犬心肌显像)和…     

~(99)Tc~m(CO)_3-CYST FA11的制备及生物分布初探

脂肪酸、葡萄糖等是心肌代谢的底物。放射性核素标记的脂肪酸可作为心肌代谢显像剂用于心肌局部缺血和功能的评价。国外已经成功地应用于临床的有对碘苯代十五烷酸(123I-IPPA)和对碘苯代β甲基十五烷酸(123I-BMIPP)。99Tcm以其优良的核性质,在放射性药物的研制中占有重要地位。     

四(2-甲氧基异丁基异腈)络铜(Ⅰ)氟硼酸盐的合成和~(99)Tc~m-2-甲氧基异丁基异腈制备研究

本文报道了四[2-甲氧基异丁基异腈]络铜(Ⅰ)氟硼酸盐(Cu(MIBl)_4BF_4)的合成和心肌灌注显像剂~(99)Tc~m-2-甲氧基异丁基异腈(~(99)Tc~m-MIBl)的制备研究及初步动物实验结果。Cu(MIBI)_4BF_4是一白色晶体,经IR,NMR,MS和元素分析等测定,结果与结构完全一致。讨论了pH值、Cu(MIBI)_4BF_4用量、FSA用量及~(99)Tc~mO_4~-洗脱液体积、加热时间对~(99)Tc~m-MIBI标记率的影响。以Cu(MIBI)_4BF_4为原料制成的一步法冻干药盒,标记率大于90％,经动物实验和初步临床应用,证明该药盒使用简单方便,稳定性好,是很有前途的心肌灌注显像剂。     

~(99)Tc~m(CO)_3-IDA-FAC11的制备及生物分布

放射性核素标记脂肪酸作为心肌代谢显像剂可进行局部缺血定位及评价梗塞区心肌的活力。在SPECT显像药物中,锝[99Tcm]药物占有主导地位,因此,99Tcm标记的心肌脂肪酸代谢显像剂将有非常好的应用前景。本实验对象为二(N-乙酸)-十一烷酸(HOOC(CH2)10N(CH2COOH)2,IDA-FAC11),以[99Tc     

放射性碘化钠(~(123)Ⅰ)注射液和溶液通过鉴定

1983年11月,受卫生部药物检定所委托,上海市卫生局举行放射性碘化钠(~(123)I)注射液和溶液鉴定会,全国有关的医院、高校、研究所及领导部门共24个单位的55名代表参加了会议。上海原子核所作了放射性碘化钠(~(123)I)注射液和溶液的研制报告和临床前药理研究报告,上海药物检定所作了药品鉴定报告,上海瑞金医疏、第六人民医院、第三人民医院、中山医院、华山医院、第一人民医院分别作了临床应用报告。以赵惠扬为主     

锝标记长链脂肪酸衍生物(BAT-FA)的初步研究

放射性药物研究中,用~(123)I标记长链脂肪酸及其衍生物已有很多报道。本文报道了三种锝标记的长链脂肪酸衍生物:Tc-BAT-TDA,Tc-BAT-PDA和Tc-BAT-HxDA。三者的~(99m)Tc标记物均可用配体交换反应制备,产额分别为87％,70％和49％。产物经萃取纯化,放化纯高于98％。以~(99)Tc为载体,制备了~(99)Tc标记物,红外、紫外光谱的Tc=O特征峰与已知~(99)Tc-BAT络合物的光谱数据相符。动物实验数据表明:~(99m)Tc标记的上述长链脂肪酸衍生物在心脏中的浓集程度较碘代苯基十五酸(IPPDA)低。静脉给药后5min,在大鼠心肌中分别为0.20％,0.32％和0.46％剂量/组织。药物大部分浓集于肝脏。所提出的三种Tc-BAT-FA尚不能满足做为心肌显像剂的要求,需要通过改善配体的结构等途径来获得更好的结果。     

新型心肌灌注显像剂~(99)Tc~m-CO-MIBI与~(99)Tc~m-MIBI的药理学比较

以犬为实验动物,99Tcm-CO-MIBI和99Tcm-MIBI为显像剂,采用自身对照的方法,通过采集血样、采集动态图像和全身显像获得药物在犬体内的代谢动力学参数、生物分布、靶与非靶放射性摄取比和全身、心脏平面及断层影像等药效学结果。结果显示,99Tcm-CO-MIBI符合一次静脉给药的血药动力学二室开放模型,快相及慢相半衰期分别为Tα(1/2)=1.46±0.13 min,Tβ(1/2)=97.30±20.50 min,全血总清除率CL=436.36±54.77 mL/h。心、肺、肝时间-放射性曲线显示,在注射约40 min后,99Tcm-CO-MIBI肝脏曲线明显低于心肌曲线。多时间点心脏与肺脏及肝脏的放射性摄取比亦表明99Tcm-CO-MIBI在心肌摄取高,滞留久,肺本底低,肝脏药物排出比99Tcm-MIBI明显快。注射99Tcm-CO-MIBI后10~120 min内均可获得清晰的心肌图像,40 min后下壁心肌显示不再受肝内放射性干扰。表明99Tcm-CO-MIBI犬体内生物分布优异,有望成为一种新型心肌灌注显像剂。     

新肝胆显像剂~(131)I-CGT作为肝癌治疗剂在裸鼠肝癌模型中的研究

为了探索新肝胆显像剂~(131)I-CGT的临床治疗价值,我们首先将其应用于裸鼠肝癌的研究。分化较好的肝癌细胞能保留正常肝细胞生成胆汁的功能,但肝癌瘤体中缺乏有功能的胆管系统供胆汁排泄,这是~(99m)Tc-PMT肝癌阳性显像的形态基础。我们将~(131)-CGT与~(99m)Tc-PMT相对照,静注于几种不同接种部位的肝癌裸大鼠体内,选用~(99m)Tc-PMT最佳显像时间2-5h处死,取有关组织测定放射性,其肝癌/肝脏的放射性比值明显高于~(99m)Tc-PMT,说明两者之间有着显著性差异。Hasegawa等报道~(99m)Tc-PMT肝胆显像剂用于肝癌显像在临床上已获成功,尚未见有关肝癌动物模型实验报道,这或许是肝癌裸鼠模型不适用于PMT,或许CGT比PMT更具亲肿瘤特性,有可能在临床上获得良好的结果。加之CGT是~(131)I标记,预期在治疗中晚期肝癌方面能显示出潜在的价值,因此值得进一步研究。