氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展

综述了生产氨噻肟酸的几种方法,并对各种方法的特点、存在的问题进行了分析,提出部分步骤采用超临界CO2作为反应体系。总结了工业上用氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑生产AE-活性酯的方法,提出用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成AE-活性酯的方法,并从理论上研究其可行性,阐述了用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成AE-活性酯的指导性意义。     

氨噻肟酸的生产与市场

氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成头孢菌素抗生素制剂。这种抗生素制剂是国外20世纪70年代发展起来的抗菌力很强的新型抗菌素药物，目前该类抗生素的世界销售额约占整个抗生素药物市场销售总额的35％。氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素即先锋霉素的原料，这一类称为氨噻肟头孢     

氨噻肟酸乙酯测定方法的研究

氨噻肟酸乙酯测定方法的研究赵惠莲赵有贵（河北化工学校石家庄市０５００３１）１前言氨噻肟酸乙酯是合成头孢菌素药物的重要中间体。近年来，随着制药业的发展，越来越受到医药界的重视，但此物质的定量分析还未见报道。为了更好地指导生产，控制产品质量，研究确定一种...     

氨噻肟酸的合成

以乙酰乙酸乙酯为起始原料合成氨噻肟酸,对合成路线及反应条件进行了优化,目标产物总收率达到45％.     

AE-活性酯的合成

改进了AE-活性酯的合成路线,对工艺进行了优化,去掉三苯基膦,采用较为平和的其他溶媒体系来进行合成反应,得到AE-活性酯。结果显示,优化后的工艺成本较低,质量较好,适合于工业生产。     

氨噻肟酸的合成

4-氯乙酰乙酸乙酯经亚硝酸异丙酯肟化、硫脲环合一步反应制得去甲氨噻肟酸乙酯。反应条件为:n(4-氯乙酰乙酸乙酯)∶n(亚硝酸异丙酯)=1∶1.05,肟化反应温度为10~12℃,肟化反应、环合反应时间分别为22、3.5h。去甲氨噻肟酸乙酯经甲基化、水解反应后得到氨噻肟酸,总收率46.3%(以4-氯乙酰乙酸乙酯计)。产物经1HMNR表征,符合结构特征。     

AE-活性酯的合成

研究了AE-活性酯的合成工艺。以乙酰乙酸乙酯为原料,以乙醇和四氢呋喃的混合溶液做溶剂,亚硝酸乙酯作为肟化剂,采用连续投料方式,一个单元操作内完成溴化、肟化、环合和甲基化反应制得氨噻肟酸乙酯,在NaOH的乙醇水溶液中于50℃水解后再与促进剂DM缩合得到目标化合物AE-活性酯,总收率为52.3%,质量分数为98.8%。合成工艺不仅缩短了反应时间,将总收率提高12%,同时提高了溶济回收率,减少了环境污染。     

Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐的制备

以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸为原料,经盐酸化、氯代等反应合成了Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐;氯代时以用亚硫酰氯和N, N-二甲基甲酰胺的混合物代替五氯化磷作氯化剂,并考察了温度和溶剂对氯代产物中Z-异构体和E-异构体收率的影响.结果表明:在(15℃下,用亚硫酰氯和N, N-二甲基甲酰胺的混合物作为氯化剂,用二氯甲烷作溶剂合成的标题化合物为白色的对温度稳定的晶体,总收率可达70%以上,而且基本不含黄色的对温度不稳定的E-异构体.用其作为氨基酰基化试剂进一步合成盐酸头孢吡肟,也得到基本上白色的对温度稳定的不含E-异构体的晶态化合物.标题化合物和盐酸头孢吡肟的结构通过核磁共振氢谱确定.本工艺操作简便,反应条件温和,适合工业化生产.     

氨噻肟酸乙酯的合成研究

以去甲氨噻肟酸乙酯(DMAT)为原料,对影响反应收率的反应温度、物料配比、相转移催化剂及其用量、甲基化试剂、反应时间等因素进行了研究。最佳反应条件为:反应温度20℃,NaOH为碱性试剂,DMAT∶NaOH∶(CH3O)2SO3为1∶1.2∶1.2,四丁基碘化铵作相转移催化剂,用量为底物摩尔数的7%,硫酸二甲酯为甲基化试剂,乙醇和四氢呋喃为溶剂,反应时间约为4 h,总收率为79%。     

去甲基氨噻肟酸乙酯合成新工艺研究

介绍了以双乙烯酮为原料,经氯化、酯化反应制备4-氯代乙酰乙酸乙酯,再将4-氯代乙酰乙酸乙酯进行肟化、环合反应合成去甲基氨噻肟酸乙酯的新工艺.该工艺路线生产的去甲基氨噻肟酸乙酯纯度可达97%以上,最终产品收率可达55%以上.该工艺路线是一条非常适合工业化生产的方法.     

氨噻肟酸的合成研究进展

氨噻肟酸及其衍生物是一种很重要的医药中间体,主要用于合成第三代头孢菌素抗生素侧链,综述了氨噻肟酸合成研究进展.     

去甲氨噻肟酸乙酯合成研究

去甲氨噻肟酸乙酯是半合成头孢菌素药物的重要中间体之一.报道了在环合反应中,采用甲醇和水(体积比为1∶1)的混合溶剂代替二氯甲烷,甲醇等单一溶剂,反应温度在25℃左右下进行,收率明显提高,可达56.2%,结果令人满意.产品结构用1HNMR验证.     

2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫酯合成工艺的改进

对2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫酯(Ⅶ)的合成工艺进行了改进研究,即以价格相对便宜的乙酰乙酸甲酯代替目前工业上普遍采用的乙酰乙酸乙酯为原料,通过亚硝化、醚化、溴化、环合、水解、脱水、硫酯化7步反应制备Ⅶ,总收率31.6%(摩尔)。水解反应采用氢氧化钠-甲醇-水体系代替氢氧化钠-水体系;环合反应采用N,N-二甲基苯胺代替乙酸钠;溶剂用二氯甲烷代替乙醇-水,使环合物颜色较浅;硫酯化反应做了重大改进,采用廉价的亚磷酸三乙酯(2万元/t)代替昂贵易水解的三苯基磷(12万元/t)。基于工艺改进,Ⅶ的成本由20万元/t降到13万元/t。所得活性酯试用于头孢噻肟钠、头孢地嗪钠的合成,产品合格。     

Improvement in the synthesis of 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid 2-benzothiazolyl thioester

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid 2-benzothiazolyl thioester(III), an important intermediate of the fourth generation cephalosporins, was efficiently synthesized by reacting 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid (I) with 2,2′-dibenzothiazole disulfide (II) in the presence of triphenylphosphine. Effects of reaction time, temperature, solvents, catalysts and feeding molar ratio on the yield and quality of products were investigated, and an improved procedure suitable for industrial production was established. Using 1,2-dichloroethane as solvent, triphenylphosphine as reducer, and triethylamine as catalyst, n(I) : n(II) : n(triphenylphosphine) = 1.0 : 1.0 : 1.0, the product was obtained at room temperature in 98.1% yield. The purity of the product without further purification is 98.7% determined by HPLC method. This procedure could be a suitable alternative to the traditional processes because of its easy handling, high yield and low cost.     

Improvement in the synthesis of 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid 2-benzothiazolyl thioester

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid 2-benzothiazolyl thioester(III), an important intermediate of the fourth generation cephalosporins, was efficiently synthesized by reacting 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid (I) with 2,2′-dibenzothiazole disulfide (II) in the presence of triphenylphosphine. Effects of reaction time, temperature, solvents, catalysts and feeding molar ratio on the yield and quality of products were investigated, and an improved procedure suitable for industrial production was established. Using 1,2-dichloroethane as solvent, triphenylphosphine as reducer, and triethylamine as catalyst, n(I): n(II): n(triphenylphosphine)51.0: 1.0: 1.0, the product was obtained at room temperature in 98.1% yield. The purity of the product without further purification is 98.7% determined by HPLC method. This procedure could be a suitable alternative to the traditional processes because of its easy handling, high yield and low cost. __________ Translated from Fine Chemicals, 2007, 24(8): 816–819 [译自:精细化工]