应用全切片图像进行毒性病理学同行评议的研究进展

全切片图像是通过数字切片扫描仪将整个组织切片扫描生成的二维图像,近年来已广泛应用于病理学教学、组织切片讨论、科研等领域。参照美国毒性病理学会（STP）对全切片图像在诊断中的应用建议、经济合作与发展组织（OECD）和美国食品药品管理局（FDA）关于使用全切片图像进行病理学同行评议的指导原则,对药物非临床研究质量管理规范（GLP）条件下应用全切片图像进行毒性病理学同行评议的工作流程、内容和要求进行相关总结。同时结合中国合同研究组织（CRO）采用全切片图像开展毒性病理学评价进行概述,以期提升我国毒性病理学评价和病理学同行评议工作的规范性与专业水平。     

美国毒性病理学会对FDA非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案的评论

病理学评估是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是确定和解释毒理学研究结果的重要依据。病理学同行评议是确保病理学评估和病理学报告质量的重要步骤。2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）联合其下属6个中心编写并颁布了《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》，以征求各界的意见或建议。美国毒性病理学会（STP）于2019年9月16日向美国FDA提交了电子版评论。就STP对FDA颁布的《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》所做的一般性评论、6个关键主题的主要评论及其他方面的补充评论进行简要阐述，以期为我国药物非临床安全性评价机构更好地开展病理学同行评议提供一定参考。     

美国FDA《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》关注点探讨

目的:探讨美国食品药品监督管理局于2019年7月发布的《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》内容,以期为我国药物非临床安全性评价更好地开展病理学同行评议提供借鉴。方法:对《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》的制定背景、有关非临床毒理学研究的病理学同行评议的计划、管理、记录和报告的建议进行分析,并与经济合作与发展组织分别于2012年颁布的《长期毒性和致癌性实验的设计和实施》指导性文件第116号和2014年颁布的第16号文件《组织病理学同行评议GLP要求指导原则》进行比较。结果:从与病理学同行评议相关的8个方面内容对《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》进行梳理,有关病理学同行评议的定义、同行评议病理学家的资质、病理学同行评议的时间及类型分别与OECD第16号文件中相应内容一致。而关于在非GLP机构进行GLP研究病理学同行评议的要求、病理学同行评议过程的记录、病理学同行评议声明的内容及签署、如何确保专题病理学家的解释结果不会受到过度影响,以及解决专题病理学家和同行评议病理学家分歧的程序与OECD第16号文件中相应内容存在差异。结论:《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》的...     

组织病理学同行评议的GLP要求及关注点探讨

目的：探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点。方法：简要介绍药物非临床安全性评价领域组织病理学同行评议的指导原则、目的、GLP要求、GLP符合性要求、种类、地点、病理工作组、同行评议病理学家和专题病理学家的职责、动物数量的选择、建议归档文件、同行评议声明以及使用数字扫描全切片图像进行同行评议等内容。结果：组织病理学同行评议可核实并提高病理诊断和病理解释的准确性、一致性及完整性,提高病理报告的质量;同时,可作为毒性病理学家继续教育的重要组成部分。结论：本文探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点,以期为我国药物非临床安全性评价领域更好地开展符合GLP的组织病理学同行评议提供一些参考。     

超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点

超微结构病理学是药物非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具。简要介绍了超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点,并举例说明了透射电子显微镜等超微结构病理学技术在药物非临床安全性评价中的应用。目前,超微结构病理学技术在药物非临床毒理研究中虽然使用率不高,却是非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具,可用于对光学显微镜检查结果的进一步研究,以作为早期药物发现和非临床安全性评价毒理学研究的有益补充。在使用超微结构病理学技术进行药物非临床毒理学研究时,应关注其使用的必要性、良好实验室规范（GLP）依从性、专业性、科学性和使用局限性等方面。     

组织病理学评估及同行评议的原始数据及GLP符合性解读

组织病理学评估是药物非临床安全性评价的重要环节，组织病理学同行评议不仅可以确保诊断术语的一致性和准确性，而且可以提高病理诊断的准确性和病理学报告的质量。因为GLP质量体系的核心是原始数据，所以要确保最终病理学报告能够真实反映原始数据。组织病理学评估和同行评议的原始数据是病理学报告重建和保证报告质量的基础。本文对国内外GLP法规对原始数据的定义、美国FDA对病理学原始数据的规定、国内外监管机构对组织病理学同行评议中原始数据的规定、不同类型组织病理学同行评议中的原始数据以及组织病理学同行评议的GLP符合性进行分析，希望为我国GLP机构更好地开展组织病理学评估及同行评议提供一定参考。     

毒性病理学及人工智能数字组织图像分析质量控制概述

随着人工智能和机器学习的快速发展,人工智能对全切片图像的诊断几乎可以媲美病理学家,建立人工智能算法需要大量的数字组织图像训练集数据。数字组织图像分析是通过各种算法分析全切片图像,并从其中提取大量复杂的定量数据集。数字组织图像分析的质量控制不仅非常重要,而且是确保建立高质量数据集和AI算法的基础和前提。本文简要概述了全切片图像的质量控制策略、数字组织图像分析的影响因素和质量控制方法、数字组织图像分析结果的质量控制方法、毒性病理学家在数字组织图像分析中的作用、数据解释和报告以及数字组织图像用于毒性病理学诊断及AI的挑战,以期为我国药物非临床安全性评价毒性试验中使用全切片图像进行毒性病理学诊断及建立AI各种算法提供一定参考。     

药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点

目的:阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法:对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果:解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠,还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论:毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要,应该给予高度重视。     

药物非临床安全性评价毒性病理学评价及病理学数据分析要点

毒性病理学是一门综合了病理学和毒理学两门学科的交叉学科,主要研究有毒物质的潜在作用。准确诊断病变和报告组织病理学检查结果将继续在药物非临床安全性评价中发挥关键作用。此外,毒性病理学评价必须结合其他相关数据进行,例如临床观察、体质量变化、临床病理学结果、以及代谢和药动学数据。简要介绍了组织病理学检查的基本要素、组织病理学的特点、组织病理学诊断注意事项、病理学数据分析和报告病理学结果的要点,以期为中国药物非临床安全性评价毒性病理学组织病理学检查及病理学数据分析提供一定参考。     

药物非临床毒性试验周围神经系统组织病理学评估研究进展

药物非临床毒性试验周围神经系统（peripheral nervous system,PNS）组织病理学评估分为4种情况：未知或预期无神经毒性的一般毒性试验、可能有躯体神经毒性的一般毒性试验、可能有自主神经病的一般毒性试验以及预期有神经毒性作用的专门神经毒性试验。美国毒性病理学会（Society of Toxicologic Pathology,STP）推荐最佳实践建议的目的是确保在药物非临床一般毒性试验和专门神经毒性试验的4种情况下,对PNS组织进行一致性、高效率取材、处理和评估。综述了PNS解剖的基本结构、PNS毒性试验情况分类及取材建议、PNS毒性试验不同情况下最佳实践建议、PNS神经病理学评估分析策略以及评估结果的记录,以期为我国药物非临床毒性试验中周围神经系统组织病理学评估提供一定参考。     

α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的合成并表征α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法采用苯硫酚作为起始原料,以不同长度的二醇作为连接臂,将α-常春藤皂苷的28位羧基和呋咱氮氧化物连接在一起得到α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物;并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了4个α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,其结构均通过1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明其抗肿瘤活性均优于阳性对照药α-常春藤皂苷。结论α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物抗肿瘤活性明显,具有很好的开发价值。     

临床前毒理学研究Beagle犬中枢神经系统一致性制片方法

目的 建立临床前毒理学研究中Beagle犬中枢神经系统一致性制片方法。方法 以Beagle犬脑组织肉眼可见的解剖部位，如额极、视交叉、动眼神经、脑桥、前庭耳蜗神经为标志，对Beagle犬脑组织（腹侧面向上）进行冠状水平单侧取材。并且对Beagle犬脊髓的颅颈段（C1~C2）、胸中段（T6~T8）和腰膨大处（L4~L5）进行横切面及倾斜横向面取材，并经常规脱水、包埋、切片、HE染色处理。结果 通过这种方法制作的Beagle犬中枢神经系统组织学切片一致性高、质量好，包括了Beagle犬中枢神经系统主要结构，例如尾状核、基底核、大脑皮质（额叶、顶叶、枕叶、颞叶）、脉络丛、海马、下丘脑、延髓、中脑、脑桥、丘脑、小脑和脊髓。结论 该制片方法简单易行且一致性高，可用于临床前毒理学研究中Beagle犬中枢神经系统组织病理学检查的一致性制片。     

药物非临床安全性评价解剖病理学数据差错原因和风险控制要点

在药物非临床安全性评价毒理学试验中,解剖病理学数据对受试物的后续临床试验和使用至关重要。解剖病理学数据主观性强,需要经验丰富的专题病理学家对相关数据进行综合分析,才能进行准确的诊断和书写合理的解剖病理学报告。而且需要专题负责人、专题监察员、毒理学家和专题病理学家加强交流和合作来减少差错和控制风险。简要介绍了解剖病理学数据差错原因和风险控制要点,以期为提高我国药物非临床安全性评价解剖病理学数据质量和风险控制提供一定参考。     

三尖杉碱类化合物的来源、药理作用及临床应用研究进展

三尖杉属植物是主要的抗癌药用植物,三尖杉碱类化合物是其主要活性成分,主要来源于植物组织培养、化学合成、内生真菌等手段.这些生物碱有很强的抗肿瘤作用,其机制主要有抑制蛋白基因的表达、诱导细胞分化和凋亡等;因药理作用比较明显,临床上用于急、慢性白血病以及红斑狼疮等疾病的治疗.对三尖杉碱类化合物的来源和药理作用及临床应用方面...     

药理毒理研究的吸入给药实验方法学研究进展

呼吸道是局部和全身输送药物的重要途径,由于吸入给药与口服给药相比具有治疗指数高、副作用小及能提高药物生物利用度,以及用药量少与输送效率高的优点而使呼吸道吸入给药成为评价吸入疗法药效和安全性的有效动物实验方法。近年来开发了适合小、大动物吸入给药的各种特殊装置,小鼠、大鼠和豚鼠等小动物与犬、猴和羊等大动物已成功地用于药理毒理学吸入给药的药效与安全性研究。新研制的试验装置和发展的新方法具有较多优点,该文简要介绍近年来吸入给药的实验方法学研究若干进展。