国内奥美拉唑(盐)口服制剂人体生物等效性试验的问题和对策

奥美拉唑是质子泵抑制剂类代表药物,临床上应用广泛.文中通过对国内26篇奥美拉唑(盐)12服制剂人体生物等效性试验文献进行分析,探讨了试验内容、参比制剂、受试者、生物样品采集及分析、药动学参数、上市后生物等效性再评价或监测等方面的问题和对策,以期为奥美拉唑(盐)口服制剂人体生物等效性研究和临床应用提供参考信息,并基于现有...     

盐酸二甲双胍片人体相对生物利用度研究

目的考察盐酸二甲双胍片的人体相对生物利用度。方法22名男性健康受试者,采用单剂量、随机、交叉对照试验设计,空腹口服盐酸二甲双胍片试验和参比制剂各750mg后,采用HPLC法检测血浆中二甲双胍经时过程的血药浓度,计算其药动学参数和相对生物利用度。结果盐酸二甲双胍试验制剂相对于参比制剂的生物利用度为(95.7±28.9)%。主要药动学参数的方差分析和双单侧t检验结果表明,试验制剂和参比制剂AUC0~t,Cmax无显著性差异(P>0.05),盐酸二甲双胍试验制剂的AUC0~t,Cmax的90%的置信区间分别为84.1%~101.5%,76.0%~97.6%。结论盐酸二甲双胍片试验和参比制剂具有生物等效性。     

对盐酸特拉唑嗪口服制剂人体生物等效性试验几个关键问题的探讨

我国的药品研究开发以仿制药为主,仿制药上市前通常需要进行人体生物等效性试验。人体生物等效性试验的质量直接关系到众多药品的质量,进而影响到广大人民群众的用药安全和疗效。作者在完成盐酸特拉唑嗪口服制剂人体生物等效性试验中总结了一些做法和体会,通过探讨试验设计、受试制剂和参比制剂、受试者选择和例数、临床监护、生物样品采集、处理和检测等几个关键问题,旨在为今后人体生物等效性试验的规范化和质量提高提供一些建设性意见。     

盐酸二甲双胍片人体药代动力学和生物等效性研究

目的进行盐酸二甲双胍片在健康人体的药代动力学和生物等效性研究.方法采用双交叉试验设计,18名健康受试者随机分为两组,单次口服试验制剂或参比制剂盐酸二甲双胍1000mg后,用高效液相色谱法测定血浆中二甲双胍浓度,血药浓度-时间数据经DAS1.0软件计算得药代动力学参数,并评价两种制剂的生物等效性.结果试验制剂和参比制剂盐酸二甲双胍片的药代动力学参数分别为Cmax(2.00±0.37)和(1.96±0.42)μg·mL-1,AUC0～24(10.71±1.42)和(10.62±1.32)μg·mL-1·h,AUC0～∞(12.00±1.51)和(11.94±1.46)μg·mL-1·h,t12(7.97±0.71)和(8.10±0.60)h,Tmax(1.89±0.21)和(1.89±0.21)h,试验制剂盐酸二甲双胍片相对生物利用度为(100.97±7.73)%.结论试验制剂和参比制剂盐酸二甲双胍片主要药代动力学参数Cmax、AUC0～24、AUC0～∞及t21经统计学分析均无显著性差异,提示试验制剂与参比制剂盐酸二甲双胍片为生物等效制剂.     

药物制剂生物等效性试验的问题和对策探讨

通过分析氯雷他定口服制剂生物等效性试验文献资料,结合作者以前的相关试验工作,探讨了目前国内药物制剂生物等效性试验存在的问题,并提出了相应对策.     

基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价

目的:了解盐酸二甲双胍仿制药的一致性,以促进临床用药选择的有效与安全。方法:计算机检索CNKI与CBM数据库,纳入对比国产制剂与格华止的体外溶出试验、生物等效性试验和临床有效性与安全性的随机对照试验,按类型进行定性或定量分析。结果:分别纳入7、10、5篇研究。纳入评价的国产制剂与格华止的体外溶出度与溶出参数存在显著差异;部分生物等效性试验显示部分国产制剂与格华止不等效;格华止普通片在部分有效性指标上可能优于国产缓释片,在安全性方面可能优于国产普通片。结论:现有证据无法充分支持国产二甲双胍仿制药与原研药具有一致性,部分仿制药在药学特性、生物等效性和临床一致性方面与原研药相比可能有一定差距。     

对国内奥美拉唑肠溶制剂生物等效性试验的分析

肠溶制剂的生物等效性试验是仿制药质量和疗效一致性评价的难点之一。本文以质子泵抑制剂类代表药物奥美拉唑为例，总结和分析了奥美拉唑肠溶制剂通过仿制药质量和疗效一致性评价的生物等效性试验情况，就试验内容、试验设计及样本量等提出一些建议，旨在为今后开展奥美拉唑肠溶制剂生物等效性试验提供参考。     

盐酸二甲双胍/格列本脲复方胶囊的人体生物等效性及其药动学研究

目的:建立人血浆中盐酸二甲双胍与格列本脲的HPLC测定法,评价盐酸二甲双胍/格列本脲复方胶囊相对于格列本脲片与盐酸二甲双胍片联合应用是否具有生物等效性.方法:20名健康受试者单剂量交叉口服等剂量供试制剂或参比制剂(格列本脲5mg和盐酸二甲双胍1 000mg)后不同时间点采血,分别采用HPLC-UV,HPLC-MS检测法,测定血浆中盐酸二甲双胍及格列本脲的药物浓度,计算其药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性.结果:供试制剂与参比制剂中盐酸二甲双胍AUC0-12分别为(16.25±3.50)和(16.79±3.99)mg·h·L-1,Cmax分别为(3.35±0.71)和(3.47±0.77)mg·L-1,Tmax分别为(1.9±0.3)和(1.9±0.4)h,t1/2ke分别为(2.81±0.31)和(2.79±0.33)h.供试制剂与参比制剂中格列本脲AUC0～15分别为(1.236±0.523)和(1.170±0.522)mg·h·L-1,Cmax分别为(0.258±0.075)和(0.264±0.073)mg·L-1,Tmax分别为(2.5±0.4)和(2.4±0.4)h,t1/2ke分别为(3.93±1.61)和(3.36±0.62)h.两制剂中盐酸二甲双胍及格列本脲主要药动学参数经统计学分析差异无显著性.结论:该方法简便灵敏,盐酸二甲双胍/格列本脲复方胶囊相对于格列本脲片与盐酸二甲双胍片联合应用具有生物等效性.     

中国富马酸喹硫平片生物等效性试验研究现状及审评要求

富马酸喹硫平片主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍的躁狂发作,属精神类疾病临床常用药物。结合美国及中国该品种生物等效性试验指导原则要求,通过对近年来中国富马酸喹硫平片开展生物等效性试验结果进行总结、分析,并对本品种生物等效性试验提出审评的一般要求如下：建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计,开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究,也可采用部分重复或完全重复交叉试验设计;一般选择36～45例健康受试者开展生物等效性试验;出于安全原因应采用小规格开展生物等效性研究,并做好受试者试验期间的健康监护;可采用平均生物等效性或参比制剂标度的平均生物等效性方法进行生物等效性评价,同时建议申请人提交受试制剂与参比制剂的达峰时间（t_max）的非参数检验结果。     

复方盐酸二甲双胍片的人体相对生物利用度

目的研究国产复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍和格列本脲)与盐酸二甲双胍片和格列本脲片的人体相对生物利用度。方法采用随机交叉、自身对照试验设计,18名健康男性志愿者单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时口服盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg,在不同时间点取静脉血,盐酸二甲双胍血药浓度采用HPLC-UV测定,格列本脲血药浓度采用HPLC-MS测定。以方差分析对主要药动学参数进行差别检验,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时服用盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg后,盐酸二甲双胍的药动学参数:AUC0~24分别为(6 252.9±2 628.3)、(6 270.6±2 202.6)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(6 764.4±2 895.2)、(7 195.1±4 153.1)ng.h.mL-1,Cmax分别为(1 082.4±348.2)、(1 111.0±343.3)ng.mL-1,tmax分别为(1.5±0.5)、(1.7±0.6)h。试验制剂中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为99.72%±13.59%。格列本脲的药物动力学参数AUC0~36分别为(533.5±247.0)、(495.7±223.3)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(578.8±263.8)、(525.4±253.5)ng.h.mL-1,Cmax分别为(94.1±19.1)和(87.39±20.72)ng.mL-1,tmax分别为(1.8±0.4)和(1.9±0.4)h。与参比制剂相比,试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为103.83%±12.94%。方差分析结果表明试验制剂与参比制剂的主要药物动力学参数之间无明显差异,双单侧t检验结果表明试验制剂与参比制剂为生物等效制剂。结论复方盐酸二甲双胍片与同时口服相同剂量的盐酸二甲双胍片和格列本脲片生物等效。     

药品注册生物等效性试验中常见问题分析

文中对目前药品注册申请中生物等效性试验方面常见的问题进行了分析讨论,重点讨论了试验设计、参比制剂选择、试验样品制备及检验、生物样本测定方法等方面的常见问题,并对试验样品的提供与保存、餐后生物等效性试验、生物等效判定标准等需要进一步关注的问题进行讨论,提出了相关建议。     

鼻用制剂生物等效性指导原则的介绍分析

制剂生物等效性试验是评价仿制药内在质量的关键之一。美国食品药品监督管理局颁布的“特定品种生物等效性指导原则”中,对鼻用制剂如何进行生物等效性试验提出相应要求,其要点包括试验设计、种类、检测指标、生物豁免原则等,以上指南对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义。     

药品注册生物等效性试验中常见问题分析

 文中对目前药品注册申请中生物等效性试验方面常见的问题进行了分析讨论,重点讨论了试验设计、参比制剂选择、试验样品制备及检验、生物样本测定方法等方面的常见问题,并对试验样品的提供与保存、餐后生物等效性试验、生物等效判定标准等需要进一步关注的问题进行讨论,提出了相关建议。     

药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)

参考国际上的相关指导原则,对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案。包括前言,常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价,调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验,试验报告,与生物等效性试验相关的体外溶出度检查,对不同剂型的生物等效性要求,以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免。与现行药典指导原则相比,把生物样品定量分析方法的内容分离出去,对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议,强调溶出度实验的意义,并引入了生物试验豁免的相关内容。     

枸橼酸西地那非片生物等效性试验研究现状及其审评要求

枸橼酸西地那非片主要用于治疗男性勃起功能障碍，并适用于治疗成人肺动脉高压，属临床常用药物。结合美国、中国该品种生物等效性试验指导原则要求，通过对近年来中国开展的枸橼酸西地那非片生物等效性试验结果进行总结、分析，并对生物等效性试验审评中发现的多种情况提出一般考虑。枸橼酸西地那非片一般选择40例男性健康受试者开展空腹及餐后生物等效性试验，口崩片则建议仅开展空腹生物等效性试验；建议关注生物等效性试验中受试制剂与参比制剂达峰时间（t_max）的非参数检验结果。     

肠溶制剂餐后生物等效性试验中的考虑

肠溶制剂的释药行为受制剂及体内环境等因素影响较大,一直以来都是仿制药研制过程中较为困难的一类制剂。尤其在餐后生物等效性试验中,由于进食后生理条件发生改变,肠溶制剂释药行为及药代动力学特征变异增大,生物等效性试验常面临不等效的风险。本文将对肠溶制剂餐后生物等效性试验中药代动力学参数变异增大、个别受试者检测不到活性成分浓度或检测活性成分浓度过低、血药浓度达峰时间较其他受试者显著延后等问题产生的原因进行分析,并探讨解决方案。同时,对离群数据的处理进行了探讨。本文可为肠溶制剂生物等效性试验中遇到的挑战提供参考。     

复方盐酸二甲双胍片的人体生物等效性

目的研究试验制剂国产复方盐酸二甲双胍片与参比制剂格列本脲片、盐酸二甲双胍片的人体生物等效性。方法健康志愿者20名,随机双交叉单剂量口服2种制剂,2次服药间隔为2 wk。分别于服药后24 h内多点抽取静脉血,用RP-HPLC测定血浆中格列本脲和盐酸二甲双胍的浓度。血药浓度经3P97程序处理,用非房室模型估算药动学参数。结果试验制剂和参比制剂血浆中格列本脲的ρmax分别为(190.91±45.01)(、175.71±27.47)μg.L-1,tmax分别为(2.60±0.87)、(2.35±0.71)h,AUC0→24分别为(1 110.85±275.12)(、1 074.77±202.76)μg.h.L-1,AUC0→∞分别为(1 187.91±275.55)(、1 168.52±168.65)μg.h.L-1;二甲双胍的ρmax分别为(3.06±0.63)、(3.06±0.55)mg.L-1,tmax分别为(1.57±0.37)(、1.65±0.37)h,AUC0→12分别为(12.05±1.92)、(12.05±1.79)mg.h.L-1,AUC0→∞分别为(12.47±1.97)(、12.51±1.80)mg.h.L-1。以格列本脲和盐酸二甲双胍计算的人体相对生物利用度分别为(103.8±17.9)%和(100.7±13.0)%。结论2种制剂具有生物等效性。     

国内外特殊注射剂生物等效性指导原则的介绍分析

制剂生物等效性试验是评价仿制药内在质量的关键之一。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局颁布的"单项品种生物等效性指导原则"中,对特殊注射剂如何进行生物等效性试验进行了推荐和相应要求,本文对其要点包括试验设计、检测指标、受试者选择、生物豁免原则、体外方法等进行总结分析,以对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导意义。     

益血生胶囊联合多糖铁复合物治疗妊娠期缺铁性贫血的临床研究

在仿制药研究过程中通过体外评价方法替代体内生物等效性研究可以减少临床资源消耗,加快药品上市进度,这是基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物等效性豁免的主要原因。随着我国仿制药的快速发展,企业基于BCS的生物豁免申请需求越来越迫切,当药物制剂为具有全身作用的普通口服制剂,且药物活性成分符合溶解性和渗透性（BCS I和III类）标准,受试制剂剂型和规格与参比制剂相同,可适用基于BCS的生物等效性豁免。对国内外的基于BCS分类的生物豁免研究进展和法规进行综述,并对具体操作及申报要求提出一些思考。     

波动系数在申报缓释制剂中的重要作用

自2002年上半年以来，国内有多家研发机构和药厂进行了盐酸二甲双胍缓释片的研发和申报工作。因当时国内尚无上市的二甲双胍缓释制剂作参比，只能以普通制剂作参比。在对其生物等效性审评中发现，单次给药后，缓释制剂达峰时间延迟，峰浓度降低，2种制剂的AUC经双单侧t检验无显著性差异，符合缓释制剂的特征；但多次给药后，缓释制剂的波动系数高于普通制剂，表明其不符合缓释制剂的特征。