缺氧诱导因子-1α与脑肿瘤

多数实体性肿瘤因细胞数目的不断扩增和耗氧增多而具有缺氧的微环境.缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是90年代初发现的一个广泛存在于哺乳动物体内的缺氧应答调控因子.近期研究表明,许多肿瘤高度表达HIF-1,且与肿瘤生长、血管形成、侵袭转移等密切相关.本文就近年来关于HIF-1α与脑肿瘤的研究作一综述.     

缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子与垂体腺瘤侵袭性的研究

目的研究缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）在人垂体腺瘤中的表达，探讨其表达水平与垂体腺瘤血管生成和侵袭性的关系。方法即用型免疫试剂盒检测23例垂体腺瘤中HIF-1α和VEGF的表达情况，比较两者表达的相关性；同时对表达水平与患者的临床资料进行统计学分析。结果HIF-1α和VEGF与垂体腺瘤的侵袭性密切相关（P〈0．05）。结论HIF-1α和VEGF可能通过促进新生血管形成刺激垂体腺瘤生长和侵袭，其作用机制有待进一步研究。     

整合素αvβ3拮抗剂在脑缺血再灌注损伤中的作用研究进展

正整合素αvβ3是介导细胞间及细胞与细胞外基质间双相传导作用的黏附分子,具有促进血管生成作用,已有研究发现整合素αvβ3可以促进脑缺血再灌注损伤的神经修复。本研究对整合素αvβ3拮抗剂治疗缺血再灌注脑损伤的研究进行综述。缺血性脑卒中是一类常见的较高发病率、复发率、致残     

缺氧诱导因子-1α在脑缺血性损伤中作用机制的研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是机体在缺氧时编码应答基因的重要核转录因子,它调节广泛的基因表达以使机体适应低氧环境.已经证实HIF-1α的直接靶基因多达40余个,涉及血管收缩控制、血管新生、红细胞生成、细胞增殖和存活、能量代谢、细胞凋亡等过程中的一系列分子[1],这些分子都在机体对脑缺血性损伤的调节中起重要的作用.但是,目前关于HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用是有益的还是有害的,以及采取什么样的干预策略仍存在争议.本文就近年来HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用机制研究结果做一综述.     

反义缺氧诱导因子抑制胶质瘤的实验研究

研究表明许多人类肿瘤内都有显著的缺氧区域。处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖、浸润，许多基因表达的改变依赖于缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor，HIF-1）所调节。HIF-1是DNA结合的异质二聚体，由HIF-1α和HIF-1β构成。作者构建了反义HIF-1α（antisense hypoxia inducible factor 1α，aHIF）重组质粒，建立裸鼠C6胶质瘤皮下模型，研究aHIF对胶质瘤血管生成、细胞凋亡和生长的影响作用，并对其作用机理做了初步探讨。     

缺氧诱导因子-1与脑膜瘤血管生成

缺氧诱导因子1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,由α亚单位和β亚单位构成,其中α亚单位被认为是特异性氧调节亚单位,决定了HIF1的活性。大量研究发现HIF1是肿瘤血管生成信号途径的关键性上游转录调控因子,通过影响其他血管生长因子的表达,而直接参与血管生成的全程。脑膜瘤是常见的颅内肿瘤,多呈实体性且血供丰富,在颅内呈膨胀性或侵袭性生长,其发生、发展与血管生成密切相关。深入研究HIF1在脑膜瘤中的表达及其对血管生成的调控可能为脑膜瘤的治疗发现新方法。     

RSUME、HIF-1α小泛素化与侵袭性垂体腺瘤相关性

目的研究RWD结构小泛素化增强子(RWD containing sumoylation enhancer,RSUME)增强小泛素化分子(small ubiquitin related modifiers,SUMO)竞争性抑制泛素蛋白B(ubiquitin B,UBB)对缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α)的降解作用与侵袭性垂体腺瘤的相关性。方法采用免疫组化、q PCR检测38例非侵袭性垂体腺瘤、38例侵袭性垂体腺瘤以及10例正常垂体包膜中RSUME、SUMO-1、UBB、HIF-1α在蛋白质和m RNA两个水平上的表达,并进行比较,并采用western blot检测HIF-1α及其小泛素化及泛素化情况,并分析不同类型垂体腺瘤中HIF-1α的SUMO-1表达的差异。结果侵袭性垂体腺瘤中RSUME、HIF-1α的m RNA以及HIF-1α的SUMO化水平明显高于非侵袭性垂体腺瘤及正常垂体组织(P0.01);非侵袭垂体腺瘤中RSUME、HIF-1α的m RNA以及HIF-1α的SUMO化水平均高于正常垂体组织(P0.01),而侵袭性垂体腺瘤中HIF-1α的泛素化明显低于非侵袭性垂体腺瘤及正常垂体组织(P0.01),非侵袭垂体腺瘤中HIF-1α的泛素化低于正常垂体组织(P0.01)。不同类型的垂体腺瘤中HIF-1α的SUMO化的表达没有明显差异(P0.05)。结论 RSUME可能通过增强HIF-1α的SUMO化的作用竞争性抑制泛素化与垂体腺瘤血管的新生及肿瘤的侵袭相关。     

脑膜瘤缺氧诱导因子-lα表达与瘤周血管生成及病理级别的关系及意义

目的探讨脑膜瘤缺氧诱导因子-lα(HIF-lα)表达与瘤中血管生成及病理级别之间的关系,探讨HIF-lα在脑膜瘤发生和发展中的作用,为治疗脑膜瘤提供理论依据。方法选取脑膜瘤标本45例,正常脑组织标本10例(均为重型颅脑损伤急症行内减压术)作为对照。采用免疫组化ElivisionTMplus两步法,检测缺氧诱导因子-lα在脑膜瘤标本和正常脑组织标本中的表达,以人原始造血细胞(CD34)标记肿瘤微血管,用微血管密度(MVD)作为血管生成指标测定肿瘤血管生成,比较缺氧诱导因子-lα表达与血管生长及病理级别关系。结果45例脑膜瘤组织切片中有23例表达HIF-1α,染色阳性率为51.1%,HIF-1α在正常脑组织及脑膜瘤Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级中的阳性表达率分别为0.00%、32.00%、66.67%和87.50%。在各个级别的脑膜瘤及正常脑组织中,HIF-1α的阳性表达率间差异有显著性(P<0.05)。正常脑组织组、I、II和III级脑膜瘤组中的MVD值分别为10.34±2.78,17.25±2.69,20.43±5.20和30.79±5.64,MVD值随着脑膜瘤级别的升高逐渐增加。HIF-lα表达程度与MVD呈正相关。结论缺氧诱导因子-lα表达强度与脑膜瘤血管生成可能有关,为治疗脑膜瘤提供了新的思路。     

人脑胶质瘤中整合素αvβ3与VEGF、PCNA表达的相关性研究

目的 研究人脑胶质瘤中整合素αvβ3与血管内皮生长因子（VEGF）、增殖细胞核抗原（PCNA）表达的关系及其意义。方法 采用免疫组化链霉亲和-生物素-过氧化物酶复合物（SABC）法和图像分析技术检测7例正常脑组织和65例不同病理级别的人脑胶质瘤标本中整合素αvβ3与VEGF、PCNA表达水平，并分析整合素αvβ3与VEGF、PCNA表达的相关性。结果 整合素αvβ3、VEGF、PCNA在正常脑组织的表达均为阴性，在人脑胶质瘤的表达均为阳性．且三者的表达水平与肿瘤的病理级别密切相关；人脑胶质瘤中整合素αvβ3与VEGF、PCNA的表达水平明显正相关（r=0．817和r=0．835，P〈0．05）。结论 合素αvβ3在人脑胶质瘤的恶性生物学行为中可能起重要的正性调节作用，可能成为人脑胶质瘤治疗的一个很有前途的靶点。     

整合素αvβ3在颅咽管瘤中的表达及其与预后的关系

目的检测颅咽管瘤组织中整合素αvβ3的表达,并观察其与肿瘤复发的关系。方法本研究包括32例釉质上皮型(AE)和33例鳞状乳头型(SPT)颅咽管瘤病例,根据各组术后复发情况再分为复发组和非复发组,采用免疫组化(SABC法)测定整合素αvβ3在各组中的表达情况。结果 32例AE型组11例患者复发,33例SPT型组3例患者复发。AE型组与SPT型组间复发率和整合素αvβ3表达差异均有统计学意义(P<0.01);各组中复发组与非复发组间整合素αvβ3表达差异有统计学意义(P<0.01)。结论颅咽管瘤的病理亚型和整合素αvβ3的表达与肿瘤预后及复发有关,可能预测肿瘤复发危险性。     

整合素αvβ3受体靶向载药脂质体的制备及体外靶向性

摘要 背景：含RGD序列的多肽是多种整合素的识别位点,以其相对分子质量小、稳定、易于制备,且无免疫原性等优点被广泛用于纳米靶向药物传递系统的设计。 目的：制备以RGD环五肽为配基的整合素αvβ3载药脂质体,通过体外细胞学实验证实其受体靶向性。 方法：使用人工合成的RGD环五肽作为靶向分子探针,通过高压均质法制备靶向整合素αvβ3载药脂质体,采用扫描电镜和激光粒度分析仪检测纳米颗粒形态和粒径;以流式细胞分析观察其对血管平滑肌细胞的特异性标记,并考察荷载药物的离体缓释能力以及体外靶向能力。 结果与结论：合成的靶向载药脂质体粒径为(175±6) nm,包封率为(96.33±1.02)%,体外溶出时间超过5 d。靶向载药脂质体对整合素αvβ3具有较高的特异性亲和力,可通过受体介导的内吞作用进入细胞内。提示制备的靶向整合素αvβ3载药脂质体,具有较高的药物包封率及缓释性,能与整合素αvβ3受体特异性结合,是一种新型的受体介导靶向制剂。 关键词：整合素αvβ3;RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸); 醋酸地塞米松;靶向载药脂质体;生物材料与药物控释 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.47.015     

缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧脑损伤中的作用研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-lα,HIF-1 α)是细胞适应低氧环境过程中调节基因表达和恢复内环境平衡的一种重要的转录调控因子.当大脑处于缺血缺氧脑损伤时,一系列基因被激活以改善能量代谢障碍、恢复脑血流动力学、促进或抑制细胞凋亡和诱导自噬激活等.近年来研究显示HIF-1α可激活促红细胞生成素、血管内皮生长因子、肿瘤抑制基因p53和BNIP3等基因,在缺血缺氧脑损伤发生、发展过程中发挥重要的作用.深入研究HIF-1α及其相关基因在缺血缺氧脑损伤的作用及机制,可能为缺血缺氧脑损伤的理论研究和临床治疗提供新的思路.     

脑膜瘤中整合素β1和α3的表达与细胞增殖及侵袭的相关研究

目的探讨脑膜瘤中整合素β1、α3的表达与细胞增殖和侵袭的关系.方法用免疫组化方法检测43例脑膜瘤、5例正常硬脑膜及5例蛛网膜中整合素β1、α3以及Ki-67的表达.结果在Ⅰ级及Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤中,整合素β1的免疫组化阳性率分别为40.0%、87.5%;整合素α3的免疫组化阳性率分别为80%、37.5%;有统计学意义(P＜0.05);整合素β1及α3的表达与Ki-67标记指数均有相关关系.结论整合素β1的过表达及整合素α3表达的下调,能促进脑膜瘤细胞的增殖和侵袭.     

脑膜瘤内的血管分布和血管生成与HIF-1α、VEGF的关系

目的 探讨脑膜瘤内部的血管分布以及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)与脑膜瘤血管生成的关系. 方法 选取中山大学附属一院和中山市人民医院神经外科自2010年5月至2011年3月间手术切除并经病理证实的人脑膜瘤标本15例,收集每例标本硬膜鼠尾征处、基底中心、瘤中央、瘤缘4个不同部位的脑膜瘤组织,每个部位分别连续切片3张,应用免疫组化染色检测CD34、VEGF、HIF-1α的分布和表达. 结果 CD34主要表达在细胞膜和细胞浆,染色呈棕黄色颗粒,VEGF定位于肿瘤细胞胞浆内,而HIF-1α主要在细胞核,少量在胞浆.尾征和瘤缘部位MVD、VEGF、HIF-1α的表达高于基底中心和瘤中央,差异有统计学意义(P＜0.05).脑膜瘤MVD与VEGF、MVD与HIF-1α、VEGF与HIF-1α表达之间均呈正相关关系(r=0.960,P=0.040;r=0.964,P=0.036;=0.998,P=0.002). 结论 脑膜瘤外周部的血管生成比中央区丰富;HIF-1α、VEGF在诱导并促进脑膜瘤的血管生成方面发挥一定作用.     

2型糖尿病视网膜病变患者血清25(OH)D3血管内皮生长因子整合素αvβ3的表达

目的 研究2型糖尿病患者血清25(OH)D3、血管内皮生长因子(VEGF)、整合素αvβ3的水平及在预测糖尿病视网膜病变(DR)发生发展中的临床意义。方法 选取2019-03-06在郑州大学第二附属院住院的189例T2DM患者,分为无DR组(NDR组52例)和有DR组(DR组137例),收集2组临床资料,检测血清25(OH)D3、VEGF、整合素αvβ3的表达水平。结果血清25(OH)D3水平与年龄、BMI、HbA1c、FINS、FPG、VEGF、整合素αvβ3、有无糖尿病视网膜病变均呈明显负相关,VEGF与整合素αvβ3呈正相关(均P0.05);病程、BMI、SBP、整合素αvβ3水平水平是DR的危险因素,25(OH)D3是DR的保护因素;当VEGF及整合素αvβ3分布大于预测界值24.22pg/mL和5.19ng/mL时,ROC曲线下面积分布为0.60(95%CI 0.503～0.696)、0.671(95%CI 0.571～0.771),预测价值最大。结论 随着DR的发展,血清25(OH)D3水平逐渐降低,VEGF水平逐渐升高,整合素αvβ3水平随之升高,提示25(OH)D3、VEGF、整合素αvβ3共同参与了DR的发生、发展。     

HIF-1α及相关基因与无功能垂体腺瘤侵袭性的相关性研究

目的探讨HIF-1α及其下游相关基因与垂体裸细胞瘤和嗜酸性细胞瘤侵袭性的相关性。方法选择46例裸细胞瘤(侵袭性28例,非侵袭性18例),46例嗜酸细胞瘤(侵袭性11例,非侵袭性35例)和3例正常垂体组织。采用q RT-PCR检测HIF-1α基因及其下游相关基因MMP9、ECAD和NCAD在正常垂体组织和肿瘤组织的m RNA表达情况。结果 HIF-1α基因表达在侵袭性裸细胞瘤高于非侵袭性裸细胞瘤(P=0.026);而HIF-1α基因表达在侵袭性嗜酸性细胞瘤和非侵袭性嗜酸性细胞瘤之间,无明显统计学差异。MMP9基因表达在侵袭性裸细胞瘤高于非侵袭性裸细胞瘤(P=0.023)。NCAD和ECAD基因表达在侵袭性裸细胞瘤和非侵袭性裸细胞瘤之间,无明显统计学差异。结论 HIF-1α基因与裸细胞瘤侵袭性相关,其可能通过上调MMP9参与裸细胞瘤侵袭生长。HIF-1α可作为侵袭性裸细胞瘤的特异性标记物。     

脑梗死后TNF-α对脑内促血管新生分子α5β1和αVβ3的上调作用

目的探讨脑梗死后脑内肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)升高、整合素α5β1和αVβ3上调及血管新生间的关系。方法选取患者因大面积梗死切除的缺血脑组织,依梗死不同时间,分成1 d、2 d和4 d3个组,以脑肿瘤患者手术入路中必须切除的正常脑组织为对照,以CD31和Ki67的双重免疫荧光染色检测脑内皮细胞增殖;ELISA检测脑组织中TNF-α、纤维素连接蛋白(Fn)受体整合素α5β1和αVβ3的表达;双重免疫荧光染色检测血管上Fn、α5β1和αVβ3表达;流式细胞仪测培养的人内皮细胞上整合素α5、β1、αV和β3表达。结果脑梗死后第1天缺血区TNF-α即明显升高,2 d达高峰,4 d时趋于下降,均显著高于对照组(P<0.01);缺血区脑组织中和血管上Fn及α5β1和αVβ3表达上调,4 d时较对照组显著增加(P<0.05),且与脑内皮细胞增殖时相一致;体外研究证实TNF-α可促进人内皮细胞上5β1和αVβ3上调。结论脑梗死后早期升高的TNF-α通过上调血管上α5β1和αVβ3表达进而促进脑内血管新生。     

缺氧诱导因子1α在颅脑疾病中的研究进展

缺血性脑卒中、颅脑外伤、癫痫、颅脑肿瘤、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等疾病是临床多 发且严重的颅脑疾病，其发病机制存在相似性。颅脑疾病给患者带来生理和心理方面的打击，严重时 可危及患者的生命。缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）在炎症和缺氧之间的交互作用中起重要作用。此外， HIF-1α 是机体适应低氧的主要调节因子，在低氧环境中高表达。本文就 HIF-1α 的组成、调节、生物学 效应以及 HIF-1α 在颅脑疾病中的作用进行综述。     

缺氧诱导因子-lα和血管内皮生长因子在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)在人脑胶质瘤中的表达情况,分析三者的关系及其意义。方法:应用免疫组化方法分析62例人脑胶质瘤中HIF-1α、VEGF、和MVD的表达情况。结果:本组HIF-1α的总阳性表达率是66.1%,它们在正常脑组织和Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ肿瘤组织的阳性率分别为0%、39.3%、81.8%、100%与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达水平与胶质瘤恶性度存在相关性(P<0.01)。VEGF在HIF-1α阳性组中的阳性率(95.1%)明显高于HIF-1α阴性组中的VEGF的阳性率47.6%(P<0.01)。结论:HIF-1α和VEGF的表达与MVD存在正相关关系;VEGF与HIF-1α表达呈正相关性,二者与人脑胶质瘤的病理分级呈正相关,与脑胶质瘤新生血管生成有关。     

缺氧诱导胶质瘤干细胞向血管内皮细胞分化潜能的实验研究

胶质瘤占脑内肿瘤的40％ ～ 45％,具有高侵袭性、高度增殖性,传统手术加放化疗等综合治疗手段主要针对的是肿瘤细胞,疗效不佳[1-3].根据肿瘤的生长、侵袭有赖于肿瘤血管生成的理论产生了抗肿瘤血管生成治疗肿瘤策略,但目前常规的抗肿瘤血管生成治疗效果仍不尽人意[4 ],说明可能存在其他的肿瘤血管生成的机制或其他影响肿瘤血管生成的因素.缺氧可上调人血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体(VEGFR)的表达,而VEGF是刺激肿瘤血管生成最关键的生长因子,本研究在缺氧条件下培养脑胶质瘤干细胞,探讨其与肿瘤血管生成的关系,为改进抗肿瘤血管生成策略提供新的思路.